專利名稱：：診斷劑和治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及靶向劑，尤其是腫瘤靶向劑，諸如肺部腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)靶向劑，所述靶向劑包括至少一個(gè)靶向單元和至少一個(gè)效應(yīng)器單元，以及涉及腫瘤靶向單元和基序，諸如肺部腫瘤和NSCLC耙向單元和基序。此外，本發(fā)明涉及含有所述靶向劑或靶向單元的藥用和診斷組合物，以及所述靶向劑和靶向單元作為藥用或診斷工具的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述靶向劑和靶向單元在制備藥用或診斷組合物中的用途。此外，本發(fā)明涉及用于診斷或治療癌癥，諸如肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌的試劑盒。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤是人及動(dòng)物最嚴(yán)重的健康問(wèn)題之一，是導(dǎo)致死亡最常見(jiàn)的原因之一，在年輕個(gè)體中也是如此。盡管進(jìn)行了數(shù)十年的深入研究，但可供用于治療癌癥的方法仍然非常有限。雖然有時(shí)候有療效的治療，通常為與化學(xué)療法和/或放射療法相結(jié)合的手術(shù)治療是可行的，但惡性腫瘤每年依然導(dǎo)致大量的死亡。實(shí)際上，如果疾病未能得以早期診斷，幾乎難以進(jìn)行有療效的治療。此外，某些癌癥類型是難得治愈的。有諸多原因?qū)е铝嗽摿钊司趩实那闆r，其中最重要的一點(diǎn)在于除手術(shù)之外的大多數(shù)治療方案缺乏足夠的選擇性。通常使用的化學(xué)治療劑并非只對(duì)腫瘤的惡性細(xì)胞起作用，并且對(duì)其他細(xì)胞也是高度毒性的，尤其是對(duì)快速分裂細(xì)胞類型，諸如造血細(xì)胞和上皮細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致非常難以接受的副作用。放射療法與之類似。此外，兩個(gè)主要問(wèn)題困擾著所述惡性實(shí)體瘤的非手術(shù)治療。腫瘤內(nèi)的生理屏障阻止了治療劑以有效濃度輸送至所有癌癥細(xì)胞，由遺傳和外成機(jī)理形成的獲得性耐藥性也降低了可供使用的藥物的有效性。在癌癥及轉(zhuǎn)移的診斷中，包括對(duì)患者的追蹤調(diào)査和對(duì)腫瘤及轉(zhuǎn)移的治療效果的研究，可靠、靈敏和更具選擇性的方法和試劑將是非常有利的。目前采用的所有方法，例如核磁共振成像、X-射線法、組織染色法仍缺乏這樣的試劑，所述試劑能靶定用于特異性或選擇性檢測(cè)腫瘤組織、轉(zhuǎn)移或腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤內(nèi)皮的實(shí)體。在男性和女性中，肺癌是與癌癥相關(guān)的死亡率的主要原因。非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的約80%，小細(xì)胞癌癥占20%。據(jù)估計(jì)，僅有10%的確診的肺癌患者存活5年以上。通常，在癌癥確診的時(shí)候，癌癥已經(jīng)擴(kuò)散，使得手術(shù)治療這一唯一有效的治療手段己經(jīng)不可能再進(jìn)行。此外，其所患癌癥處于可手術(shù)治療期的患者通常還患有一些其他疾病使之不能接受外科手術(shù)。早期診斷對(duì)于成功治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是至關(guān)重要的。迄今為止，早期診斷依然難以實(shí)現(xiàn)，并且僅有螺旋計(jì)算機(jī)斷層攝影(螺旋CT)具有令人滿意的結(jié)果。然而，作為手段，螺旋CT價(jià)格昂貴，且作為篩選測(cè)試是不可行的。進(jìn)行傳統(tǒng)療法(手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法)的患者的長(zhǎng)期存活是罕見(jiàn)的。當(dāng)前在晚期NSCLC治療中，與含鉑藥物組合使用的治療劑諸如有絲分裂抑制劑(紫杉垸類，如紫杉醇和紫杉萜)、抗代謝物(吉西他濱，gemsitabine)、長(zhǎng)春花堿類(長(zhǎng)春瑞濱)和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(伊立替康(irinotecane))己達(dá)到治療有效性的閾值。對(duì)肺部腫瘤細(xì)胞具有特異性的單克隆抗體作為用于治療肺部癌癥的耙向劑已顯示出臨床應(yīng)用的希望。然而，基于以下兩點(diǎn)事實(shí)，抗體靶定療法具有一些主要局限抗體分子的大尺寸以及肝和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)對(duì)抗體分子的非特異性吸收。所述大尺寸導(dǎo)致抗體藥物非常差的腫瘤透過(guò)性并常常引起免疫應(yīng)答，而肝和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)的非特異性吸收導(dǎo)致對(duì)肝和骨髓的劑量限制毒性。耙向肽是用于人類癌癥耙定治療的非常好的另外一種選擇，并且由于其相對(duì)較小的尺寸使之能克服抗體靶向所具有的問(wèn)題。肽的優(yōu)點(diǎn)在于:更高的穩(wěn)定性-肽能在室溫下保存數(shù)周；更低的制造成本(合成制造相對(duì)于重組制造(recombinantproduction));更快的藥物代謝動(dòng)力學(xué)；能被修改的排泄途徑；以及每份最終靶向劑質(zhì)量具有更高的活性。已有大量公報(bào)披露了導(dǎo)向(homing)不同細(xì)胞和組織類型的肽。其中一些據(jù)稱可用作癌癥靶向肽。其中最早確定的所述導(dǎo)向肽是由Ruoslahti等在例如美國(guó)專利第6,180,084號(hào)中描述的整聯(lián)蛋白和NGR-受體靶向肽。國(guó)際專利公報(bào)WO00/12738披露了用于輸送異源基因的靶定腺病毒載體。所披露的載體被描述為含有能靶向尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活物受體(UPAR)的肽序列，如NQNSRRPSRA。國(guó)際專利公報(bào)WO02/020822披露了用于鑒別選擇性結(jié)合肽的生物淘選法(biopanningmethod),所述肽可舉出CSRRPEVVC，其為經(jīng)宣稱能靶向間充質(zhì)干細(xì)胞的環(huán)肽。尚未有公報(bào)披露已經(jīng)鑒定出了特異性靶向NSCLC細(xì)胞的肽。因此，需要能用于診斷和治療NSCLC的靶向劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及靶向肺癌，更具體為靶向小細(xì)胞肺部腫瘤的腫瘤靶向單元，所述腫瘤靶向單元包括肽序列X-R-Y-P-Zn或其可藥用或生理上可接受的鹽或衍生物，其中X是丙氨酸、絲氨酸或高絲氨酸，或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物；R是精氨酸或高精氨酸，或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物；Y是精氨酸、丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、纈氨酸或脯氨酸；P是脯氨酸或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物；Z是任何氨基酸殘基，并且各個(gè)Zn可以是不同、相似或相同；以及n是07的整數(shù)。本發(fā)明的靶向單元可以是線性的，或者是環(huán)狀的或者形成部分環(huán)狀結(jié)構(gòu)。.本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有與至少一個(gè)效應(yīng)器單元直接或間接相連的至少一個(gè)本發(fā)明的靶向單元的腫瘤靶向劑。優(yōu)選為，所述效應(yīng)器單元是可直接或間接檢測(cè)的試劑或是治療劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有至少一種本發(fā)明的靶向單元或至少一種本發(fā)明的靶向劑的診斷或藥用組合物，以及涉及本發(fā)明的靶向單元或靶向劑在制備用于癌癥或癌癥相關(guān)疾病治療，尤其用于非小細(xì)胞肺癌或其轉(zhuǎn)移治療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療癌癥或癌癥相關(guān)疾病的方法，所述方法通過(guò)向有需要的患者提供治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物以治療非小細(xì)胞肺癌或其轉(zhuǎn)移。以下參考附圖通過(guò)優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述，其中圖1顯示了NSCLC細(xì)胞系對(duì)靶向劑的選擇性結(jié)合；圖2顯示了本發(fā)明的肽在體外是非毒性的；以及圖3顯示了本發(fā)明的肽是非免疫原性的。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型腫瘤靶向劑，所述靶向劑包括至少一個(gè)耙向單元，以及可選的至少一個(gè)效應(yīng)器單元。在一重要的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了含有至少一段能靶向肺部實(shí)體瘤的基序的靶向單元。作為具體的實(shí)施方式，本發(fā)明提供能特異性靶向非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的腫瘤靶向基序和單元。可選地與至少一個(gè)效應(yīng)器單元結(jié)合的本發(fā)明的靶向單元是可用治療的和可用于診斷的，特別用于癌癥包括轉(zhuǎn)移的治療和診斷，優(yōu)選為肺部腫瘤及轉(zhuǎn)移的治療和診斷。此外，本發(fā)明的靶向劑可用于細(xì)胞切除、選擇、分類和富集。本發(fā)明的第二目的是提供藥用和診斷組合物，所述藥用和診斷組合物含有至少一種本發(fā)明的耙向劑或至少一種本發(fā)明的含有至少一種基序的靶向單元。所述組合物可用于破壞腫瘤或阻止其生長(zhǎng)，或者用于癌癥診斷。由于轉(zhuǎn)移的早期診斷對(duì)于成功治療癌癥是至關(guān)重要的，本發(fā)明的靶向單元和耙向劑的重要用途在于腫瘤轉(zhuǎn)移的早期診斷。本發(fā)明的第三目的是提供用于癌癥，優(yōu)選為肺部癌癥包括轉(zhuǎn)移的診斷和/或治療的新型診斷和治療的方法和試劑盒。本發(fā)明的耙向單元可如此使用或者與至少一個(gè)效應(yīng)器單元結(jié)合。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"癌癥"以其最廣泛的含有在此使用，并包括涉及轉(zhuǎn)化的或惡性的細(xì)胞的任何疾病或不適。在本領(lǐng)域中，癌癥根據(jù)其組織來(lái)源(組織學(xué)類型)主要分為五類為實(shí)體瘤類型癌癥的癌、肉瘤、骨髓瘤、和淋巴瘤；和為"液體癌"的白血病。在本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)癌癥旨在主要包括以實(shí)體瘤為特征的所有類型的疾病，包括沒(méi)有可檢測(cè)到的實(shí)體瘤的疾病狀態(tài)或者惡性或轉(zhuǎn)化細(xì)胞(癌細(xì)胞)表現(xiàn)為在健康組織中擴(kuò)散滲透或零星出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)"氨基酸"和"氨基醇"在此處可解釋為也包括二氨基、三氨基、寡氨基和多氨基的酸和醇；二羧基、三羧基、寡羧基和多羧基氨基酸；二羥基、三羥基、寡羥基、和多羥基氨基醇；以及含有超過(guò)一個(gè)羧基或羥基和一個(gè)以上氨基的類似化合物。根據(jù)已確定的術(shù)語(yǔ)學(xué)，術(shù)語(yǔ)"肽"是指通過(guò)肽鍵相連從而形成氨基酸鏈的氨基酸(肽單元)的鏈。肽可以是如下所述的線形或環(huán)形。為了本發(fā)明的目的，含有一個(gè)以上D-氨基酸、P-氨基酸和/或其他非天然氨基酸(例如具有非天然側(cè)鏈的氨基酸)的化合物也包括在術(shù)語(yǔ)"肽"中。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"肽"旨在包括含有經(jīng)修飾的氨基酸的肽類似物。所述修飾可例如包括引入或存在取代基；引入或存在"額外"的官能團(tuán)如氨基、肼基、羧基、甲酸基(醛基)或酮基，或其他部分；以及官能團(tuán)或其他部分缺失或除去。所述術(shù)語(yǔ)也包括在氨基端和/或羧基端進(jìn)行修飾的類似物如肽酰胺化合物和N-取代酰胺、肽酰肼、N-取代酰肼、肽酯及其相似物，還包括不具有氨基端-NH2基團(tuán)或者含有取代了氨基端氨基的例如經(jīng)修飾的氨基端氨基或亞氨基或肼基的肽，還包括不具有羧基端羧基或含有取代它的經(jīng)修飾基團(tuán)的肽等。能用于修飾肽形成"肽類似物"的可能的反應(yīng)類型的一些例子是例如縮合和親核加成反應(yīng)，以及酯化、成酰胺化、形成具有取代基的酰胺、N-垸基化、成酰肼化、成鹽化。成鹽化可以為形成任何類型的鹽，諸如堿金屬或其他金屬鹽、銨鹽、與有機(jī)堿的鹽、酸加成鹽等。肽類似物可以或者由相應(yīng)的肽合成或者直接合成(通過(guò)其他途徑)。本發(fā)明的肽的"結(jié)構(gòu)性或功能性類似物"的表述是用于涵蓋不由氨基酸或者不是單獨(dú)由氨基酸構(gòu)成的，或者其結(jié)構(gòu)單元的一部分或者全部是經(jīng)修飾的氨基酸的化合物。不同類型的結(jié)構(gòu)單元可用于該目的，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解那樣。這些化合物在生物體系中的功能與肽的功能基本相似。這些化合物與原型肽的相似之處是基于結(jié)構(gòu)上或功能上的相似性。該化合物可稱為肽模擬類似物，這是因?yàn)樗鼈兡M原型肽的功能、構(gòu)象和/或結(jié)構(gòu)，為了本發(fā)明的目的，它們包含在術(shù)語(yǔ)"肽"中。本發(fā)明的肽的功能性類似物的特征在于與腫瘤、腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞或腫瘤內(nèi)皮結(jié)合相關(guān)的結(jié)合能力，這與其所類似的肽的結(jié)合能力基本相似。例如，可以使用基于原型肽的主要序列的含有類似物的化合物如苯并內(nèi)酰胺或哌嗪(Adams等，1999;Nakanishi和Kahn，1996;Houghten等，1999;Nargund等，1998)。多種類型的肽模擬物質(zhì)已在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中報(bào)道并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。肽模擬物質(zhì)(類似物)可包含例如一種或多種以下結(jié)構(gòu)部分還原的酰胺、羥基乙烯和/或羥乙胺等排體、N-甲基氨基酸、尿素衍生物、硫脲衍生物、環(huán)狀尿素和/或硫脲衍生物、聚(酯酰亞胺)、聚酯、S旨、胍衍生物、環(huán)狀胍、咪唑酰基化合物、咪唑啉化合物、咪唑烷基化合物、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、芳香環(huán)、雙環(huán)體系、乙內(nèi)酰脲和/或硫乙內(nèi)酰脲以及各種其他結(jié)構(gòu)。許多類型的用于合成肽模擬物質(zhì)的化合物可由許多商業(yè)來(lái)源獲得(例如PeptideandPeptidomimeticSynthesis,ReagentsforDrugDiscovery,FlukaChemieGmbH，Buchs，Switzerland,2000禾口Novabiochem2000Catalog,Calbiochem-NovabiochemAG,L汪ufelfmgen，Switzerland,2000)。肽模擬化合物和原型肽之間的相似性基于結(jié)構(gòu)上和/或功能上的相似性。因此，所述肽模擬化合物模擬原型的性質(zhì)以及，為了本發(fā)明的目的，它們的結(jié)合能力與其所類似的肽相似。肽模擬化合物可由例如并不出現(xiàn)在原型肽中的非天然氨基酸(諸如D-氨基酸或含有非天然側(cè)鏈的氨基酸，或b-氨基酸等)構(gòu)成，或者它們可認(rèn)為由其他化合物或者結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成或者能由其他化合物或者結(jié)構(gòu)單元制成。合成肽模擬化合物的例子包括N-烷基氨基環(huán)狀尿素、硫脲、聚酯、聚(酯酰亞胺)、雙環(huán)胍、乙內(nèi)酰脲、硫乙內(nèi)酰脲和咪唑-吡啶』引哚(imidazol-pyridino-inole)(Houghten等1999和Nargund等，1998)。這些肽模擬化合物可表征為是本發(fā)明的肽的"結(jié)構(gòu)性或功能性類似物"。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"靶向單元"表示一種化合物、肽或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，能選擇性地靶向或選擇性地結(jié)合腫瘤組織、腫瘤，以及優(yōu)選的腫瘤基質(zhì)、腫瘤實(shí)質(zhì)和/或腫瘤的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)。更具體而言，所述耙向單元可結(jié)合細(xì)胞表面、在細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)部的特異性分子或結(jié)構(gòu)，或者它們可以與存在于細(xì)胞之間的細(xì)胞外基質(zhì)向結(jié)合。所述耙向單元也可與腫瘤脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合。所述靶向單元也可與轉(zhuǎn)移的腫瘤塊、腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)相結(jié)合。通常，術(shù)語(yǔ)"耙向"或"結(jié)合"指本發(fā)明的靶向單元粘附、附著、親和或結(jié)合于腫瘤、腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤組織至所述結(jié)合能客觀地例如通過(guò)對(duì)體外腫瘤活組織切片的體內(nèi)或離體(exvivo)的肽競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)，或者通過(guò)原位免疫染色，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法進(jìn)行測(cè)量和測(cè)定的程度。腫瘤靶向是指所述靶向單元在施用于人或動(dòng)物身體時(shí)能特異性地結(jié)合腫瘤。在本領(lǐng)域中用于該特異性結(jié)合的術(shù)語(yǔ)是"導(dǎo)向"。當(dāng)結(jié)合足夠牢固以經(jīng)受正常樣本處理如用生理鹽水或其他生理上可接受的鹽或緩沖溶液在生理pH下清洗和沖洗時(shí)，或者當(dāng)與體內(nèi)腫瘤目標(biāo)的結(jié)合足夠長(zhǎng)使得所述效應(yīng)器單元能對(duì)所述目標(biāo)表現(xiàn)其功能時(shí)，可認(rèn)為本發(fā)明的靶向單元和靶向劑與所述腫瘤目標(biāo)在體外"結(jié)合"。本發(fā)明的耙向劑或耙向單元與腫瘤的結(jié)合是"選擇性的"，意指它們不與正常細(xì)胞和器官結(jié)合，或者與腫瘤相比與正常細(xì)胞和器官的結(jié)合程度明顯更低。本發(fā)明的耙向單元和物質(zhì)的可藥用、生理上可接受或診斷上可接受的鹽和衍生物包括其鹽、酯、酰胺、酰肼、N-取代酰胺、N-取代酰肼、異羥肟酸衍生物、脫羧基化和N-取代衍生物。其他合適的可藥用衍生物可很容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員所確認(rèn)。本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)，即具有特定氨基酸序列或基序的一組線形或環(huán)形肽能選擇性地在體內(nèi)靶向腫瘤，尤其是NSCLC腫瘤，和選擇性地在體外靶向腫瘤細(xì)胞。因此，本發(fā)明的肽在施用于人或動(dòng)物受試對(duì)象時(shí)能選擇性地與腫瘤結(jié)合，而不與體內(nèi)的正常組織結(jié)合。本發(fā)明的腫瘤靶向單元經(jīng)由噬菌體展示庫(kù)的生物淘選而鑒別。噬菌體展示是這樣一種方法，通過(guò)該方法隨機(jī)肽的庫(kù)能通過(guò)將其編碼DNA序列插入噬菌體基因組的基因III從而在噬菌體表面作為噬菌體衣殼蛋白pni的一部分而進(jìn)行表達(dá)。所述pin庫(kù)在每個(gè)噬菌體顆粒上展示每個(gè)單獨(dú)肽的35份拷貝(Smith和Scott,1993)。噬菌體展示肽庫(kù)由生物淘選進(jìn)行篩選以選擇能與非小細(xì)胞肺癌特異性結(jié)合的肽。生物淘選的原理包括l)將均質(zhì)化的組織樣品暴露于噬菌體庫(kù)，2)洗掉未結(jié)合的噬菌體，和3)回收(rescuing)與目標(biāo)組織結(jié)合的噬菌體。重復(fù)步驟13可獲得與初始噬菌體庫(kù)的其他肽相比，具有與所述目標(biāo)組織的高結(jié)合親和性的高度富集的肽的精選集合。在本發(fā)明中，噬菌體展示肽庫(kù)針對(duì)獲取自非小細(xì)胞肺癌患者的原發(fā)性腫瘤組織樣品進(jìn)行淘選，在實(shí)施例部分進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的靶向基序令人驚訝的發(fā)現(xiàn)四氨基酸基序X-R-Y-P能耙向和表現(xiàn)出對(duì)腫瘤和腫瘤細(xì)胞，尤其是對(duì)NSCLC腫瘤的選擇性結(jié)合，其中X是丙氨酸、絲氨酸或高絲氨酸，或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物；R是精氨酸或高精氨酸，或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物；Y是精氨酸、高精氨酸、丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、纈氨酸或脯氨酸，或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物；P是脯氨酸或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物。尤其優(yōu)選的本發(fā)明的基序是其中X是丙氨酸和Y是精氨酸的基序，即A-R-R-P。優(yōu)選為X是丙氨酸，或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，或者不具有側(cè)鏈或者在其側(cè)鏈中包含最多四個(gè)、更優(yōu)選為最多三個(gè)、更再優(yōu)選為最多兩個(gè)非氫原子。丙氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物例如包括如下化合物的任何光學(xué)異構(gòu)體，如3-氯丙氨酸、3-氟-丙氨酸、2-氨基丁酸、4-氟-2-氨基丁酸、4-氯-2-氨基丁酸、3-氰基丙氨酸、3-環(huán)丙基丙氨酸、2-氨基-3-丁酸和2-氨基-3-丁酸。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，x是絲氨酸或高絲氨酸或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，含有至少一個(gè)羥基或其他能形成氫鍵的含氧基團(tuán)，優(yōu)選為羥基。絲氮酸或高絲氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物可例如是其同系物；或氨基酸、氨基醇、二氨基醇、三氨基醇、寡氨基醇或多氨基醇，或氨基酸類似物或衍生物，其含有至少一個(gè)羥基、酯化羥基、甲氧基、其他醚化羥(醚)基、酮肟基、醛肟基、異羥肟酸基、或酮羰基或醛羰基。絲氨酸或高絲氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物的例子可以是以下物質(zhì)的任何光學(xué)異構(gòu)體異絲氨酸、別蘇氨酸、苯基異絲氨酸、2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)-3-羥基丙酸、S-(2-羥基乙基)-半胱氨酸、2-氨基-4-羥基戊二酸、O-磷-絲氨酸、O-硫-絲氨酸、抑胃酶氨酸(statine)、(3-(2-噻吩基)絲氨酸、O-磷蘇氨酸、2-氨基-3-甲氧基丙酸，以及甲狀腺原氨酸、4-甲氧基-苯基丙氨酸、2-氨基-酪氨酸、3-氨基酪氨酸、3-碘酪氨酸、3,5-二溴酪氨酸、3，5-二碘酪氨酸、任何其他單鹵代-或二鹵代或三鹵代或四鹵代酪氨酸、3-硝基酪氨酸、3，5-二硝基酪氨酸、O-磷酪氨酸、O-硫酪氨酸，以及化合物諸如2-氨基丙二酸、2-氨基丙二酸單乙酯和2-氨基-3-氧丁酸及其單酯。根據(jù)本發(fā)明，R包括精氨酸、高精氨酸和刀豆氨酸的任何光學(xué)異構(gòu)體；以及其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，優(yōu)選含有至少一個(gè)鳥嘌呤基(guanyl)、脒基(amidino)或者具有或通過(guò)質(zhì)子化獲得離域正電荷的相關(guān)基團(tuán)。精氨酸或高精氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物的例子包括刀豆氨酸、2-氨基-8-胍基-辛酸、2-氨基-7-胍基-辛酸、2-氨基-6-胍基-辛酸、2-氨基-5-胍基-辛酸、2-氨基-7-胍基-庚酸、2-氨基-6-胍基-庚酸、2-氨基-5-胍基-庚酸、2-氨基-4-胍基-庚酸、2-氨基-5-胍基-己酸、2-氨基-4-胍基-己酸、2-氮基-3-胍基-己酸、2-氨基-4-胍基-戊酸和2-氨基-3-胍基-戊酸以及這些化合物的N-甲基化和二甲基化衍生物。根據(jù)本發(fā)明，Y可選自由精氨酸、丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、纈氨酸或脯氨酸，或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物組成的組。精氨酸、丙氨酸和絲氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物的例子描述如上。亮氮酸和纈氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物的例子包括(a)將至少一條支化、非支化或脂環(huán)結(jié)構(gòu)作為其側(cè)鏈或多條側(cè)鏈，或者其側(cè)鏈或多條側(cè)鏈上包含至少一條支化、非支化或脂環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酸和氨基酸類似物和衍生物(諸如氨基醇和多氨基酸)，所述支化鏈、非支化鏈或脂環(huán)族結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)，優(yōu)選至少兩個(gè)相似或不同的選自由與至少一個(gè)碳、醚氧和硫醚硫相連的碳原子、硅原子、鹵素原子組成的組的原子；或者(b)支化、非支化或環(huán)狀非芳香、親脂或疏水氨基酸或氨基酸類似物或其衍生物或結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，或者具有一個(gè)或多個(gè)親脂碳硼烷類型或其他親脂性含硼側(cè)鏈或其相當(dāng)物或其他親脂籠型結(jié)構(gòu)的氨基酸或羧酸或氨基酸類似物或衍生物或羧酸類似物或衍生物。Y因此例如可以是以下物質(zhì)的任何光學(xué)或幾何異構(gòu)體纈氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、別異亮氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-氨基-4，4-二甲基-戊酸、4，5-脫氫亮氨酸、2-氨基-6-異丙基氨基-己酸、4-氨基-6-甲基庚酸、3-氨基-6-甲基庚酸、2-氨基-6-甲基庚酸、叔亮氨酸、4-氨基-5-環(huán)己基-3-羥基戊酸、4-氨基-5-環(huán)己基-戊酸、2-氨基-2-環(huán)己基乙酸、2-氨基-3-環(huán)己基丙酸、2-氨基-4-環(huán)己基丁酸、2-氨基-3-環(huán)戊基丙酸、2-氨基-4-環(huán)戊基丁酸、2-氨基-3-環(huán)丁基丙酸、2-氨基-4-環(huán)丁基丁酸、2-氨基-3-環(huán)丙基丙酸、2-氨基-4-環(huán)丙基丁酸、2-氨基_3_(1_環(huán)戊基)-丙酸、2—氨基_4-(l-環(huán)戊基)-丁酸、2-氨基-3-乙硫基丙酸、2-氨基-3-甲硫基丙酸、3-氟丙氨酸、3-氯丙氨酸、3,3-二環(huán)己基丙氨酸、2-氨基-3-丙烯酸、2-氨基-4,4-二甲基戊酸或抑胃酶氨酸，或上述任何一種的N-甲基類似物、上述任何一種的N-乙基類似物、上述任何一種的其他N-烷基類似物、上述任何一種的a-甲基類似物(2-甲基類似物)、上述任何一種的a-乙基類似物(2-乙基類似物)、上述任何一種的(1-烷基類似物(2-垸基類似物)；或2-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、4-氨基-5-環(huán)己基-3-羥基戊酸、4-氨基-5-環(huán)己基戊酸、2-氨基-2-環(huán)己基乙酸、2-氨基-3-環(huán)己基丙酸、2-氨基-4-環(huán)己基-丁酸、2-氨基-3-乙硫基丙酸、2_氨基-3-甲硫基丙酸、2-氨基-4，4-二甲基戊酸、別異亮氨酸、4，5-脫氫亮氨酸、2-氨基-6-異丙基氨基-己酸、正亮氨酸、正纈氨酸、抑胃酶氨酸、4-氨基-6-甲基庚酸、3-氨基-6-甲基庚酸、2-氨基-6-甲基庚酸或上述任一種的N-甲基類似物、或上述任一種的N-乙基類似物、其他N-烷基類似物、(x-甲基類似物(2-甲基-類似物)、oc-乙基類似物(2-乙基類似物)或其他ct-垸基類似物(2-烷基類似物)。根據(jù)本發(fā)明，R和Y還可以共同構(gòu)成一個(gè)單元，所述單元含有精氨酸或高精氨酸的任意光學(xué)異構(gòu)體，或其類似物，其含有至少一個(gè)鳥嘌呤基或脒基或帶有或者可通過(guò)質(zhì)子化獲得離域正電荷的相關(guān)基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，P包括脯氨酸的任何光學(xué)或幾何異構(gòu)體；以及其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，含有雜環(huán)或碳環(huán)結(jié)構(gòu)，或含有雙鍵的結(jié)構(gòu)；其中所述類似物優(yōu)選具有與脯氨酸相近或相似的空間或成缺口性質(zhì)。本發(fā)明的基序X-R-Y-P可成為更大結(jié)構(gòu)諸如肽或一些其他結(jié)構(gòu)的一部分。被討論的化合物或結(jié)構(gòu)還可包含多于一個(gè)的基序X-R-Y-P，并且所述基序的取向和方向可變。本發(fā)明的靶向單元已發(fā)現(xiàn)此處定義的含有本發(fā)明的腫瘤靶向基序的肽，包括其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物可靶向腫瘤，尤其是肺部腫瘤和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞腫瘤并顯示出與所述腫瘤的選擇性結(jié)合。含有本發(fā)明的腫瘤靶向基序的肽，以及至多七個(gè)附加氨基酸殘基或其類似物，同樣表現(xiàn)出如此的靶向和選擇性結(jié)合，并且是本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方式。該肽用作本發(fā)明的靶向單元是極其有利的，例如這是因?yàn)槠涑叽缧『推浜铣珊?jiǎn)單可靠廉價(jià)。由于本發(fā)明的肽的尺寸小，純化、分析和質(zhì)量控制簡(jiǎn)單易行并且是商業(yè)可行的。優(yōu)選的本發(fā)明的腫瘤靶向單元包括如上定義的腫瘤靶向基序X-R-Y-P，并且附加的殘基選自由天然氨基酸；非天然氨基酸；至多含有30個(gè)非氫原子和數(shù)目不受限制的氫原子的氨基酸類似物；以及分子量和/或結(jié)構(gòu)式量最大為270的其他結(jié)構(gòu)單元和殘基所組成的組，其中所述附加殘基的數(shù)目為07，優(yōu)選為06，優(yōu)選為05，優(yōu)選為04并最優(yōu)選為03。本發(fā)明的靶向單元優(yōu)選為線形的。本發(fā)明的線形肽可快速、簡(jiǎn)單、廉價(jià)地制備，這是由于它們?cè)诤铣珊蟛恍枰魏芜M(jìn)一步的處理(環(huán)化等)，以及不需要環(huán)化所需的復(fù)雜正交基團(tuán)和其他保護(hù)基團(tuán)以及額外的官能性基團(tuán)。此外，向線形肽連接另外的單元更加容易，例如這是因?yàn)闆](méi)有必要"保留"用于環(huán)化的官能團(tuán)，或使用昂貴復(fù)雜的正交保護(hù)等。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方式中，在例如其中期望快速清除的診斷應(yīng)用中，與使用降解更加緩慢的物質(zhì)相比，線形肽在人體內(nèi)有效率的降解是有利的。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，環(huán)狀肽可以是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的耙向單元也可以是環(huán)狀的。在體內(nèi)和許多其他生物體系中環(huán)狀肽通常比其非環(huán)狀對(duì)應(yīng)物更穩(wěn)定，這在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。為某些目的，例如在某些治療應(yīng)用中，高度優(yōu)選更穩(wěn)定的本發(fā)明的肽。本發(fā)明的優(yōu)選耙向單元可含有序列X-R-Y-P-Zn其中，X-R-Y-P是如上定義的腫瘤靶向基序，Z是氨基酸殘基或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，而n是07的整數(shù)，優(yōu)選為06，05，04并最優(yōu)選03。特別優(yōu)選的靶向單元是其中Z為除組氨酸或色氨酸之外的任何氨基酸殘基的靶向單元。特別優(yōu)選的是其中Zn含有以下至少一種賴氨酸、亮氨酸或天冬氨酸或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物的靶向單元。賴氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物的例子包括賴氨酸、鳥氨酸的任意光學(xué)異構(gòu)體，及其結(jié)構(gòu)性和/或功能性類似物，優(yōu)選含有至少一個(gè)帶有正電荷或能通過(guò)質(zhì)子化帶上正電荷的氨基或具有取代基的氨基或其他含氮基團(tuán)。天冬氨酸的結(jié)構(gòu)性或功能性類似物的例子包括谷氨酸或天冬氨酸的任意光學(xué)異構(gòu)體，及其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，其含有至少一個(gè)能形成氫鍵的氧原子，并優(yōu)選為含有至少一個(gè)羧基、酯化羧基、異羥肟酸官能團(tuán)、酯化異羥肟酸官能團(tuán)、醇羥基或酚羥基、酯化醇羥基或酚羥基、酮基或醛基，并更優(yōu)選為含有至少一個(gè)羧基、酯化羧基、異羥肟酸官能團(tuán)、酯化異羥肟酸官能團(tuán)、醇或酚羥基、酯化醇或酚羥基，再更優(yōu)選為含有至少一個(gè)羧基、酯化羧基、異羥肟酸官能團(tuán)、醇羥基、酯化醇羥基，最優(yōu)選為含有至少一個(gè)羧基或酯化羧基；或含有一個(gè)或一個(gè)以上的其他氧酸性官能團(tuán)，優(yōu)選為選自以下的組-S03—,-OS03—，任何無(wú)機(jī)磷基團(tuán)或其酯。優(yōu)選的本發(fā)明的靶向單元包括選自由SEQIDN0.1SEQIDN0.73所確定的肽所組成的組的靶向單元。高度優(yōu)選的本發(fā)明的靶向單元包括ARRPKLD(SEQIDNO.l)、SRRPKLD(SEQIDNO,65)、ARRP(SEQIDN0.66)、SRAP(SEQIDN0.67)、ARAP(SEQIDN0.68)、SRVP(SEQIDNO,69)、SRLP(SEQIDN0.70)、ARLP(SEQIDN0.71)、ARPP(SEQID72)、SRRP(SEQIDN0.73)。本發(fā)明的靶向劑還已發(fā)現(xiàn)含有至少一個(gè)本發(fā)明的腫瘤靶向單元，和至少一個(gè)效應(yīng)器單元的耙向劑能耙向癌癥細(xì)胞和癌癥組織并顯示出與之的選擇性結(jié)合。本發(fā)明的腫瘤靶向劑可選地包括諸如連接子、溶解性調(diào)節(jié)子、穩(wěn)定子、電荷調(diào)節(jié)子、間隔子、胞溶或反應(yīng)或反應(yīng)性調(diào)節(jié)子、內(nèi)在化(internalizing)單元或內(nèi)在化增強(qiáng)劑或膜相互作用單元或其他局部路徑、附著、結(jié)合和分布影響單元。本發(fā)明的腫瘤耙向劑的該附加單元可為所述目的通過(guò)任何合適的方法相互連接。所討論的類型以及相關(guān)類型的結(jié)構(gòu)、分子和基團(tuán)相互連接的多種可能對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。各種單元可相互直接連接或者在一個(gè)或多個(gè)相同的、相似的和/或不同的連接單元的輔助下連接。本發(fā)明的腫瘤靶向劑可具有諸如任何以下示例性顯示的非限制性類型的不同結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中EU指"效應(yīng)器單元"，TU指"耙向單元"，而n、m和k獨(dú)立地為除0之外的整數(shù)。在本發(fā)明的靶向劑中，如在許多其他藥物和其他物質(zhì)中那樣，含有間隔子或連接子如氨基酸及其類似物(如長(zhǎng)鏈co-氨基酸)將是明智的，從而防止所述耙向單元被空間或電子"擾亂"，或者另外被效應(yīng)器單元或所述耙向劑的其他單元所阻礙或"掩藏"。在本發(fā)明的靶向劑中，為提高活性而例如利用枝形或者環(huán)狀結(jié)構(gòu)從而提供在每個(gè)靶向單元中引入多個(gè)效應(yīng)器單元或附加單元的可能性將是有用的。本發(fā)明的優(yōu)選靶向劑包括結(jié)構(gòu)EU-TU-OU、TU-EU-OU或TU-OU-EU，其中TU是如上確定的本發(fā)明的靶向單元；而EU和OU是效應(yīng)器或選自由如下組成的組的可選單元效應(yīng)器單元、連接子單元、溶解性調(diào)節(jié)子單元、穩(wěn)定子單元、電荷調(diào)節(jié)子單元、間隔子單元、胞溶和/或反應(yīng)和/或反應(yīng)性調(diào)節(jié)子單元、內(nèi)在化和/或內(nèi)在化增強(qiáng)子和/或膜相互作用單元和/或其他局部途徑和/或局部附著/局部結(jié)合和/或分布影響單元、吸附增強(qiáng)子單元和其他相關(guān)單元；以及包含至少一個(gè)該單元的肽序列和其他結(jié)構(gòu)；以及包含不超過(guò)20個(gè)，優(yōu)選為不超過(guò)12個(gè)，更優(yōu)選為不超過(guò)6個(gè)天然和/或非天然氨基酸的肽序列；以及包含不超過(guò)25個(gè)非氫原子和無(wú)數(shù)目限制的氫原子的天然和非天然氨基酸；以及其鹽、酯、衍生物和類似物。效應(yīng)器單元為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"效應(yīng)器單元"(EU)指分子或自由基或其他化學(xué)實(shí)體或大顆粒如膠狀顆粒等；脂質(zhì)體、納米顆粒或微粒。合適的效應(yīng)器單元還可包括納米裝置或納米芯片等；或者任意上述物質(zhì)的組合，以及可選地包括用于所述效應(yīng)器單元的組成部分相互連接或與所述靶向劑的其他部分相連接的化學(xué)結(jié)構(gòu)。效應(yīng)器單元也可包含能調(diào)節(jié)所述效應(yīng)器單元的穩(wěn)定性或溶解性的部分。優(yōu)選的由本發(fā)明的效應(yīng)器單元所提供的效應(yīng)是對(duì)靶定腫瘤的治療性(生物、化學(xué)或物理)效應(yīng)；為治療目的使腫瘤或腫瘤細(xì)胞能被檢測(cè)或成像的性質(zhì)；或者與所述靶向劑在不同應(yīng)用中的用途相關(guān)的結(jié)合能力。優(yōu)選的本發(fā)明的效應(yīng)器單元的(生物)活性是治療效應(yīng)。例如，所述治療活性的例子為例如細(xì)胞毒性、細(xì)胞抑制性效應(yīng)、導(dǎo)致細(xì)胞分化或提高其分化程度或?qū)е卤硇妥兓蛐玛惔x變化的能力、趨化性活性、免疫調(diào)整活性、疼痛緩解活性、放射活性、影響細(xì)胞周期的能力、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的能力、荷爾蒙活性、酶活性、轉(zhuǎn)染細(xì)胞的能力、基因轉(zhuǎn)移活性、介導(dǎo)一個(gè)或多個(gè)基因的"敲除"的能力、導(dǎo)致基因置換或"嵌入"的能力、降低、抑制或阻斷基因或蛋白表達(dá)的能力、抗血管形成活性、從外界輻射或電場(chǎng)或磁場(chǎng)收集熱或其他能量的能力、影響細(xì)胞基因信息或外部相關(guān)信息的轉(zhuǎn)錄、翻譯或復(fù)制的能力，以及影響轉(zhuǎn)錄后或翻譯后事件等等。由本發(fā)明的效應(yīng)器單元賦予的其他優(yōu)選治療性途徑可基于熱(慢)中子的使用(通過(guò)中子俘獲造成合適的核輻射)，或施用能水解例如酯鍵或其他鍵的酶，或施用本發(fā)明的靶定酶。適于檢測(cè)的本發(fā)明的效應(yīng)器單元的優(yōu)選功能的例子是放射性、順磁性、鐵磁性、鐵氧體磁性或任何類型的磁性，或能被NMR譜檢測(cè)的能力，或能被EPR(ESR)譜檢測(cè)的能力，或PET禾口/或SPECT成像的適用性，或免疫原結(jié)構(gòu)的存在，或抗體或抗體片段或抗體型結(jié)構(gòu)的存在，或金顆粒的存在，或生物素或抗生物素蛋白或其他蛋白的存在，和/或發(fā)光和/或熒光和/或磷光活性或能增強(qiáng)腫瘤、腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及轉(zhuǎn)移在電子顯微鏡、光學(xué)顯微鏡(UV和/或可見(jiàn)光)、紅外顯微鏡、原子力顯微鏡或隧道顯微鏡下被檢測(cè)到的能力，等等。本發(fā)明的效應(yīng)器單元的優(yōu)選結(jié)合能力包括，例如a)例如通過(guò)螯合與金屬離子相結(jié)合的能力，b)與細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡或新陳代謝影響物質(zhì)或能原位轉(zhuǎn)變?yōu)樵撐镔|(zhì)的物質(zhì)相結(jié)合的能力，c)與諸如組氨酸標(biāo)簽或其他標(biāo)簽等物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相結(jié)合的能力，d)與酶或改性酶相結(jié)合的能力，e)與生物素或其類似物相結(jié)合的能力，f)與抗生物素蛋白或其類似物相結(jié)合的能力，g)與在細(xì)胞粘著、遷移或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞中涉及的整聯(lián)蛋白或其他物質(zhì)相結(jié)合的能力，h)與噬菌體相結(jié)合的能力，i)與淋巴細(xì)胞或其他血細(xì)胞相結(jié)合的能力，j)由于通過(guò)生物淘選或其他方法選擇的抗體或結(jié)構(gòu)的存在而與任何預(yù)選材料相結(jié)合的能力，k)與用于信號(hào)產(chǎn)生或放大的材料相結(jié)合的能力，I)與治療性物質(zhì)相結(jié)合的能力。該結(jié)合可以是例如螯合、形成共價(jià)鍵、抗體抗原型親和、形成離子對(duì)或離子締合，抗生物素蛋白-生物素型的特殊相互作用等的結(jié)果，或者是任何類型或模式的結(jié)合或親和的結(jié)果。一個(gè)以上的效應(yīng)器單元或其部分也可以是靶向單元本身的一部分。因此，所述效應(yīng)器單元可例如是所述靶向單元的一個(gè)或多個(gè)原子或核，諸如放射性原子或能被使得產(chǎn)生放射性的原子，或順磁性原子或易被MRI或NMR譜檢測(cè)到的原子(諸如碳-13)。更多的例子是例如含硼結(jié)構(gòu)如碳硼烷型親脂性側(cè)鏈。所述效應(yīng)器單元可通過(guò)任何類型的鍵或結(jié)構(gòu)或其任意組合與所述靶向單元相連接，所述任何類型的鍵或結(jié)構(gòu)或其任意組合足夠強(qiáng)使得大部分，或者優(yōu)選為全部或基本全部的所述耙向劑的效應(yīng)器單元能與所述靶向單元在基本(必需)靶向過(guò)程中能保持相連，例如在處于研究或治療之中的人類或動(dòng)物受試對(duì)象內(nèi)或者生物樣品中。所述效應(yīng)器單元或其某些部分可保持與所述靶向單元相連，或者通過(guò)自發(fā)化學(xué)反應(yīng)或平衡，或者通過(guò)自發(fā)酶過(guò)程或其他生物過(guò)程，或者作為目的性操作或步驟例如施用水解性酶或其他化學(xué)物質(zhì)的結(jié)果，效應(yīng)器單元能從所述靶向單元上部分或者完全水解，或者以其它方式分離。也可通過(guò)施用靶定的物質(zhì)如根據(jù)本發(fā)明的酶引起或增強(qiáng)所述酶過(guò)程或其他反應(yīng)。一種可能是所述效應(yīng)器單元或其某些部分通過(guò)一種以上的各種在腫瘤中(例如在細(xì)胞內(nèi)、在細(xì)胞膜中或在細(xì)胞外基質(zhì)中)或在其周邊位置存在的各種水解酶的作用從所述耙向劑水解或水解為更小的單元。考慮到本發(fā)明的所述定靶可以是非?？焖俚?，在體內(nèi)隨處可發(fā)生的非特異性水解可被有目的的接受和用于具有目的性地水解一個(gè)以上的效應(yīng)器單元，由于所述水解可處于合適的情況之中(例如空間位阻，或者甚至沒(méi)有任何該位阻效應(yīng))，如此之慢使得盡管存在軀體的水解酶，所述耙向劑仍能安全地靶向，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所能很好地理解的那樣。在水解后形成不溶性產(chǎn)物或被快速吸收入細(xì)胞或與其表面結(jié)合的產(chǎn)物對(duì)于所述靶向效應(yīng)器單元或其片段等保持在所述腫瘤或其最近的位置是有利的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述效應(yīng)器單元可包括使之可能直接或間接導(dǎo)致"放大"治療效果或其他效果、信號(hào)檢測(cè)、與預(yù)先確定的物質(zhì)包括生物材料、分子、離子、微生物或細(xì)胞結(jié)合的結(jié)構(gòu)、特征、片段或分子等。該"放大"可例如基于一種以上的以下非限制性類型-通過(guò)所述效應(yīng)器單元，與能再結(jié)合其他物質(zhì)(例如抗體、熒光抗體、其他"標(biāo)記"物質(zhì)、諸如抗生物素蛋白等物質(zhì))的其他材料的結(jié)合，優(yōu)選使得所述其他材料的多個(gè)分子或"單元"能與每個(gè)效應(yīng)器單元相結(jié)合；-所述效應(yīng)器單元含有超過(guò)一個(gè)能結(jié)合例如蛋白的實(shí)體，因此可直接放大；-在多于一步的步驟中放大。優(yōu)選的本發(fā)明的效應(yīng)器單元可選自以下的組-細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒劑-致細(xì)胞凋亡劑或細(xì)胞凋亡增強(qiáng)劑-酶或酶抑制劑-抗代謝物-能擾亂膜功能的試劑-放射性或順磁性物質(zhì)-含有一種以上的金屬離子的物質(zhì)-含有硼、軋、鋰的物質(zhì)-適用于中子俘獲療法的物質(zhì)，例如硼或碳硼垸-標(biāo)記物質(zhì)-插層劑(intercalator)以及包含插層劑的物質(zhì)-氧化劑或還原劑-核苷酸及其類似物-金屬螯合物或螯合劑。在非常優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方式中，所述效應(yīng)器單元包括ot輻射體。在另一本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述效應(yīng)器單元可包括銅螯合劑如反式-二(水楊基醛肟)銅(II)及其類似物，或者鉑化合物如順鉑和卡鉑。更具體而言，為與鉑化合物組合治療晚期NSCLC，可使用以下試劑或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物有絲分裂抑制劑/紫杉烷類如紫杉醇或紫杉萜、或抗代謝物如吉西他濱(gemsitabine)或甲氨蝶呤(metotrexate)、或長(zhǎng)春花堿如長(zhǎng)春瑞濱或長(zhǎng)春新堿，或烷化劑如異磷酰胺或環(huán)磷酰胺，或抗生素如博來(lái)霉素或絲裂霉素、或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如伊立替康或拓?fù)涮婵?topotecane)。己知不同類型的結(jié)構(gòu)、物質(zhì)和組能用于引起或增強(qiáng)例如使之進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)在化，例如包括RQIKIWFQNRRMKWKK;Penetratin(Prochiantz,1996)，以及硬脂基衍生物(PromegaNotesMagazine,2000)。作為可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的結(jié)構(gòu)，可以包括例如已報(bào)道的可與線粒體膜內(nèi)側(cè)細(xì)胞相互作用的肽序列KLAKLAK(Ellerby等，1999)。為用于包括細(xì)胞分選或任何相關(guān)應(yīng)用在內(nèi)的本發(fā)明的實(shí)施方式，例如可使用本發(fā)明的耙向單元和試劑a)與磁性顆粒結(jié)合或相連，b)吸附、結(jié)合、鏈接或連接至塑料、玻璃或其他固體、多孔、纖維材料型或其他表面等，c)吸附、共價(jià)鍵合或以其它方式鏈接、結(jié)合或連接至一種以上的能用于柱子或相關(guān)體系的物質(zhì)或材料，d)吸附、共價(jià)鍵合或以其它方式鏈接、結(jié)合或連接至一種以上的能被沉淀、離心或以其它方式分離或去除的物質(zhì)或材料。本發(fā)明的靶向劑的可選單元(OU)本發(fā)明的耙向劑和靶向單元可以可選地包含其他單元，諸如用于靶向單元、效應(yīng)器單元或其他本發(fā)明的可選單元之間相互結(jié)合的連接子單元；用于改變所述耙向劑或其水解產(chǎn)物的溶解性的溶解性調(diào)節(jié)單元；在合成、改性、處理、儲(chǔ)存或在體內(nèi)或體外使用時(shí)，用于使所述靶向單元或試劑的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的穩(wěn)定子單元；用于改變所述靶向單元或試劑或其起始材料的電荷的電荷調(diào)節(jié)單元；用于增加所述靶向劑或其起始材料的特定單元之間的距離，用于釋放或降低所述產(chǎn)物或其起始材料的空間位阻或結(jié)構(gòu)應(yīng)力的間隔子單元；反應(yīng)性調(diào)節(jié)子單元；用于增強(qiáng)所述靶向劑的靶向或攝取的內(nèi)在化單元或增強(qiáng)子單元；吸附增強(qiáng)子單元，如，例如能增強(qiáng)所述靶向劑在體內(nèi)的吸附的脂溶性或水溶性結(jié)構(gòu)；或者其他相關(guān)單元。大量合適的連接子單元在本領(lǐng)域內(nèi)已知。合適的連接子的例子有1.用于連接含有氨基的單元環(huán)酐、二羧基或多價(jià)的可選為活化或非活化的羧酸、具有兩個(gè)以上活性鹵素的化合物或具有至少一個(gè)活性鹵素原子和至少一個(gè)羧基的化合物；2.用于連接含有羧基或其衍生物的單元具有至少兩個(gè)相似或者不同基團(tuán)的化合物，所述基團(tuán)諸如氨基、具有取代基的氨基、羥基、-NHNH2或其具有取代基的形式、用于所述目的的其他已知基團(tuán)(可使用激活物)；3.用于連接氨基和羧基例如氨基酸或其活化或保護(hù)形式或衍生物；4.用于連接甲?；蛲疗渌鶊F(tuán)含有例如至少一個(gè)-N-NH2或-0-麗2或=^皿2基團(tuán)或其相似物的化合物；5.用于連接數(shù)個(gè)含有氨基的單元多羧基物質(zhì)如EDTA、DTPA或多羧酸或其酸酐、酯或酰氯；6.用于連接含有氨基的物質(zhì)至含有甲酉M，基的物質(zhì):肼羧酸或其相似物，雌為戶腿肼部分離羧基受保護(hù)或被活化，諸如4-(FMOC-^S)苯甲酸；7.用于連接有機(jī)結(jié)構(gòu)至金屬離子能與所述有機(jī)結(jié)構(gòu)(例如依靠其COOH基團(tuán)或其NH2基團(tuán))或者是其主要部分結(jié)合，以及另外包含多羧基部分的物質(zhì)，例如類EDTA-或類DTPA-結(jié)構(gòu)，含有多個(gè)組氨酸或其相似物的肽，含有多個(gè)半胱氨酸或其他具有-SH基的部分的肽，或其他含有可用于使其與有機(jī)結(jié)構(gòu)相連的官能團(tuán)的螯合劑。大量上述物質(zhì)以及其他類型的合適的連接劑在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。大量合適的溶解性調(diào)節(jié)子單元在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。合適的溶解性調(diào)節(jié)子單元包括，例如-用于提高水溶解性含有S(V、O-SCV、COOH、COO—、NH2、NH3+、OH、磷酸基、胍基或脒基、或其他離子或可離子化的基團(tuán)或糖型結(jié)構(gòu)的分子；-用于提高脂溶性或在有機(jī)溶劑中的溶解性含有(長(zhǎng))脂肪族支化或非支化垸基或烯基、環(huán)狀非芳香族基團(tuán)如環(huán)己基、芳香環(huán)或甾族結(jié)構(gòu)的單元。大量在本領(lǐng)域內(nèi)已知的單元可用作穩(wěn)定子單元，例如用于增加空間位阻的大體積結(jié)構(gòu)(諸如叔丁基、萘基和金剛烷基和相關(guān)基團(tuán)等)，和用于防止或阻礙酶水解的D-氨基酸或其他非天然氮基酸(包括j3-氨基酸、C0-氨基酸、具有非常巨大側(cè)鏈的氨基酸等)。含有正、負(fù)或兩種類型電荷的單元能用作電荷調(diào)節(jié)子單元，也可以是能轉(zhuǎn)變或能被轉(zhuǎn)變?yōu)閹в姓?、?fù)或兩種類型電荷的單元的結(jié)構(gòu)。間隔子單元可能非常重要，需要使用該單元取決于所述結(jié)構(gòu)的其他部分(例如所使用的生物激活物的類型，以及其作用機(jī)理)和所使用的合成步驟。合適的間隔子單元可包括例如長(zhǎng)脂肪族鏈或糖型結(jié)構(gòu)(以避免過(guò)高的親脂性)，或大環(huán)。在本領(lǐng)域內(nèi)可得到合適的化合物。間隔子單元的一個(gè)優(yōu)選基團(tuán)是具有長(zhǎng)鏈的co-氨基酸。該化合物也可(同時(shí))用作含有氨基的單元和含有羧基的單元之間的連接子單元。許多這樣的化合物以其本身以及以其各種被保護(hù)衍生物的形式均可商購(gòu)獲得。在其中希望所述效應(yīng)器單元為內(nèi)在化、細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外DNA結(jié)合或受體結(jié)合從所述耙向劑上分離的情況下，易被水解(或者是自發(fā)化學(xué)水解或者是被體內(nèi)自身的酶或向患者施用的酶水解)的單元是非常有利的。用于該目的的合適單元包括，例如，含有一個(gè)以上的酯或縮醛官能度的結(jié)構(gòu)。各種蛋白酶可用于所述目的。用以制造前藥的許多基團(tuán)可適用于提高或引起水解、胞溶反應(yīng)或其他降解過(guò)程的目的。本發(fā)明的效應(yīng)器單元，靶向單元和可選單元可同時(shí)發(fā)揮多種功能。因此，例如，耙向單元可同時(shí)為效應(yīng)器單元或者含有數(shù)個(gè)效應(yīng)器單元；間隔子單元可同時(shí)為連接子單元或電荷調(diào)節(jié)子單元或者為二者；穩(wěn)定子單元可以是具有與其他效應(yīng)器單元不同性質(zhì)的效應(yīng)器單元，等等。效應(yīng)器單元也可例如具有數(shù)個(gè)相似或甚至完全不同的功能。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述腫瘤靶向劑含有超過(guò)一個(gè)的不同效應(yīng)器單元。在該情況下，所述效應(yīng)器單元可以是例如診斷單元和治療單元。因此，例如，優(yōu)選為使用該試劑用于硼中子俘獲療法，所述試劑的效應(yīng)器單元，除含有硼原子之外，在施用該所述試劑之后還能在患者體內(nèi)被檢測(cè)或量化，用以確定所述試劑在需要被治療的腫瘤內(nèi)已經(jīng)充分地積累，或者用以優(yōu)化中子療法的時(shí)機(jī)，等等。該目標(biāo)可通過(guò)例如使用本發(fā)明的含有效應(yīng)器單元的靶向劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中所述效應(yīng)器單元含有可被例如NMRI檢測(cè)到的硼原子(優(yōu)選富含同位素的硼)和基團(tuán)。同樣地，也優(yōu)選存在超過(guò)一種類型的治療用效應(yīng)器單元。此外，如果需要，所述耙向單元和耙向劑可與一種或多種"經(jīng)典的"或其他腫瘤治療方式如手術(shù)、化學(xué)療法、其他靶向手段、放射療法、免疫療法等組合使用。本發(fā)明的靶向單元和試劑的制備本發(fā)明的靶向單元優(yōu)選為合成肽?？赏ㄟ^(guò)大量已知技術(shù)合成肽，諸如固相法(FMOC-、BOC-和其他保護(hù)方案、各種樹(shù)脂類型)、溶液法(FMOC、BOC和其他不同方案)以及這些方法的組合。甚至可商購(gòu)獲得用于該目的的自動(dòng)裝置/設(shè)備，因?yàn)橐彩浅Ｒ?guī)的例行合成和純化服務(wù)。所有這些方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員都是廣泛已知的。例如一些方法和材料在以下參考文獻(xiàn)中得以描述BachemAG，SAS腿a(1999),TheBACHEMPractiseofSPPS(2000)，Bachem2001catalogue(2001),Novabiochem2000Catalog(2000),PeptideandPeptidomimeticSynthesis(2000)禾口TheCombinatorialChemistryCatalog&SolidPhaseOrganicChemistry(SPOC)Handbook98/99。肽合成在實(shí)施例中也有舉例說(shuō)明。如本領(lǐng)域內(nèi)已知，通常明智、重要和/或必要的是使用一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)，大量保護(hù)基團(tuán)在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，諸如FMOC、BOC和三苯甲基和其他在實(shí)施例中提到的保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)通常用于保護(hù)氨基、羧基、羥基、鳥嘌呤基和-SH基團(tuán)，以及任何反應(yīng)性基團(tuán)/官能團(tuán)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，活化通常涉及羧基官能團(tuán)活化和/或氨基活化。保護(hù)也可以是正交的和/或半/準(zhǔn)/假-正交的。保護(hù)基團(tuán)和活化基團(tuán)、物質(zhì)及其使用在實(shí)施例中舉例說(shuō)明并在此處引用的參考文獻(xiàn)中得以描述，在本領(lǐng)域廣泛已知的大量書籍和其他信息來(lái)源中也得以描述(例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,1999)。用于固相合成的樹(shù)脂在本領(lǐng)域中也是公知的，并在實(shí)施例和上述引用文獻(xiàn)中得以描述。環(huán)肽通常在生物環(huán)境中特別穩(wěn)定，并因此是優(yōu)選的。本發(fā)明的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可通過(guò)基于使用正交保護(hù)的氨基酸而合成，在例如國(guó)際專利公報(bào)WO2004/031219中得以描述，在此以引用的方法引入。本發(fā)明的靶向單元和試劑也可制備為融合蛋白或者通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他合適的重組DNA法制備。如此制備本發(fā)明的肽的方法在效應(yīng)器單元和/或其他可選的單元是肽或蛋白質(zhì)時(shí)尤其優(yōu)選。有用的蛋白效應(yīng)器單元的一個(gè)例子是谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)。本發(fā)明的靶向單元和靶向劑的優(yōu)勢(shì)涉及旨在用于診斷或治療應(yīng)用的肽有已知的問(wèn)題。其中一個(gè)問(wèn)題源自序列的長(zhǎng)度序列生長(zhǎng)得越長(zhǎng)，所需產(chǎn)品的合成將變得越困難，尤其是如果還有其他合成問(wèn)題，諸如存在要求保護(hù)-脫保護(hù)或引發(fā)副反應(yīng)的難以操作的殘基。與已知的含有較長(zhǎng)的難以制備的具有引發(fā)問(wèn)題的氨基酸殘基的序列的肽相比，本發(fā)明的肽顯然更加優(yōu)異。本發(fā)明的靶向單元可簡(jiǎn)單可靠地合成。與許多現(xiàn)有技術(shù)的肽相比的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的靶向單元和基序不需要含有引發(fā)問(wèn)題的堿性氨基酸賴氨酸和組氨酸，也沒(méi)有色氨酸，它們?cè)陔暮铣芍芯饑?yán)重的副反應(yīng)，并且由此使得所需產(chǎn)物的產(chǎn)率完全降低或者甚至不能得到足夠量或者足夠品質(zhì)的產(chǎn)物。由于其較小的尺寸以及因此在合成中非常少的步驟，本發(fā)明的肽與現(xiàn)有技術(shù)的大多數(shù)靶向肽相比可以更加容易和廉價(jià)地制造。由于在本發(fā)明的制備中不需要組氨酸，因此不必顧慮外消旋化的風(fēng)險(xiǎn)。不考慮組氨酸的任何外消旋化不僅對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)物的經(jīng)濟(jì)合成，而且對(duì)純化和分析和質(zhì)量控制都是非常大的優(yōu)點(diǎn)。這還使得對(duì)人和動(dòng)物的任何施用都變得更加安全和簡(jiǎn)單。由于所述靶向單元的較小尺寸，整體成本明顯降低并由于更加簡(jiǎn)單可靠的純化，可以更大量地獲得更好的產(chǎn)物。此外，所述純化的可靠性更好，更少顧慮在治療和診斷應(yīng)用中的毒性殘留物、致命性或者其他一些嚴(yán)重的副作用。由于其高溶解性、特異性、無(wú)毒性和非免疫原性，本發(fā)明的靶向單元也是高度有利的。現(xiàn)有技術(shù)的靶向肽的一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題是其水溶性或普遍溶解性通常非常低或者甚至極其低。因此迫切需要易于合成和純化的具有良好靶向性和優(yōu)異溶解性的靶向肽。本發(fā)明提供了通過(guò)以下方式解決該嚴(yán)重問(wèn)題的方法，即提供具有優(yōu)異靶向性質(zhì)，可以簡(jiǎn)單廉價(jià)的合成和純化，以及在水中具有極其好的溶解性，甚至能與極其疏水的碳硼垸結(jié)合的靶向肽。在本發(fā)明的靶向劑的固相合成中，當(dāng)所述靶向肽還與樹(shù)脂相連時(shí)，可將效應(yīng)器單元和可選的其他單元與所述靶向肽相連，而不用擔(dān)心保護(hù)基團(tuán)的脫去將導(dǎo)致所述效應(yīng)器或可選單元破壞的風(fēng)險(xiǎn)。溶液合成具有類似的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明以及本發(fā)明的產(chǎn)物、方法和用途的另一重要優(yōu)點(diǎn)在于所述產(chǎn)物的高選擇性和有效的靶向。與使用抗體或抗體片段的靶向療法相比，由于多種原因，本發(fā)明的產(chǎn)品和方法具有非常大的優(yōu)勢(shì)。在大生物分子的情況下，潛在的免疫和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是顯而易見(jiàn)的。與諸如本發(fā)明的靶向劑、單元和基序的合成小分子相比，該產(chǎn)品還須非常擔(dān)心過(guò)敏反應(yīng)。與靶向抗體或抗體片段相比，在本發(fā)明中描述的產(chǎn)物和方法是非常具有優(yōu)勢(shì)的，這是因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)在需要和要求時(shí)可很容易被改變。如果需要，可以去掉特定的氨基酸如組氨酸、色氨酸、酪氨酸和蘇氨酸，并且非常少的官能團(tuán)是必須的。另一方面，可包括各種不同的結(jié)構(gòu)單元以獲得在特定的應(yīng)用中具有特別價(jià)值的特別希望具有的性質(zhì)，而不妨礙所述靶向效果。本發(fā)明的靶向劑的用途由于如實(shí)施例所示，其可在體內(nèi)選擇性地靶向腫瘤，尤其是NSCLC腫瘤，因此本發(fā)明的耙向單元和耙向劑可用于癌癥診斷和治療。所述效應(yīng)器單元可根據(jù)所需的效果、檢測(cè)或療法進(jìn)行選擇。所需效果也可通過(guò)在所述靶向單元中直接包含效應(yīng)器來(lái)實(shí)現(xiàn)。為用于放射療法，所述靶向單元本身可例如被放射性標(biāo)記。本發(fā)明還涉及含有有效量的至少一種本發(fā)明的靶向劑的診斷組合物。本發(fā)明的耙向劑的診斷有效量為1飛摩爾10毫摩爾，這取決于例如所選擇的效應(yīng)器單元。除所述靶向劑之外，本發(fā)明的診斷組合物可選地包括載體、溶劑、媒介、懸浮劑、標(biāo)記劑和其他在診斷組合物中通常使用的添加劑。該診斷組合物可用于診斷腫瘤、腫瘤細(xì)胞及轉(zhuǎn)移，特別是肺部腫瘤，更特別是非小細(xì)胞肺癌腫瘤和NSCLC型的腺癌。本發(fā)明的診斷組合物可配制為液體、凝膠或固體制劑或者為吸入式制劑等，優(yōu)選為水性液體，含有本發(fā)明的靶向劑的濃度為約lxlO—1Qmg/l25xl04mg/1。所述組合物可進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑、去污劑如聚山梨醇酯，以及其他添加劑。這些成分的濃度可根據(jù)所使用的制劑而明顯變化。所述診斷組合物可體內(nèi)或體外使用。本發(fā)明還包括所述靶向劑和靶向單元在制造用于治療癌癥的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及含有治療有效量的至少一種本發(fā)明的靶向劑的藥物組合物。通過(guò)施用治療有效劑量的含有本發(fā)明的靶向劑或靶向單元的藥物組合物或其可藥用鹽、酯或其他衍生物，所述藥物組合物可用于治療、預(yù)防或緩解癌癥疾病。所述組合物也可包括靶向劑和靶向單元以及標(biāo)記劑、成像劑、藥物和其他添加劑的不同組合。本發(fā)明的靶向劑的治療有效量可根據(jù)所述藥物組合物的制劑而變化。優(yōu)選為，本發(fā)明的藥物組合物可含有的靶向劑的濃度為約0.00001mg/1250g/1，更優(yōu)選為約0.001mg/l50g/1，最優(yōu)選為0.01mg/l20g/1。本發(fā)明的藥物組合物可用于施用本發(fā)明的靶向劑。適用于口服使用、靜脈內(nèi)或局部注射、或輸液、或吸入的藥物組合物是特別優(yōu)選的。所述藥物組合物可體內(nèi)或體外使用。所述制劑可凍干并在施用前重新配制，或者例如作為溶液、懸浮液、懸浮-溶液等進(jìn)行保存以備施用或者處于任何普通的形式和形狀，包括粉末、濃縮物、冷凍液體以及任何其他類型。它們也可由分開(kāi)的幾部分構(gòu)成，所述幾部分將在使用前被混合，以及可被加工和/或處理。液體制劑提供了無(wú)需重新配制即可施用的優(yōu)點(diǎn)。所述溶液產(chǎn)品的pH為約1約12、優(yōu)選為接近生理pH。所述溶液的摩爾滲透壓濃度可用例如氯化鈉和/或糖、多醇和/或氨基酸和/或相似成分調(diào)節(jié)至預(yù)定值。所述組合物可進(jìn)一步包括可藥用賦形劑和/或穩(wěn)定劑，諸如白蛋白、糖和各種多醇，以及任何可接受的添加劑，或其他活性成分如化學(xué)療法試劑。本發(fā)明還涉及通過(guò)向需要該治療的患者施用治療有效劑量的本發(fā)明的藥物組合物從而治療癌癥、尤其是實(shí)體腫瘤的方法。可在體外或體內(nèi)測(cè)試體系中測(cè)試可用的靶向劑和靶向單元從而經(jīng)驗(yàn)性地確定治療劑量。合適的治療有效劑量可隨后由這些實(shí)驗(yàn)進(jìn)行估計(jì)。為口服施用，重要的是所述靶向單元和靶向劑是穩(wěn)定的并能從腸道中充分吸收。本發(fā)明的藥物組合物可系統(tǒng)性地、非系統(tǒng)性地、局部地或局部性地、腸胃外以及非腸胃外使用，例如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、口部、鼻內(nèi)施用，通過(guò)肺部氣霧劑或粉末施用，通過(guò)注射或輸液進(jìn)入特定器官或區(qū)域，口腔、顱腔內(nèi)(i血c薩ically)或腹膜內(nèi)施用。本發(fā)明的腫瘤耙向劑的用量和施用方案可容易地由治療癌癥的臨床領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。通常，所述劑量根據(jù)以下考慮而變化，例如采用的耙向劑類型；年齡；健康；被治療對(duì)象的醫(yī)療狀況；如果有的話，同時(shí)進(jìn)行治療的種類；治療的頻率和所期待的效果的性質(zhì)；性別、癥狀持續(xù)時(shí)間；和任何可能有的禁忌，以及其他可由個(gè)人醫(yī)師調(diào)整的變量。向人類患者施用的本發(fā)明的靶向單元或試劑的優(yōu)選劑量例如作為日劑量以單次(bolus)或多次施用為每kg體重約lxl(^mg約40mg或。本發(fā)明的靶向單元和靶向劑和藥物組合物也可用作靶向裝置用于輸送DNA或RNA或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，諸如硫代磷酸或肽核酸(PNA)進(jìn)入腫瘤或其轉(zhuǎn)移，或者輸送至體外的分離細(xì)胞和器官；即用作體內(nèi)和體外基因療法的工具。在這些情況下，所述靶向劑或靶向單元可以是病毒衣殼或包膜的一部分，或者是脂質(zhì)體或其他DNA/RNA或相關(guān)物質(zhì)的"容器"的一部分，或者直接與DNA/RNA或上述提到的其他分子結(jié)合。特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方式是含有TU作為氨基酸鏈或其結(jié)構(gòu)性或功能性類似物，EU作為PNA或其類似物，通過(guò)肽鍵相互連接作為一鄰接分子的靶向劑。該靶向劑也可用于小干擾RNA(siRNA;在該情況下"siPNA")的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸以用于基因表達(dá)的基因產(chǎn)物特異性抑制(沉默)。本發(fā)明還包括用于體內(nèi)或體外診斷、檢測(cè)或分析癌癥或者癌細(xì)胞的試劑盒或試劑盒的成分。該試劑盒包括至少一種本發(fā)明的靶向劑或靶向單元和使之能進(jìn)行檢測(cè)的診斷實(shí)體。所述試劑盒可例如包括靶向劑或靶向單元，所述靶向劑或靶向單元與用于通過(guò)例如免疫方法、放射或酶方法或其他本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行檢測(cè)的單元相結(jié)合。此外，本發(fā)明的靶向單元和試劑以及靶向基序和序列能用作先導(dǎo)化合物以設(shè)計(jì)用于上述任何目的的肽模擬物。再此外，本發(fā)明的靶向單元和試劑以及靶向基序和序列，以其原樣或者與其他材料相結(jié)合，可用于細(xì)胞、分子和相關(guān)生物目標(biāo)的分離、純化和鑒別。給出以下實(shí)施例以進(jìn)一步描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但并非旨在限制本發(fā)明的范圍。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，隨著技術(shù)進(jìn)步，發(fā)明性概念可以多種方式實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明及其實(shí)施方式并不受限制于上述實(shí)施例并可在所述權(quán)利要求的范圍內(nèi)變化。實(shí)施例實(shí)施例1患者試樣生物淘選的常規(guī)篩選方法噬菌體展示庫(kù)。采用根據(jù)Smith和Scott(1993)的標(biāo)準(zhǔn)步驟。用于篩選臨床試樣的噬菌體展示庫(kù)在fUSE5載體中克隆，并為結(jié)構(gòu)X7和XIO，因此為含有七個(gè)或十個(gè)隨機(jī)的氨基酸的線形。所述庫(kù)可單獨(dú)使用或作為混合物使用。將￡.//株K91kan用作噬菌體增殖的宿主。減式淘選(subtractionalpanning)。生物淘選開(kāi)始于刪減與正常肺結(jié)合的噬菌體克隆。將取自外科肺切除術(shù)的、在腫瘤解剖中移取的正常肺組織放置于冰冷卻的DMEM(Dulbecco介質(zhì))，其中含有蛋白酶抑制劑(PI);10mMPMSF(對(duì)甲基-磺?；?，Para-methyl-sulphonyl-fluoride)、抑肽酶(IOmg/ml)、亮肽素(IOmg/ml)。用刀片在1ml的DMEM-PI中的小細(xì)胞培養(yǎng)板中將組織試樣切碎。將所述試樣轉(zhuǎn)移至eppendorf管并用lmlDMEM-PI清洗。將試樣在4000rpm離心5分鐘，然后與噬菌體(來(lái)自于一個(gè)或多個(gè)肽庫(kù))的10^轉(zhuǎn)化單元(TU)在1mlDMEM-PI中在25。C溫育45分鐘。之后，將試樣用含有P/。BSA(牛血清白蛋白)的DMEM-PI清洗三次。在25°C，將lml在含有100|ig/ml卡那霉素(kan)的LB(Lurianbroth)中的K91kan細(xì)菌，OD600(600nm的光密度)11.5，用含有噬菌體顆粒但未與正常肺組織相結(jié)合的上清液感染25分鐘。在感染后，用含有100pg/mlkan的LB將體積增加至2ml。然后，在200pl的等分試樣中，將所述感染細(xì)菌放置在含有40嗎/ml四環(huán)素(tet)的LB瓊脂板上。所述板在+37。C溫育過(guò)夜。次日，從所述板上收集細(xì)菌菌落至200mlLB(100(ig/mlkan，20)ig/mltet)中繼續(xù)生長(zhǎng)。所述培養(yǎng)物在37匸生長(zhǎng)11.5小時(shí)。然后，將所述細(xì)菌在5000rpm下顆?；?pellete)15min。通過(guò)加入PEG(聚乙二醇)至0.04g/ml和NaCl至0.03g/ml使含有增殖噬菌體的上清液沉淀。在+4'C，在冰上晃動(dòng)所述噬菌體過(guò)夜。此后，在+4'C將所述噬菌體在10,000rpm離心下顆粒化20分鐘。將所得顆粒在TBS(Tris-緩沖鹽水)中再次懸浮，并通過(guò)加入上述的PEG/NaCl在+4。C在冰上再次沉淀lh。然后在+4匸，在冰上將所述噬菌體在14,000rpm顆?；?0min。最后，將所述顆粒在1ml含有0.02%NaN3的TBS中再懸浮并在+4'C儲(chǔ)存。噬菌體的滴定。為下幾輪的臨床試樣的生物淘選，如下測(cè)定TBS噬菌體儲(chǔ)備物的滴度制得數(shù)個(gè)稀釋液(1:10001:1><107)用于宿主細(xì)菌的感染。在感染后，將細(xì)菌放置在含有40^ig/ml四環(huán)素(tet)的LB瓊脂板上，然后將所述板在+37'C溫育過(guò)夜。次日，通過(guò)菌落計(jì)數(shù)計(jì)算滴度(TU/mlTBS噬菌體儲(chǔ)備物)。臨床腫瘤試樣的噬菌體展示。從非小細(xì)胞肺癌患者的原發(fā)腫瘤上手術(shù)取出組織試樣并放置在冰DMEM-PI上。取出部分試樣用于病理檢測(cè)。首先核實(shí)所述腫瘤試樣的類型和屬性為NSCLC。然后，由病理學(xué)家完成NSCLC亞型和其所處階段的規(guī)格。在1ml含有蛋白酶抑制劑的DMEM中的小細(xì)胞培養(yǎng)板上用刀片將組織試樣切碎。將試樣轉(zhuǎn)移至eppendorf管并用1mlDMEM-PI清洗。將試樣在4000rpm離心5分鐘，然后與101()TU的噬菌體(來(lái)自于一個(gè)或多個(gè)肽庫(kù))在lmlDMEM-PI中在25'C溫育15分鐘。之后，將試樣用含有1。/。BSA(牛血清白蛋白)的DMEM-PI清洗三次。在25°C，將lml在含有100嗎/ml卡那霉素(kan)的LB中的K91kan細(xì)菌，OD600:11.5，用經(jīng)洗滌的含有選擇性附著的噬菌體粒子的顆粒感染25分鐘。在感染后，用含有100嗎/mlkan的LB將體積增加至2ml。然后，如下將所述感染細(xì)菌放置在含有40嗎/ml四環(huán)素(tet)的LB瓊脂板上在200pi等分試樣中的三份稀釋液(1:50,1:500,l:5000)和剩余的上述K91kan培養(yǎng)物的兩塊平行板。所述板在+37。C溫育過(guò)夜。次日，從LBtet板上取2448菌落放入96-孔微量板用于噬菌體DNA測(cè)序。作為另外一種選擇，所述克隆儲(chǔ)存在-2(TC以備以后分析。在取出用于測(cè)序的菌落后，將剩余的細(xì)菌菌落從板上收集至200mlLB(IOO嗎/mlkan,20嗎/mltet)中繼續(xù)生長(zhǎng)。所述培養(yǎng)物在37。C生長(zhǎng)l1.5h。然后，將所述細(xì)菌在5000rpm下顆粒化15min。通過(guò)加入PEG至0.04g/ml和NaCl至0.03g/ml使含有增殖噬菌體的上清液沉淀。在+4。C，在冰上晃動(dòng)所述噬菌體過(guò)夜。此后，將所述噬菌體在10,000rpm離心下在+4。C顆?；?0分鐘。如上所述將所得顆粒再次懸浮在TBS中，然后通過(guò)加入PEG/NaCl在4。C在冰上再次沉淀lh。然后在4。C，在冰上將所述噬菌體在14,000rpm顆?；?0min。最后，將所述顆粒在1ml含有0.02%NaN3的TBS中再懸浮并在+4。C儲(chǔ)存。對(duì)于下幾輪的臨床試樣的生物淘選，所述TBS噬菌體儲(chǔ)備物的滴度如上述進(jìn)行測(cè)定。為實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向肽的選擇性富集，將如上述制備的噬菌體儲(chǔ)備物用于三至六輪的臨床試樣的生物淘選。肽富集的監(jiān)測(cè)。為測(cè)定選擇性富集的肽的序列的數(shù)目，對(duì)來(lái)自于前面第二輪生物淘選的代表單獨(dú)噬菌體克隆的2448個(gè)菌落進(jìn)行DNA測(cè)序。首先，進(jìn)行菌落PCR以制得用于測(cè)序的DNA:將在96孔板的孔中的細(xì)菌菌落懸浮在10mlTBS緩沖液中，然后取其5pl進(jìn)行PCR反應(yīng)。其次，制得PCR混合物-一次反應(yīng)的PCR混合物是0.1ml10mMdNTP，5.0^d的模板，0.7jil的Fl-正向引物(15iiM)，0.7h1F1-反向引物(15)liM)，4(illOxDynazyme緩沖液，0.5)il的Dynazyme聚合酶(=111)和29(il的dH20，最終體積為40ml。所使用的PCR程序的設(shè)置為96。C下5分鐘，隨后是一個(gè)三步的循環(huán)1)92。C下30秒，2)60。C下30秒和3)72。C下1分鐘。該三步循環(huán)重復(fù)35次。在PCR擴(kuò)增中使用的引物序列是5'-gCAAgCTgATAAACCgATACAATTAAAgg-3'用于F1-F和5'-gCCCTCATAgTTAgCgTAACgATC-3'用于F1-R。在測(cè)序前，插入所述噬菌體克隆的DNA的增殖經(jīng)電泳證實(shí)。利用ALF自動(dòng)DNA測(cè)序儀(AmershamPharmaciaBiotech)使用上述F1-F和F1-R引物進(jìn)行測(cè)序。由人類肺部腫瘤組織的生物淘選選擇性富集的肽序列。與肺部腫瘤選擇性結(jié)合的肽列在表1中。所富集的肽序列收集自第四輪第六輪的離體淘選。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>實(shí)施例2合成肽的制備手工或者通過(guò)自動(dòng)合成儀(AppliedBiosystems433A或AdvancedChemTech396DC)進(jìn)行所有肽的合成。所述方法是基于N-FMOC保護(hù)和HBTU/HOBt/DIPEA活化的固相肽合成。采用的合成樹(shù)脂是Rink酰胺MBHA樹(shù)脂，巰基乙胺-2-氯三苯甲基樹(shù)脂或預(yù)裝填FMOC-氨基酸Wang樹(shù)脂。在自動(dòng)合成中采用制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)操作步驟和試劑。這些合成中的主要試劑來(lái)自AppliedBiosystems或Novabiochem:Fmoc-Ala-OH(用于'A')，F(xiàn)moc-Asp(OtBu)-OH(用于'D')，F(xiàn)moc-Gly-OH(用于'G')，F(xiàn)moc-Lys(tBoc)-OH(用于'K')，F(xiàn)moc-Leu-OH(用于'L')，F(xiàn)moc-Pro-OH(用于'P')，F(xiàn)moc-Arg(Pbf)-OH(用于'R')。所述間隔子氨基酸Fmoc-ll-氨基-3，6，9隱H"—酸(用于'PEG')購(gòu)自UniversityofKuopio，F(xiàn)inland,并如前所述進(jìn)行制備(Boumrah等，1997)。連接子2-氨基乙硫醇通過(guò)切割所述巰基乙胺樹(shù)脂進(jìn)行制備。依靠?jī)蓚€(gè)氨基的正交保護(hù)，采用Fmoc-Lys(Mtt)-OH用于支化結(jié)構(gòu)的制備。通過(guò)一個(gè)羧基相連的金屬螯合劑Dota，即1,4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸-1,4,7,10-四乙酸，通過(guò)來(lái)自于Macrocyclics,Dallas,Texas的Dota三(叔丁基酯)的固相偶聯(lián)引入。標(biāo)記硫醇反應(yīng)性標(biāo)記試劑，來(lái)自于PerkinElmer的對(duì)-碘代乙酰氨基苯甲基-DTPA的銪(III)螯合物，按照PerkinElmer的推薦步驟與含有巰基的肽化合物偶聯(lián)。在此使用以下縮寫'Ac'指CH3C(0)即乙酰基(不是錒)。'ADGA'指Ala-Asp-Gly-Ala。'AMB-DTPA-Eu'指通過(guò)伯氨基(在氨基乙基處)相聯(lián)的(p-((2-氨基乙基巰基)乙酰氨基)苯甲基)二亞乙基三胺-Nl，N2,N3，N3-五乙酸的Ei^-螯合物。'酰胺'指與羰基相連的NH2基。(例如在肽的C-端)。'Dota'指通過(guò)一個(gè)羧基相連的1，4,7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4，7，10-四乙酸，即(CH2CH2N(CH2COOH))4去掉一個(gè)OH。'DPLKRAR'指Asp-Pro-Leu畫Lys畫Arg-Ala-Arg。'DTPA'指二亞乙基三胺-Nl，N2,N3，N3-五乙酸'DTPA-Eu'指DPTA的￡113+-螯合物'EAT'指2-氨基乙硫醇，即亞乙基氨基硫醇，&P-NHCH2CH2SH。'G3'指Gly-Gly-Gly。'GA'指Gly-Ala。'GAAG'指Gly-Ala-Ala-Gly.'PEG'指NH-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2-C(0)。'EG'指NH-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2NH。'生物素'指D-生物素基，即通過(guò)其羧基偶聯(lián)的維生素H。匕Kl-o-碳硼烷基)-戊?；糠?，C(O)-(CH2)4-C2B10Hn,NovabiochemCat.No.04-12-1001，試劑列表Fmoc-Gly-OH，CASNo.29022-11-分子量297.3g/mol。Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH，CASNo.154445-77-9，AppliedBiosystemsCatNo.GEN911097，分子量648.8g/mol。No.35661-60-0353.4g/mol。No.71989-31-6337.4g/mol。No.71989-26-9468.6g/mol。指，Novabiochem01-64-0107，subst.:1.33mmol/gRink酰胺MBHA樹(shù)脂，Novabiochem01-64-0107，subst.:1.33mmol/g。Fmoc-Gly樹(shù)月旨，AppliedBiosystemsCat.No.401421，0.65mmol/g。Fmoc-Gly樹(shù)脂(用于羧基端'Gly-OH')，AppliedBiosystemsCat.No.401421，0.65mmol/g。O-二-(氨基乙基)乙二醇三苯甲基樹(shù)脂(用于'EG')，NovabiochemFmoc-L-Leu-OH，CASNo.GEN911048，分子量Fmoc-L-Pro-OH，CASNo.GEN911060，分子量:Fmoc-L-Lys-OH，CASNo.GEN911051，分子量:巰基乙胺-2-氯三苯甲基樹(shù)AppliedBiosystemsCat.AppliedBiosystemsCat.AppliedBiosystemsCat.'品號(hào)01-64-0235。D-生物素(維生素H)，CASNo.58-85-5，SigmaB-4501,分子量244.3g/mol。5-(l-o-碳硼烷基)-戊酸(用于'碳硼烷')，Katchem，Prague,CzechRepublic，分子量244.34g/mol。用于肽合成的一般過(guò)程手工固相合成。質(zhì)譜測(cè)量。所有手工合成過(guò)程在可密封的玻璃漏斗中進(jìn)行，所述玻璃漏斗配有孔隙等級(jí)為24的燒結(jié)玻璃過(guò)濾盤，頂部有聚丙烯或酚醛塑料螺帽(用于密封)，以及兩個(gè)PTFE鍵式旋塞閥(keystopcock):—個(gè)位于所述過(guò)濾盤以下(用于排空)和一個(gè)以傾斜角位于用螺帽蓋緊的頸狀部分的肩部(用于氬氣進(jìn)口)。所述漏斗裝填有用于每次處理的合適的固相合成樹(shù)脂和溶液，借助"手腕運(yùn)動(dòng)"瓶搖動(dòng)器進(jìn)行合適時(shí)間的有效搖動(dòng)，隨后施加適度的氬氣壓力進(jìn)行過(guò)濾。合成的一次循環(huán)的一般步驟(=加上一個(gè)氨基酸單元)如下裝載有大約0.25mmol的由一個(gè)以上具有推薦保護(hù)基的氨基酸構(gòu)成的FMOC-肽^氨基端氨基用9-芴基甲氧基羰基保護(hù)的肽)的合適的合成樹(shù)脂(來(lái)自AppliedBiosystems或Novabiochem);大約0.5g樹(shù)月旨(0.5mmol/g)按以下方法處理，如果沒(méi)有另外提及，每步處理步驟包括用10ml的指定的溶液或溶劑搖動(dòng)12分鐘并過(guò)濾。'DCM'指用二氯甲垸搖動(dòng)，'DMF指用N,N-二甲基甲酰胺(DMF可由NMP即N-甲基吡咯烷酮替代)搖動(dòng)。處理步驟為1.DCM，搖動(dòng)1020分鐘2.DMF3.DMF中20%(體積)的哌啶，5分鐘4.DMF中20%(體積)的哌啶，10分鐘5.7.DMF8.10.DCM11.DMF12.0.75mmol的活化氨基酸(如下制備)的DMF溶液，搖動(dòng)2小時(shí)13.15.DMF16.18.DCM在最后的處理(18)之后，使氬氣流過(guò)所述樹(shù)脂大約15分鐘，并將樹(shù)脂在氬氣下保存(如果所述合成需要繼續(xù)加入更多單元?jiǎng)t在所述密封的反應(yīng)漏斗中保存)。待加入到位于樹(shù)脂上的氨基酸或肽鏈的9-荷基甲氧基羰基-N-保護(hù)氨基酸(FMOC-氨基酸)的活化采用下列試劑在處理步驟12之前在另外的容器中進(jìn)行。因此，所述FMOC-氨基酸(0.75mmol)溶解在大約3ml的DMF中，用溶解在1.5ml的0.5MHOBt在DMF中的溶液的0.75mmolHBTU的溶液處理1分鐘，然后立即用0.75ml的2.0MDIPEA溶液處理5分鐘。用于活化所述FMOC-氨基酸的活化試劑如下HBTl^2-(lH-苯并三唑-l-基)-1,1,3，3-四甲基脲鑰六氟磷酸酯，CASNo.[94790-37-l],AppliedBiosystemsCatNo.401091,分子量379.3g/mol;HOB戶l-羥基苯并三唑，在DMF中的0.5M溶液，AppliedBiosystemsCat.No.400934;DIPEA二N,N-二異丙基乙基胺，在N-甲基吡咯烷酮中的2.0M溶液，AppliedBiosystemsCat.No.401517使用不同的含有合適保護(hù)基的FMOC-氨基酸在多個(gè)循環(huán)中重復(fù)上述步驟，制得"與樹(shù)脂相連"的肽(即合適肽的樹(shù)脂源)。所述步驟同時(shí)也提供了一種方法以連接某些效應(yīng)器或連接子單元，例如Dota或FMOC-Teg(即Fmoc-ll-氨基-3,6,9-十一烷酰基部分)至與樹(shù)脂相連的肽。同時(shí)，通過(guò)上述的常規(guī)偶聯(lián)方法，所述最頭上的單元(在序列的C-端)能連接至Rink酰胺樹(shù)脂或連接至巰基乙胺樹(shù)脂；在巰基乙胺樹(shù)脂的情況中，用哌啶初步處理(步驟311)在第一循環(huán)中不是必需的。當(dāng)需要N-端?；a(chǎn)物時(shí)，在步驟12中除用乙酸酐替代活化的FMOC-氨基酸，使用以下試劑混合物進(jìn)行所述步驟在4體積的N,N-二異丙基乙基胺在N-甲基吡咯烷酮中的2.0M溶液中的1體積乙酸酐。使用以下試劑混合物進(jìn)行從樹(shù)脂上的切割三氟乙酸(TFA)92.5體積0/0水5.0體積％乙二硫醇2.5體積％在經(jīng)過(guò)步驟1.10.(如以上一般步驟所述)去掉保護(hù)性FMOC基后，用DCM清洗樹(shù)脂，在氬氣流下干燥并用三份上述試劑混合物(每一份約10ml)處理，每份進(jìn)行一小時(shí)。以上述方式在氬氣氣氛下進(jìn)行處理。在所述處理開(kāi)始三小時(shí)之后，通過(guò)過(guò)濾所得的TFA溶液在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，并再次充滿氬氣。采用反相高效液相色譜(HPLC)法完成純化，使用的是"Water600"泵裝置，具有C-18型柱(粒徑10微米)和線性洗脫液梯度，所述洗脫液梯度組成經(jīng)過(guò)30分鐘由99.9%水/0.1%TFA變至99.9%乙腈/0.1%TFA。所述HPLC柱的尺寸為25cmx21.2mm(Supelcocat.No.567212-U)和15cmxlOmm(Supelcocat.No.567208-U)。根據(jù)218■處的吸收，并使用"Waters2487"儀器進(jìn)行檢測(cè)。上述切割混合物也同時(shí)去掉以下保護(hù)基用于保護(hù)賴氨酸側(cè)鏈的叔丁氧基羰基(Boc);用于保護(hù)精氨酸側(cè)鏈的2，2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；?Pbf);用于保護(hù)天冬氨酸側(cè)鏈羧基的叔丁基酯(OtBu)，并且通常也能用于去掉類似結(jié)構(gòu)(硫醇、鳥嘌呤基、羧基)上的這些保護(hù)基。按此方法合成的化合物是從以慣例(在本文中也是同樣)表示的序列的"右至左"，即從所述肽鏈的C端開(kāi)始構(gòu)建的。采用的質(zhì)譜方法基質(zhì)輔助激光脫附離子化-飛行時(shí)間(MALDI-TOF)儀器類型BrukerUltraflexMALDITOF/TOF質(zhì)譜儀儀器供應(yīng)商BrukerDaltonikGmbHFahrenheitstrasse4D-28359BremenGermanyMALDI-TOF正離子反射體模式外標(biāo)血管緊張素II、血管緊張素II、物質(zhì)P(RPKPQQFFGLM)、鈴蟾肽、ACTH(l-17)ACTH(18-39)、生長(zhǎng)激素抑制素28和緩激肽1-7?；|(zhì)a-氰基-4-羥基肉桂酸(在含有0.1%三氟乙酸的60%乙腈水溶液中的2mg/mL溶液，對(duì)于酸敏感試樣則僅用丙酮)。MALDI-TOF負(fù)離子反射體模式夕卜標(biāo)膽囊收縮素和胰高血糖素或[Glul]-纖維蛋白原肽B?；|(zhì)(x-氰基-4-羥基肉桂酸(在丙酮中的飽和溶液)。試樣制備以10皮摩爾/微升100皮摩爾/微升的濃度將樣品與所述基質(zhì)溶液混合并在靶上干燥。在真空中通過(guò)氮激光在波長(zhǎng)337nm的"射擊"進(jìn)行離子化。探針板的電壓在正離子反射體模式中是19kV，在負(fù)離子反射體模式中是-19kV。關(guān)于譜圖的一般解釋(僅關(guān)于正離子模式)在所有情況下，M+l(即單質(zhì)子加成物)信號(hào)以及其基于同位素衛(wèi)星峰的典型精細(xì)結(jié)構(gòu)都是清晰顯著的。在幾乎所有情況下，M+l信號(hào)圖案均伴隨著在M+23(Na+加成物)的相似的但明顯更弱的峰帶。除所述在M+l和M+23的帶之外，在許多情況下也可觀察到在M+39(K+加成物)或M+56(Fe+加成物)的帶。在合成例中報(bào)道的分子量值對(duì)應(yīng)于每種元素的最豐度同位素，即"準(zhǔn)確質(zhì)量"。實(shí)施例3靶向劑IS257的合成Ac-ARRPKLD-酰胺(IS257)，艮卩CH3C(0)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-NH2的合成根據(jù)上述通用方法手工進(jìn)行，并且基于Rink酰胺MBHA樹(shù)脂。依照以上序列按合成方向(始自Fmoc-Asp(OtBu)-OH，即從右至左)使用試劑(按照試劑列表中所述)?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:896.51Da。計(jì)算同位素M:895.54Da。實(shí)施例4靶向劑HP196的合成ADGA-ARRPKLD-GAAG(HP196)，艮卩H-Ala-Asp-Gly誦Ala誦Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-Gly-Ala-Ala-Gly-NH2的合成根據(jù)上述通用方法手工進(jìn)行，并且基于Rink酰胺MBHA樹(shù)脂。依照以上序列按合成方向(始自Fmoc-Gly-OH，即從右至左)使用試劑(按照試劑列表中所述)。基于MALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1424.8Da。計(jì)算同位素M:1423.8Da。實(shí)施例5靶向劑HP199的合成包含包括在肽序列ADGA-ARRPKLD-GAAG中的靶向單元ARRPKLD以及在所述肽序列的C端通過(guò)間隔子單元還含有含巰基連接子單元的耙向劑ADGA-ARRPKLD-GAAG-PEG-G3-EAT的合成利用AppliedBiosystems433A肽合成儀并基于巰基乙胺-2-氯三苯甲基樹(shù)脂和固相Fmoc-化學(xué)以及常規(guī)保護(hù)氨基酸試劑(包括在常規(guī)方法中使用的不常見(jiàn)的Fmoc-PEG-OH)進(jìn)行。所述靶向劑的結(jié)構(gòu)是Ala-Asp-Gly-Ala-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-Gly-Ala-Ala-Gly-NH-CH2CH2-0-CH2CH2-〇-CH2CH2-0-CH2-C(0)-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2SH?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1845.27Da。計(jì)算同位素M:1843.93Da。實(shí)施例6耙向劑HP201的合成含有耙向單元ARRPKLD以及通過(guò)間隔子單元位于所述靶向單元的C端的含巰基連接子試劑的靶向劑Ac-ARRPKLD-GAAG-PEG-G3-EAT的合成利用AppliedBiosystems433A肽合成儀基于巰基乙胺-2-氯三苯甲基樹(shù)脂和固相Fmoc-化學(xué)以及常規(guī)保護(hù)氨基酸試劑(包括在常規(guī)方法中使用的不常見(jiàn)的Fmoc-PEG-OH)進(jìn)行?？拷彼岬木彼嵬ㄟ^(guò)雙處理進(jìn)行偶聯(lián)并且利用乙?；忾]N-端。所述靶向劑的結(jié)構(gòu)是Ala-Gly-NH-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2-C(0)-Gly3-NHCH2CH2SH?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1572.85Da。計(jì)算同位素M:1571.82Da。實(shí)施例7靶向劑A48的合成包含包括在肽序列ARRPKLD-GA中的耙向單元ARRPKLD以及在所述靶向單元的C端通過(guò)間隔子單元還含有含巰基連接子單元的靶向劑Ac-ARRPKLD-GA-EAT的合成利用AppliedBiosystems433A肽合成儀基于巰基乙胺-2-氯三苯甲基樹(shù)脂和固相Fmoc-化學(xué)以及常規(guī)保護(hù)氨基酸試劑進(jìn)行。N-端被乙?；Ｋ霭邢騽┑慕Y(jié)構(gòu)是CH3C(0)-Ala-Asp-Gly-Ala-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-Gly-Ala-NHCH2CH2SH。基于MALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1085Da。計(jì)算同位素M:1083.60Da。實(shí)施例8銪標(biāo)記的靶向劑A48-Eu的合成按照Perkin-Elmers的方案用購(gòu)自Perkin-Elmer(PerkinElmerLifeSciencesandAnalyticalSciences-WallacOy,Turku,Finland)的硫醇反應(yīng)性(碘代乙酰胺基活化的)IAA-DTPA銪螯合物對(duì)在其C-端具有巰基的耙向劑Ac-ARRPKLD-GA-EAT進(jìn)行處理。因此將6.6mg的肽(編號(hào)A48)溶解在1ml的0.05MNaHC03中。將1.5ml的0.05NaHC03中的(對(duì)碘代乙酰胺苯甲基)二亞乙基三胺^1^2^3^3-五乙酸(8mg)的Eu"螯合物加入到所述肽溶液中。在將pH調(diào)節(jié)至8.5之后，使溶液避光并在30'C放置過(guò)夜。利用0.05M乙酸銨緩沖的水-乙腈洗脫液梯度通過(guò)RP-HPLC純化產(chǎn)品CH3C(0)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-Gly-Ala-NHCH2CH2S-p-CH2CONH-苯甲基-DTPA銪螯合物，并且根據(jù)負(fù)離子模式MALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行鑒定。觀察到的負(fù)離子M-1:具有典型同位素分布的1770.74Da。計(jì)算同位素M:1771.68Da。實(shí)施例9靶向劑A49的合成在含有靶向單元ARRPKLD以及在所述靶向單元的C端通過(guò)間隔子單元還含有含巰基連接子單元的靶向劑Ac-ARRPKLD-GAAG-PEGSU-EAT['PEGSU'指NH-(CH2)3-(0-CH2CH2)3-CH2-NH-C(0)CH2CH2C(0)]的合成使用AppliedBiosystems433A肽合成儀基于巰基乙胺-2-氯三苯甲基樹(shù)脂和固相Fmoc-化學(xué)以及常規(guī)保護(hù)氨基酸試劑進(jìn)行，除了第一個(gè)氨基酸1-氨基-4,7,10-三氧-13-十三烷基胺琥珀酰胺酸。用于此的試劑是NeoMPS(Strasbourg,France)的產(chǎn)品No.FA18801:Fmoc-l-氨基-4,7,10-三氧-13-十三烷基胺琥珀酰亞胺酸，并類似于常規(guī)Fmoc-氨基酸用于合成中。將N-端乙?；?。所述靶向劑的結(jié)構(gòu)是CH3C(0)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-Gly-Ala-Ala-Gly-NH-(CH2)r(0-CH2CH2)rCH2-NH-C(0)CH2CH2-C(0)-NHCH2CH2SH。基于MALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1514.86Da。計(jì)算同位素M:1513.84Da。實(shí)施例10靶向劑F5M-A49的合成利用熒光素-5-馬來(lái)酰亞胺(Promega)合成熒光素標(biāo)記的靶向劑A49-F。在此反應(yīng)中，肽A49與所述標(biāo)記的馬來(lái)酰亞胺部分通過(guò)其巰基基團(tuán)相連。在偶聯(lián)反應(yīng)中，F(xiàn)5M和A49在偶聯(lián)緩沖液(10mMTris/HCIpH7.5,5mMNa2HP04,2mMEDTA)中為4mM。反應(yīng)中F5M的摩爾濃度是A49的摩爾濃度的三倍。通過(guò)在37。C過(guò)夜避光混合進(jìn)行反應(yīng)。加入P-巰基乙醇終止反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物使用HPLC純化，然后凍干。使用時(shí)將F5M-A49溶解在PBSpH7.4中。所述靶向劑的結(jié)構(gòu)是CH3C(0)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-Gly-Ala-Ala-Gly-NH-(CH2)3-(0-CH2CH2)3-CH2-NH-C(0)CH2CH2-C(0)-NHCH2CH2S-C2H3(COOH)-C(O)-NH-(C20HO5)，即A49的熒光素-5-琥珀酰胺酸硫醚衍生物?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1959.95Da。計(jì)算同位素M:1958.92Da。實(shí)施例11耙向劑HP192的合成含有耙向單元ARRPKLD和通過(guò)連接子單元位于所述靶向單元C-端的金屬螯合劑Dota的靶向劑Dota-Lys(Ac-ARRPKLD-(PEG)2)-酰胺0HDP192)根據(jù)上述常規(guī)方法進(jìn)行手工合成，并且是基于與Rink酰胺MBHA樹(shù)脂相連的Fmoc-Lys(Mtt)-OH。按普通方式將Dotatris-叔丁基酯與樹(shù)脂上的Lys(Mtt)偶聯(lián)。在連續(xù)合成之前，通過(guò)試劑混合物在二氯甲烷中的4%三氟乙酸/1%乙二醇的連續(xù)兩次10分鐘處理將保護(hù)性4-甲基三苯甲基(即Mtt)從賴氨酸部分的側(cè)鏈上切掉。在脫保護(hù)之后的洗滌為在第一個(gè)Fmoc-PEG-OH的偶聯(lián)之前，用二氯甲烷洗滌兩次，用0.1M在二氯甲垸中的乙基-N,N-二異丙胺洗滌一次以及用N,N-二甲基甲酰胺洗滌三次。根據(jù)常規(guī)方法使用合適的氨基酸試劑手工繼續(xù)所述合成Fmoc-PEG-OH(兩個(gè)循環(huán))，F(xiàn)moc-Asp(OtBu)-OH，F(xiàn)moc-Leu-OH，F(xiàn)moc-Lys(tBoc)-OH，F(xiàn)moc-Pro-OH，F(xiàn)moc-Arg(Pbf)-OH(兩個(gè)循環(huán))以及Fmoc-Ala-OH。使用以下試劑混合物進(jìn)行兩小時(shí)的最終端封閉1體積的乙酸酐與4體積在N-甲基吡咯垸酮(即NMP)中的2M乙基-N,N-二異丙基胺相混合。在用三份N，N-二甲基甲酰胺和四份二氯甲烷洗滌之后，按上述普通方法分離產(chǎn)物。所述靶向劑的結(jié)構(gòu)是Dota-Lys[CH3C(0)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-PEG-PEG]-NH2。將所述肽序列ARRPKLD在N-端乙?；⑴c賴氨酸的側(cè)枝通過(guò)兩個(gè)間隔子氨基酸單元(PEG)相偶聯(lián)。'PEG'指NH-CH2CHrO-CH2CHrO-CH2CHrO-CH2-C(0)。'Dota'指通過(guò)一個(gè)羧基偶聯(lián)的1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二垸基-1，4，7，10-四乙酸，即(CH2CH2N(CH2COOH))4去掉一個(gè)OH?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1788.94Da。計(jì)算同位素M:1788.0Da。實(shí)施例12HP186-化合物HP187和IS248的起始材料的合成含有靶向單元ARRPKLD，并且還含有位于肽序列C-端的間隔子單元的革E向劑Ac-ARRPKLD-EG-H的原材料的合成根據(jù)上述常規(guī)方法手工進(jìn)行，并且是基于購(gòu)自Novabiochem(產(chǎn)品號(hào)01-64-0235)的O-二-(氨基乙基)乙二醇三苯甲基樹(shù)脂。依照以上序列按合成方向(始自Fmoc-Asp(OtBu)-OH，即從右至左)使用試劑(按照試劑列表中所述)，并通過(guò)乙?；忾]N-端。按照與常規(guī)步驟不同的方式切下樹(shù)脂以保留保護(hù)基用兩份在二氯甲烷中的2體積。/。三氟乙酸分別處理樹(shù)脂各15分鐘。將過(guò)濾溶液傾倒入與酸等摩爾量的吡啶中，用水沉淀產(chǎn)物并真空干燥。所述產(chǎn)物可就此使用，其鑒定基于進(jìn)一步產(chǎn)物(編號(hào)HP186和IS248)的分析。源化合物的結(jié)構(gòu)為CH3C(0)-Ala-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Lys(飾c)-Leu-Asp(OtBu)-NH(CH2CH20)2CH2CH2NH2。"EG"指NH(CH2CH20)2CH2CH2NH-。實(shí)施例13耙向劑HP187的合成含有耙向單元ARRPKLD，并且還含有通過(guò)間隔子單元位于肽序列C-端的含生物素的連接子單元的耙向劑Ac-ARRPKLD-EG-生物素(HP187)的合成在購(gòu)自Novabiochem的二-(6-羧基-HOBt)-N-(2-氨基乙基)-氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(產(chǎn)品號(hào)01-64-0179)上進(jìn)行。在與過(guò)量三倍的生物素和PyBroP(溴-三吡咯烷基膦六氟磷酸酯，CASNo.l32705-51-2，分子量466.2g/mol，Novabiochem產(chǎn)品號(hào)01-62-0017)的混合物和過(guò)量六倍的在N,N-二甲基甲酰胺中的DIPEA—起搖動(dòng)樹(shù)脂5小時(shí)之后，按照以上在常規(guī)手工固相合成法的描述用DMF和二氯甲烷洗滌樹(shù)脂。用生物素的處理反復(fù)進(jìn)行13個(gè)小時(shí)，隨后洗滌。接著，將25%過(guò)量的樹(shù)脂與含有上述源化合物的受保護(hù)靶向單元(編號(hào)HP186)在N，N-二甲基甲酰胺中搖動(dòng)過(guò)夜。將溶液過(guò)濾，用二氯甲烷萃取殘留物，將合并的溶液蒸發(fā)至干并用上述通常用于脫保護(hù)(并切下樹(shù)脂)的92%TFA/水試劑混合物處理，用HPLC純化。革巴向齊[J的結(jié)構(gòu)是CH3C(〇)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-NH(CH2CH20)2CH2CH2NH-生物素基，其中在所述耙向單元的C-端，生物素通過(guò)其羧基與"EG"間隔子相偶聯(lián)?；赒-TOFES+質(zhì)譜進(jìn)行的產(chǎn)物鑒定觀察到的正離子M+1:1253.81Da。計(jì)算同位素M:1252.71Da。實(shí)施例14靶向劑IS248的合成含有靶向單元ARRPKLD，并且還含有通過(guò)間隔子單元位于肽序列C-端的含多個(gè)硼的效應(yīng)器單元的靶向劑Ac-ARRPKLD-EG-碳硼烷(IS248)的合成。所述靶向劑的結(jié)構(gòu)為CH3C(0)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-NH(CH2CH20)2CH2CH2麗C(OHCH2)4-(l-o-碳硼烷基)，其中5-(l-o-碳硼烷基)-戊酸通過(guò)其羧基與位于所述靶向單元C-端的"EG"間隔子相連。含有靶向單元ARRPKLD，并且還含有通過(guò)間隔子單元位于肽序列C-端的含多個(gè)硼的效應(yīng)器的靶向劑Ac-ARRPKLD-EG-碳硼烷(IS244)的合成在有機(jī)溶液中進(jìn)行。因此將0.185mol的5-(l-o-碳硼垸基)-戊酸和0.192mol購(gòu)自于Novabiochem(產(chǎn)品號(hào)01-62-0011)的WSC(1-乙基-3-(3'-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺.HCI，(CASNo.25952-53-8,MW.155,2+36.5)溶解在1.5mL的二氯甲烷中。在20min后，將0.062mol的含有上述源化合物(編號(hào)HP186)的受保護(hù)靶向單元與所述溶液合并并在室溫下攪拌過(guò)夜。然后，將混合物蒸發(fā)至干并用95%TFA/5%水的混合物處理兩小時(shí)。在殘留物蒸干之后用二乙基醚使其粉碎，并使用HPLC純化沉淀物。靶向劑的結(jié)構(gòu)為CH3C(0)-Ala-Arg-Arg-Pro-Lys-Leu-Asp-NH(CH2CH20)2CH2CH2NHC(0)-(CH2)4-(1-o-碳硼烷基)，其中5-(1-o-碳硼烷基)-戊酸通過(guò)其羧基與位于所述靶向單元C-端的"EG"間隔子相連?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1254.87Da，針對(duì)由10硼原子導(dǎo)致的典型同位素圖案的最高峰。計(jì)算同位素M:1254.86Da(1253.89Da，針對(duì)同位素圖案的最高峰)。實(shí)施例15靶向單元變體的合成合成15種化合物:通過(guò)用A(即丙氨酸)替換其中一個(gè)氨基酸殘基得到耙向肽ARRPKLD(艮卩Ala-Arg-Arg-Pro-Lys陽(yáng)Leu-Asp)的6種變體，艮|3AARPKLD、ARAPKLD、ARRAKLD、ARRPALD、ARRPKAD禾口ARRPKLA。通過(guò)用D(即天冬氨酸)、O(即鳥氨酸)、R(即精氨酸)或Y(即酪氨酸)替換K(即賴氨酸)得到5種所述靶向肽的變體，即ARRPDLD、ARRPOLD、ARRPRLD或ARRPYLD。通過(guò)用I(即異亮氨酸)、V(即纈氨酸)、或F(即苯丙氨酸)替換L(即亮氨酸)得到4種變體，即ARRPKID、ARRPKVD和ARRPKFD。通過(guò)用N(即天冬酰胺)或K(即賴氨酸)替換D(即天冬氨酸)得到所述靶向肽的最后2種變體，即ARRPKLN和ARJRPKLK。所述15種合成通過(guò)AdvancedChemTech396DC多通道肽合成儀(供應(yīng)商AdvancedChemtech,Louisville,Kentucky,USA)進(jìn)行并基于預(yù)裝填的Wang樹(shù)脂。所述合成方法是基于N-FMOC保護(hù)和HBTU/HOBt/DIPEA活化的固相肽合成。采用儀器制造商所建議的標(biāo)準(zhǔn)操作步驟和試劑。實(shí)施例16對(duì)照肽BTK148的合成通過(guò)AdvancedChemTech396DC肽合成儀進(jìn)行并基于甘氨酸Wang樹(shù)脂、固相Fmoc-化學(xué)和常規(guī)保護(hù)氨基酸試劑進(jìn)行比較肽ADGA-DPLKRAR-GAAG的合成。結(jié)構(gòu)H-Ala-Asp-Gly-Ala-asp-Pro-Leu-Lys-Arg-Ala-Arg-Gly-Ala-Ala-Gly-OH?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1424.75Da。計(jì)算同位素M:1425.8Da。實(shí)施例17對(duì)照肽HP205的合成含有雜混肽序列，并且含有通過(guò)間隔子單元位于肽序列C-端的含巰基連接子單元的對(duì)照化合物ADGA-DPLKRAR-GAAG-PEG-G3-EAT的合成通過(guò)AppliedBiosystems433A肽合成儀進(jìn)行并基于巰基乙胺-2-氯三苯甲基樹(shù)脂和固相Fmoc-化學(xué)和常規(guī)保護(hù)氨基酸試劑(包括在常規(guī)方法使用中不常見(jiàn)的Fmoc-PEG-OH)。所述化合物的結(jié)構(gòu)為H-Ala-Asp-Gly-Ala-asp-Pro-Leu-Lys-Arg-Ala-Arg-Gly-Ala-Ala-Gly-NH-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2-C(0)-Gly3-NHCH2CH2SH?；贛ALDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行產(chǎn)物的鑒定觀察到的正離子M+1:1844.91Da。計(jì)算同位素M:1843.93Da。實(shí)施例18在體內(nèi)、體外試驗(yàn)中使用的細(xì)胞系的描述在所述實(shí)施例中，如沒(méi)有另外指明使用以下細(xì)胞系和培養(yǎng)條件非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腺癌細(xì)胞系NCI-H23,在此處也稱為"NCI-H23"，之前已進(jìn)行描述(Little等，1983)。在經(jīng)調(diào)節(jié)含有1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖、lOmMHEPES、l.OmM丙酮酸鈉、1%盤尼西林/鏈霉素、10%胎牛血清的具有2mML-谷氨酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)所述細(xì)胞系。NSCLC腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549，在此處也稱為"A549"，之前已進(jìn)行描述(Giard等，1973)。Ham'sF-12培養(yǎng)基經(jīng)調(diào)節(jié)含有2mML-谷氨酰胺、1%盤尼西林/鏈霉素和10%胎牛血清。NSCLC表皮樣癌細(xì)胞系NCI-H520，在此處也稱為"NCI-H520"，之前已進(jìn)行描述(Banks-Schlegel等，1985)。在經(jīng)調(diào)節(jié)含有1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖、10mMHEPES、l.OmM丙酮酸鈉、1%盤尼西林/鏈霉素、10%胎牛血清的具有2mML-谷氨酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)所述細(xì)胞系。NSCLC大細(xì)胞癌細(xì)胞系NCI-H460，在此處也稱為"NCI-H460"，之前己進(jìn)行描述(Banks-Schlegel等，1985)。在經(jīng)調(diào)節(jié)含有1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖、10mMHEPES、l.OmM丙酮酸鈉、1%盤尼西林/鏈霉素、10%胎牛血清的具有2mML-谷氨酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)所述細(xì)胞系。人類原生性肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)，在此處也稱為"PASMC"(CAMBREX,CC-2581)用CloneticsSmGM-2BulletKit(CC-3182)進(jìn)行培養(yǎng)。上皮內(nèi)癌細(xì)胞系HeLa，在此處也稱為"HeLa"，之前已進(jìn)行描述(Scherer等，1953)。所述細(xì)胞系在經(jīng)調(diào)節(jié)含有2mML-谷氨酰胺、1%盤尼西林/鏈霉素和10%胎牛血清的Dulbecco's改性EagleMedium(DMEM)培養(yǎng)基中培養(yǎng)。小鼠成纖維細(xì)胞系NIH3T3，在此處也稱為"NIH3T3"，之前已進(jìn)行描述(Koga等，1979)。所述細(xì)胞系在經(jīng)調(diào)節(jié)含有2mML-谷氨酰胺、1%盤尼西林/鏈霉素和10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。小鼠胚胎內(nèi)皮細(xì)胞系E10V，在此處也稱為"E10V"，之前己進(jìn)行描述(Garlanda等，1994)。所述細(xì)胞系在經(jīng)調(diào)節(jié)含有2mML-谷氨酰胺、1%盤尼西林/鏈霉素和10。/。胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。小鼠脈管內(nèi)皮細(xì)胞系SVEC4-10，在此處也稱為"SVEC4-10"，之前己進(jìn)行描述(O'Connell,1990)。所述細(xì)胞系在經(jīng)調(diào)節(jié)含有2mML-谷氨酰胺、1%盤尼西林/鏈霉素和10。/。胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。人類黑素瘤細(xì)胞系C8161/M1，在此處也稱為"C8161/M1"，之前已進(jìn)行描述(Bregman，1986)。所述細(xì)胞系在經(jīng)調(diào)節(jié)含有2mML-谷氨酰胺、1%盤尼西林/鏈霉素和10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。實(shí)施例19非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞與固定的靶向劑的選擇性結(jié)合用于試驗(yàn)的板的制備。用濃度為30pg/ml的本發(fā)明的靶向劑包被經(jīng)Reacti-BindMaleimide活化的透明條形板(Pierce，Prod氛15150)的孔。在2(TC溫育過(guò)夜。從所述孔中除去含有未結(jié)合肽的結(jié)合緩沖液。用封閉緩沖液(在磷酸緩沖鹽水(PBS)、pH7.0中的1.0%BSA、0.05%Tween20，如下制備PBS:將40gNaCl、lgKCl、7gNa2HP04x2H20和1gKH2PCV溶解在1000ml去離子1120中)封閉所述孔。用作對(duì)照的空白孔通過(guò)使用封閉緩沖液處理空的孔得到。所述板在2(TC溫育1小時(shí)30分鐘。溫育后將所述板用PBS清洗三次。細(xì)胞結(jié)合分析。將在150(il體積的培養(yǎng)基中的75000個(gè)細(xì)胞加入到經(jīng)包被孔中，并在37。C溫育30分鐘。在細(xì)胞結(jié)合后，用PBS將孔清洗30分鐘。結(jié)合有靶向劑的細(xì)胞的檢測(cè)基于MTT測(cè)試(在實(shí)施例23，細(xì)胞毒性中詳細(xì)描述)。將10MTT試劑和90^培養(yǎng)基加入到孔中。將所述板在+37T:溫育三小時(shí)。在溫育后，將100|il的溶胞緩沖液加入到所述孔中并使之在37。C溫育。次日，用ELISA-讀數(shù)器(ThermoLabsystems，multiskanEX)測(cè)量所述板在560nm的吸光度。在所述細(xì)胞結(jié)合中使用細(xì)胞系NCI-H23、NCI-H520、A549、HeLa和NIH3T3(在實(shí)施例18中描述)和耙向劑HP199、HP201和HP205(在實(shí)施例5、6、17中描述)。證實(shí)NSCLC細(xì)胞系對(duì)所述耙向劑的高度選擇性結(jié)合的細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果顯示在圖1中。所述NSCLC細(xì)胞系NCI-H23(A)、A549(B)和NCI-H520(C)與固定的耙向劑HP199(l)和HP201(2)選擇性地結(jié)合，然而對(duì)照細(xì)胞系PASMC(D)、人類原生性肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞系和NIH3T3(E)、小鼠成纖維細(xì)胞系卻不行。同樣，所述NSCLC細(xì)胞系不與對(duì)照肽HP205(3)結(jié)合。結(jié)果顯示為在560nm測(cè)量的吸光度。實(shí)施例20熒光靶向劑與非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的選擇性結(jié)合A549細(xì)胞和HeLa細(xì)胞(在實(shí)施例18中描述)在玻璃載玻片上生長(zhǎng)，用PBS清洗后用甲醇固定。如下使用熒光靶向劑F5M-A49(在實(shí)施例10中描述)使這些細(xì)胞染色首先在2(TC用封閉緩沖液(在PBS中的1.0%BSA,0.05%Tween20，pH7.4)封閉細(xì)胞一小時(shí)。用20(il的F5M-A49耙向劑(在PBS中，50pg/ml，pH7.4)溫育在所述玻璃載玻片上的細(xì)胞。作為對(duì)照，在加入所述靶向劑之前，F(xiàn)5M-A49的結(jié)合與20pl的IS257靶向單元(在實(shí)施例3中描述的游離肽，在PBS中，500pg/ml，pH7.4)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。作為負(fù)對(duì)照，使用未與任何靶向劑溫育的細(xì)胞。在染色后用mcmntex(HistolabProductsLtd)將所述細(xì)胞放置在目標(biāo)玻璃上。之后，在熒光顯微鏡(CarlZeissMicroscopy,Jena，Germany)下觀察這些細(xì)胞。所述分析顯示A549細(xì)胞的強(qiáng)烈染色，HeLa細(xì)胞未染色，以及F5M-A49與A549細(xì)胞的結(jié)合被游離肽IS257阻斷。因此，所述染色結(jié)果證實(shí)了所述熒光標(biāo)記靶向劑(F5M-A49)與A549NSCLC細(xì)胞系的選擇性結(jié)合。實(shí)施例21靶向劑細(xì)胞結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)將5000個(gè)細(xì)胞，A549、NCI-H23、NCI-H520、NCI-H460和對(duì)照細(xì)胞PASMC和HeLa(在實(shí)施例18中描述)依照實(shí)施例18中所述的條件在多孔板上生長(zhǎng)。將靶向劑A48-Eu(在實(shí)施例8中描述)加入到所述孔中使最終濃度為5pM，然后在37i:將細(xì)胞溫育30分鐘。至于所述競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)，將50pM不同的靶向單元、靶向單元變體和對(duì)照肽(在實(shí)施例3，4,15和16中描述)，每一種在其自身的一組孔中，在加入A48-Eu靶向劑之前15分鐘加入。在30分鐘的溫育后，用PBS清洗細(xì)胞5次。除去PBS并在誘導(dǎo)劑溶液中(Perkin-ElmerLtd)晃動(dòng)15分鐘使細(xì)胞溶解。此后，用VictorIII熒光計(jì)(Perkin-ElmerLtd)通過(guò)時(shí)間解析熒光測(cè)量熒光。結(jié)果顯示所述耙向劑A48-Eu與NSCLC細(xì)胞的結(jié)合被在其序列中含有XRXP基序的所有耙向單元變體選擇性地阻斷。此外，對(duì)于對(duì)照細(xì)胞系PASMC和HeLa沒(méi)有觀察到耙向劑A48-Eu的結(jié)合。實(shí)施例22靶向劑在患有腫瘤的小鼠體內(nèi)的生物分布在該實(shí)施例中，對(duì)于兩種不同類型的原發(fā)腫瘤A549和NCI-H520，顯示了靶向劑A48-Eu(在實(shí)施例8中描述)的生物分布。顯示出所測(cè)試的本發(fā)明的靶向劑在體內(nèi)選擇性地靶向原發(fā)腫瘤，但不靶向正常組織或器官。為形成試驗(yàn)性腫瘤，將lxl()7A549和NCI-H520NSCLC細(xì)胞系的細(xì)胞(在實(shí)施例18中描述)皮下注射入無(wú)胸腺裸鼠品系(HarlanLaboratories)的兩肋。當(dāng)腫瘤重量達(dá)到約0.2g時(shí)收集腫瘤。在向腹膜內(nèi)施用(i.p.)0.02ml/g體重的阿佛丁[在10ml的2-甲基-2-丁醇(SigmaAldrich)中的10g2，2，2-三溴甲醇(Fluka)]之前，通過(guò)s.c.注射60|il的Domitor(在1ml無(wú)菌水中的lmg/ml甲基-對(duì)羥基苯，lmg/ml丙基-對(duì)羥基苯，9mg/ml氯化鈉，購(gòu)自O(shè)rionPharma)和40plKetalar(在1ml的無(wú)菌水中的50mg/ml克他命，0.1mg/mlbenzethon.Chlorid.，購(gòu)自Pfizer)，從而使患有腫瘤的小鼠麻醉。為確定所述靶向劑A48-Eu的生物分布圖，將在200體積的生理鹽水溶液(Baxter)中的275nmol的A48-Eu耙向劑注射到無(wú)胸腺裸鼠的尾部靜脈中。使所述靶向劑循環(huán)15分鐘。然后用60ml的生理鹽水通過(guò)心臟對(duì)小鼠進(jìn)行灌注。收集包括腫瘤在內(nèi)的器官和組織。為確定各個(gè)組織的Eu含量，取0.2g的組織樣品用于使用誘導(dǎo)-偶合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)的分析。將所述樣品在微波爐中溶解在HN03-H202(2.5mlHN03+0.5ml壓02)的混合物中。然后用1%HN03將樣品稀釋至30ml。然后將10ng/ml的鈹加入到樣品中作為內(nèi)標(biāo)。然后用標(biāo)準(zhǔn)ICP-MS裝置(VGPias鍵Quad.2+;Varian)分析整個(gè)樣品。結(jié)果計(jì)算為每g的小鼠組織中的ng鑭系元素(表2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>在小鼠組織中檢測(cè)到的銪的量之間的比較顯示與正常組織相比，除了由于所述試劑經(jīng)腎和肝路徑排泄而導(dǎo)致的在腎和肝中顯示高信號(hào)以外，A48-Eu耙向劑在A549腫瘤中選擇性地劇烈累積。所觀察到的腫瘤對(duì)肌肉的高比例15.7:1進(jìn)一步證明A48-Eu與A549腫瘤的高度選擇性結(jié)合。同樣，NCI-H520腫瘤也顯示出所述靶向劑的顯著選擇性累積。因此，所使用的耙向劑顯示出高選擇性腫瘤靶向特性。實(shí)施例23細(xì)胞毒性試驗(yàn)在該試驗(yàn)中，將細(xì)胞系暴露于兩種不同濃度(50pg/ml和500ng/ml)的IS257靶向單元(在實(shí)施例3中描述)兩天至三天以測(cè)試所述肽的毒性。用MTT(噻唑藍(lán)，SigmaM-5655)四唑鹽完成細(xì)胞生存能力的測(cè)量。MTT被僅在活細(xì)胞中有活性的"琥珀酸-四唑還原酶"體系切割為不溶于水的甲月變(formazan)染料。在甲月螢用10°/。SDS-0.01MHCI增溶后，在560nm用ELISA分光計(jì)(ThermoLabsystemsMultiscanEX)對(duì)其定量。將CuSA02[反式-二(水楊基-aldoximato)銅(II)](EloHO,LummePO.，1985)7.5pg/ml用作100%毒性的正對(duì)照。步驟。用1ml的TE將來(lái)自細(xì)胞培養(yǎng)碟(09cm)的細(xì)胞用胰蛋白酶處理15分鐘，并移至50mlFalcon試管。此后，將體積增加至20ml的細(xì)胞系專用培養(yǎng)基并將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至Biirker室并在培養(yǎng)基中根據(jù)細(xì)胞系稀釋至25003500細(xì)胞/100pl的濃度。如下制備二塊或三塊96孔微型板24h、48h(和72h):將96孔板的第一列填滿100pl培養(yǎng)基/孔(不含(w/o)細(xì)胞)，然后用100的細(xì)胞溶液填滿其余需要用于試驗(yàn)的列使得每孔盛有25003000個(gè)細(xì)胞。此后，在細(xì)胞培養(yǎng)溫育箱中使細(xì)胞過(guò)夜附著。次日，40pl的培養(yǎng)基從所有孔中取出，除了僅含有培養(yǎng)基的孔和一列有細(xì)胞的孔(如果在同一塊板上使用不同的細(xì)胞系，則每種細(xì)胞系的一列孔將不動(dòng))。然后，將40的在合適培養(yǎng)基中的IS257靶向單元以兩種濃度加入孔中，使得最終濃度為50ng/ml和500(ig/ml，并使孔體積增加回至100(il。相似地，將40W的參照物質(zhì)Cu(SAO)2加入到一列的所有孔中使得最終濃度為7.5嗎/ml。將所述板在溫育箱中溫育24h(48h或者72h)。次日，用顯微鏡分析細(xì)胞形態(tài)。此后，將10^的在PBS中為5mg/ml的MTT試劑加入到板上所有孔中，所述板在37。C溫育3h。最后，將100在0.01MHC1中的10%SDS加入到所有孔中，并且所述微孔板在37。C溫育過(guò)夜。次曰，進(jìn)行上述MTT試驗(yàn)。存活計(jì)數(shù)(vx.)計(jì)算如下平均中毒細(xì)胞吸光度-平均DMEM吸光度=廣活、十?dāng)?shù)平均活細(xì)胞吸光度-平均DMEM吸光度=測(cè)試的細(xì)胞系。全部在實(shí)施例18中進(jìn)行描述的總共9個(gè)細(xì)胞系針對(duì)IS257靶向單元進(jìn)行測(cè)試NSCLC細(xì)胞系其他細(xì)胞系A(chǔ)549腺癌C8161/M1黑素瘤NCI-H23腺癌HeLa上皮內(nèi)癌NCI-H520上皮癌NIH3T3小鼠成纖維細(xì)胞NCI-H460大細(xì)胞癌E10V小鼠胚胎內(nèi)皮SVEC4-10小鼠脈管內(nèi)皮發(fā)現(xiàn)IS257耙向單元對(duì)所有測(cè)試細(xì)胞系都沒(méi)有毒性。用作正對(duì)照的CuSA027.5嗎/ml在lh處理后顯示出100%細(xì)胞致死。所述結(jié)果的一個(gè)例子顯示在圖2中的存活計(jì)數(shù)對(duì)時(shí)間圖，其中所述結(jié)果以存活計(jì)數(shù)對(duì)時(shí)間來(lái)顯示。將靶向單元ISM7以兩種最終濃度50(ig/ml(l)和500嗎/ml(2)分別加入到NSCLC細(xì)胞系NCI-H23中。對(duì)于lh處理后100°/。的細(xì)胞致死，將CuSA027.5pg/ml(3)用作正對(duì)照。在兩個(gè)或三個(gè)時(shí)間點(diǎn)(24h、48h、72h)完成監(jiān)測(cè)。利用MTT測(cè)試分析細(xì)胞致死/存活性。實(shí)施例24體內(nèi)細(xì)胞毒性將在100^體積的無(wú)菌生理鹽水中的1mg的靶向單元IS257(在實(shí)施例3中描述)i.v.注射到無(wú)胸腺裸鼠的尾部靜脈中。在注射后30min內(nèi)觀察和次日觀察15min小鼠的行為(與非注射小鼠對(duì)比)。在該研究中共有三只小鼠(加上未注射的對(duì)照)。因此，靶向單元IS257的注射對(duì)小鼠沒(méi)有任何毒性。實(shí)施例25本發(fā)明的耙向單元的免疫原性的測(cè)試小鼠和免疫。在本研究中使用雌性68周齡balb/c雌性小鼠(HarlanLaboratories,TheNetherlands)。將耙向單元IS257(在實(shí)施例3中進(jìn)行描述)以0.5mg/ml和0.25mg/ml的濃度溶解在無(wú)菌鹽水中。將1組五只小鼠在第0天用50昭的靶向單元腹膜內(nèi)進(jìn)行最初免疫。用25呢的靶向單元在第14日、28日、56日和84日完成隨后的免疫。在第0日(免疫前血樣)，之后在第42日、70日和98日(終點(diǎn)血樣)從尾部靜脈對(duì)小鼠進(jìn)行采血。血液收集在試管中，通過(guò)在3500RPM離心7分鐘使血清清澈。收集來(lái)自于小鼠的血清樣品并用于血清學(xué)分析。血清學(xué)抗體分析。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)，使用靶向劑HP201(在實(shí)施例6中進(jìn)行描述)作為俘獲抗原分析來(lái)自于用靶向單元IS257免疫的小鼠的血清中的抗耙向單元抗體的水平和來(lái)自于非免疫對(duì)照小鼠的血清中的抗靶向單元抗體水平。簡(jiǎn)言之，在4"C，用150jil的在PBS中的30|ig/mlHP201溶液(pH7.0)包被Reacti-BindMaleimide活化的透明條形板(Pierce)過(guò)夜。在37°C，用封閉溶液(在PBS中的3%BSA，0.05。/。Tween，pH7.0)封閉所述孔1.5h。在37。C，將來(lái)自終點(diǎn)血樣的測(cè)試血清或者對(duì)照血清在封閉溶液中的l:40稀釋液以150^的體積加入到孔中并溫育2小時(shí)。用清洗緩沖液清洗所述孔五次(含有0.05%Tween20的PBS)，之后用150的辣根過(guò)氧化物酶共軛的Affmipure山羊抗小鼠IgG+IgM(JacksonImmunoResearchEuropeLtd)的1:1000稀釋液在37。C溫育lh，并使用用于過(guò)氧化物酶的DAB(3,3'-二氨基聯(lián)苯胺)底物試劑盒進(jìn)行檢領(lǐng)lj(VectorLaboratories)。作為正對(duì)照，在4'C，將辣根過(guò)氧化物酶共軛的Affmipure山羊抗小鼠IgG+IgM(10jig/ml)用于包被Reacti-BindMaldmide活化的透明條形板過(guò)夜。直接用DAB底物試劑盒完成正對(duì)照信號(hào)的發(fā)展。用ELISA板讀取器(ThermoLabsysremsMultiskanEX)在405nm對(duì)所述板進(jìn)行讀數(shù)。在所述血清學(xué)抗體分析中發(fā)現(xiàn)所述靶向單元IS257是非免疫原性的，因?yàn)闆](méi)有抗靶向單元抗體被檢測(cè)到。在圖3中顯示了結(jié)果。用本發(fā)明的耙向單元免疫的小鼠沒(méi)有發(fā)展出任何免疫應(yīng)答。來(lái)自于用靶向單元IS257免疫的小鼠(A)和來(lái)自于非免疫小鼠(B)的血清中的抗體水平通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)，采用HP201作為俘獲抗原(l)進(jìn)行分析。作為正對(duì)照，將山羊抗小鼠抗體用作俘獲抗原(2)。結(jié)果顯示為在405nm處的吸光度。參考文獻(xiàn)列表LittleCD等Amplificationandexpressionofthec-myconcogeneinhumanlungcancercelllines.Nature306:194-196,1983.PubMed:6646201GiardDJ等Invitrocultivationofhumantumors:establishmentofcelllinesderivedfromaseriesofsolidtumors.J.Natl.CancerInst.51:1417-1423，1973.PubMed:4357758Banks-SchlegelSP等Intermediatefilamentandcross-linkedenvelopeexpressioninhumanlungtumorcelllines.CancerRes.45:1187-1197,1985.PubMed:2578876Banks-SchlegelSP等Intermediatefilamentandcross-linkedenvelopeexpressioninhumanlungtumorcelllines.CancerRes.45:1187-1197,1985.PubMed:2578876SchererWF等Studiesonthepropagationinvitroofpoliomyelitisviruses.IV.Viralmultiplicationinastablestrainofhumanmalignantepithelialcells(strainHeLa)derivedfromanepidermoidcarcinomaofthecervix.JExpMed.1953年5月；97(5):695誦710.沒(méi)有摘要。PMID:13052828[Pu固ed-OLDMEDL訓(xùn)forPre1966〗KogaM等,Cytotoxic,cellagglutinating,andsyncytiumformingeffectofpurifiedlectinsfromRicinuscommunisonculturedcells.Gann.1979年10月；70(5):585-91.PMID:520750[PubMed陽(yáng)indexedforMEDLINE]GarlandaC等,Progressivegrowthinimmimodeficientmiceandhostcellrecruitmentbymouseendothelialcellstransformedbypolyomamiddle-sizedTantigen:impli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