專利名稱：制造聚合物陣列的自動(dòng)化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一個(gè)方面涉及傳感器和傳感器包裝。更具體地說，本發(fā)明一個(gè)方面涉及生物微陣列的制造和包裝。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于制造高密度聚合物陣列和分選高密度陣列的自動(dòng)化生產(chǎn)方法。具體說，本發(fā)明一個(gè)方面涉及將各種類型的傳感器組裝到各種類型的包裝中的自動(dòng)化生產(chǎn)線的靈活性。本發(fā)明的另一方面涉及使將列陣列與包裝對(duì)齊的工具的裝配方法。更具體地說，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包括分配和固化粘合劑以將傳感器和包裝結(jié)合到一起的裝配方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)開發(fā)了生產(chǎn)高密度微陣列的方法。這些微陣列具有廣泛的應(yīng)用并且對(duì)制藥，生物技術(shù)以及醫(yī)學(xué)行業(yè)非常重要。
核酸探針的陣列可以用于從核酸樣品中提取序列信息。樣品在允許雜交的條件下暴露給探針。然后掃描該陣列以確定樣品分子雜交到那個(gè)探針?？梢酝ㄟ^在陣列上用具有特定序列的探針選擇性地覆蓋，并使用算法比較雜交和非雜交模式而獲得序列信息。這種方法在用于基因疾病或用于特殊病原體的存在或病原體染色診斷審查中非常有用。
核酸分析領(lǐng)域已經(jīng)被允許監(jiān)測(cè)基因表達(dá)事件，表達(dá)譜，診斷和基因分型分析等應(yīng)用的微陣列所轉(zhuǎn)化。帶有探針(核酸片段)陣列的基材需要以允許例如表達(dá)監(jiān)測(cè)，基因分型和其他研究被精確和有效完成的方式來生產(chǎn)/制造。隨著更靈敏的應(yīng)用被構(gòu)思用于例如藥物基因組學(xué)和診斷領(lǐng)域的微陣列。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供構(gòu)造傳感器板的方法。通過將基材切割為方塊而產(chǎn)生多個(gè)傳感器。提供具有第一末端和第二末端和板的支持元件。首先，來自切割的基材的傳感器被連接到支持元件的第一末端。然后，支持元件的第二末端與板連接。重復(fù)這些步驟直到生產(chǎn)出所需的傳感器板。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，傳感器是微陣列，支持元件是栓。在本發(fā)明的另一方面，傳感器板的構(gòu)造方法還包括連接步驟例，如使用可固化的低熒光粘合劑的結(jié)合步驟。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供在傳感器組裝過程中包括固體窄波長(zhǎng)光源的固化粘合劑的方法。優(yōu)選，固體窄波長(zhǎng)光源是波長(zhǎng)從430nm到480nm的藍(lán)色LED，最優(yōu)選，波長(zhǎng)大約在455nm。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供在組裝傳感器包裝時(shí)使用的設(shè)備以降低間距和滾動(dòng)變化。具有X軸平面，y軸平面和z軸平面的該設(shè)備還具有多個(gè)可調(diào)整的運(yùn)動(dòng)裝置。一個(gè)可調(diào)整的特征是細(xì)螺距調(diào)節(jié)器，其橫穿z軸平面。其他的調(diào)整特征是球型運(yùn)動(dòng)裝置，其固定在名義上的z軸平面，并通過調(diào)整該可調(diào)整的裝置提供繞x和y軸旋轉(zhuǎn)從而降低被組裝的傳感器包裝的間距滾動(dòng)變化。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)可調(diào)節(jié)的運(yùn)動(dòng)裝置的方法。更優(yōu)選地，可調(diào)節(jié)的運(yùn)動(dòng)裝置是螺紋機(jī)械裝置。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于組裝各種類型傳感器和包裝的靈活的自動(dòng)化系統(tǒng)。提供多種傳感器，多種固定裝置各多種功能模塊。所述模塊具有普通的平臺(tái)和至少一種獨(dú)特的組裝步驟。連接多種功能模塊以將傳感器組裝于固定裝置上，其中不同功能模塊的組合表示那個(gè)傳感器和包裝被組裝。自動(dòng)化系統(tǒng)被軟件控制以組裝不同類型的傳感器和包裝。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該方法具有至少一種類型傳感器和多種不同的固定裝置。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，傳感器是陣列，固定裝置是盒和板。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合的功能模塊是組件，結(jié)合的并最終的檢查模塊。


包含在說明書中并構(gòu)成說明書一部分的附圖，與說明書一起示出本發(fā)明的實(shí)施方案，以闡明本發(fā)明的各個(gè)方面圖1示出傳感器栓的實(shí)施例。圖1A示出具有傳感器的圖2A的支持元件的組件。圖1B示出包含O形環(huán)的傳感器栓。
圖2示出各種形狀的支持元件。圖2A示出錐形側(cè)從窄變寬的支持元件，其中傳感器可以連接到更大的表面區(qū)域。圖2B示出具有方塊形柱和方塊形平臺(tái)的支持元件，其中傳感器可以連接到任意一端。圖2C示出具有圓柱形柱和方形平臺(tái)的支持元件，傳感器可以連接到其中。
圖3示出用于前側(cè)掃描的傳感器盒。圖3A示出主視圖，圖3B示出用于前側(cè)掃描的傳感器盒的橫截面視圖。
圖4示出用于背側(cè)掃描的傳感器盒。圖4A示出主視圖，圖4B示出用于背側(cè)掃描的傳感器盒的橫截面視圖。
圖5示出具有多個(gè)微陣列栓的微陣列板。
圖6示出具有傳感器栓的傳感器條。圖6A示出無蓋的傳感器條，圖6B示出加蓋的具有傳感器栓的傳感器條。
圖7示出具有傳感器盒的傳感器條。圖7A示出無蓋的傳感器條，圖7B示出加蓋的具有傳感器盒的傳感器條。
圖8示出具有至少一個(gè)傳感器條的傳感器板。圖8A示出具有一個(gè)傳感器條的傳感器板，圖8B示出具有一個(gè)傳感器條的一個(gè)蓋子打開的完整的傳感器板。
圖9示出雜交組件。
圖10示出雜交板。圖10A示出雜交板的俯視圖，圖10B示出雜交板的仰視圖。
圖11示出雜交組件細(xì)節(jié)(即，夾緊特征，樣品間距，孔間距等)的放大視圖。
圖12示出染色板。
圖13示出洗滌板。圖13A示出洗滌板的俯視圖，圖13B示出洗滌板的仰視圖。
圖14示出檢測(cè)板。圖14A示出檢測(cè)板仰視圖，圖14B示出檢測(cè)板俯視圖。
圖15示出包裝板。圖15A示出包裝板的仰視圖，圖15B示出包裝板的俯視圖。
圖16示出與包裝板組裝的一疊傳感器板。
圖17示出靈活的自動(dòng)化微陣列組裝系統(tǒng)。圖17A示出制造微陣列盒的系統(tǒng)，圖17B示出圖17A中的組裝模塊的細(xì)節(jié)。
圖18示出測(cè)量組裝的微陣列的激光傳感器。
發(fā)明內(nèi)容I綜述本發(fā)明有許多優(yōu)選的實(shí)施方案并依賴于許多專利，申請(qǐng)和其他的參考文獻(xiàn)以獲取本領(lǐng)域公知的細(xì)節(jié)。因此，當(dāng)專利，申請(qǐng)或其他的參考文獻(xiàn)在下文中被引用或重復(fù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為，為了各種目的以及被引用的主題其全文被引作參考。
如本申請(qǐng)中使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”“一種”包括復(fù)數(shù)參考形式，除非上下文明確表示相反的意思。例如，“試劑”包括包含其雜交物的多種試劑。
個(gè)體不限于人，而是還包括其他生物，包括但不限于哺乳動(dòng)物，植物，細(xì)菌，或來自上述生物的細(xì)胞。
整個(gè)發(fā)明公開中，本發(fā)明的不同方面可以表示為范圍的形式。應(yīng)當(dāng)理解以范圍形式的描述只是為了方便和簡(jiǎn)潔，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對(duì)發(fā)明范圍的僵化的限制。因此，范圍的說明應(yīng)當(dāng)考慮為明確公開所有可能的子范圍以及該范圍內(nèi)單獨(dú)的數(shù)值。例如，對(duì)從1到6的范圍的描述應(yīng)當(dāng)考慮為明確公開子范圍，例如1到3，1到4，1到5，2到4，2到6，3到6等，以及該范圍內(nèi)單獨(dú)的數(shù)值，例如1，2，3，4，5，和6。無論范圍有多寬，這同樣適用。
除非有另外的說明，本發(fā)明的實(shí)踐可以采用有機(jī)化學(xué)、聚合物技術(shù)、分子生物學(xué)(包括重組技術(shù))、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和免疫學(xué)常規(guī)的技術(shù)和說明，這些是本領(lǐng)域的公知技術(shù)。這樣的常規(guī)技術(shù)包括聚合物陣列合成、雜交、連接和使用標(biāo)記物檢測(cè)雜交。合適的技術(shù)具體的示例可以參考下文的實(shí)施例。然而，其他等同的常規(guī)方法當(dāng)然也可以使用。這樣的常規(guī)技術(shù)和描述可以在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)例如GenomeAnalysisA Laboratory Manual Series(基因組分析實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)系列)(Vols.I-IV)，Using AntibodiesA Laboratory Manual(使用抗體實(shí)驗(yàn)室手冊(cè))，CellsA Laboratory Manual(細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室手冊(cè))，PCR PrimerALaboratory Manual(PCR引物實(shí)驗(yàn)室手冊(cè))，和Molecular CloningALaboratory Manual(分子克隆實(shí)驗(yàn)室手冊(cè))(全部來自Cold SpringHarbor Laboratory Press)，Stryer，L.(1995)Biochemistry(生物化學(xué))(4thEd.)Freeman，New York，Gait，″Oligonucleotide SynthesisA PracticalApproach(低核苷酸合成實(shí)用方法)″1984，IRL Press，London，Nelsonand Cox(2000)，Lehninger，Principles of Biochemistry(生物化學(xué)原理)3rdEd.，W.H.Freeman Pub.，New York，NY and Berg等(2002)Biochemistry，5th Ed.，W.H.Freeman Pub.，New York，NY，中找到，所有這些在此以其全文引為多功能的參考。
本發(fā)明可以采用固體基材，包括一些優(yōu)選的實(shí)施方案中的陣列。適用于聚合物(包括蛋白質(zhì))陣列合成的方法和技術(shù)已經(jīng)描述于美國(guó)專利序列號(hào)09/536,841；WO 00/58516；U.S.專利號(hào)5,143,854；5,242,974；5,252,743；5,324,633；5,384,261；5,405,783；5,424,186；5,451,683；5,482,867；5,491,074；5,527,681；5,550,215；5,571,639；5,578,832；5,593,839；5,599,695；5,624,711；5,631,734；5,795,716；5,831,070；5,837,832；5,856,101；5,858,659；5,936,324；5,968,740；5,974,164；5,981,185；5,981,956；6,025,601；6,033,860；6,040,193；6,090,555；6,136,269；6,269,846；和6,428,752；PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US99/00730(國(guó)際公布號(hào)WO 99/36760)；和PCT/US01/04285(國(guó)際公布號(hào)WO01/58593)；其在此以其全文引作多功能參考。
以具體的實(shí)施方案描述合成技術(shù)的專利包括U.S.專利5,412,087；6,147,205；6,262,216；6,310,189；5,889,165；和5,959,098.核酸陣列描述于許多上述專利，但相同的技術(shù)也適用于多肽陣列。
本發(fā)明有用的核酸陣列包括那些從Affymetrix(Santa Clara，CA)以商標(biāo)名GeneChip.購得的陣列。陣列的例子顯示于網(wǎng)站affymetrix.com。
本發(fā)明還構(gòu)思連接到固體基材的聚合物的許多應(yīng)用。這些應(yīng)用包括表達(dá)監(jiān)測(cè)，圖譜，文庫篩選，基因分型和診斷?；虮磉_(dá)監(jiān)測(cè)和制作圖譜方法可以顯示于美國(guó)專利5,800,992；6,013,449；6,020,135；6,033,860；6,040,138；6,177,248；和6,309,822?；蚍中图捌鋺?yīng)用顯示于美國(guó)序列號(hào)10/442,021；10/013,598(U.S.專利申請(qǐng)
發(fā)明者梅爾文·山本, 克利福德·A·歐斯特曼, 劉丹, 菲利普·C·特倫霍姆, 約翰·S·施, 余志蘇, 基思·S·皮爾森 申請(qǐng)人:阿菲梅特里克斯公司