專利名稱：用于減少和防止細(xì)菌粘連的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及生物機(jī)能結(jié)構(gòu)合成物，以及用此合成物制備生物機(jī)能結(jié)構(gòu)涂層物品及其制備方法。
2．現(xiàn)有技術(shù)人們在將抗菌劑、防腐劑或抗生素集中到生物材料或藥物表面以減少細(xì)菌粘連的可能性，進(jìn)而減少細(xì)菌感染的可能性方面已經(jīng)做了大量的嘗試，并且研究了幾種方法，包括(1)將活性化合物包埋在含有聚合層或聚合基體的表面涂層中，(2)將活性成分與表面聚合物耦合，或通過離子力或其他靜電力加涂層，及(3)將活性成分共價或化學(xué)結(jié)合到聚合物或材料的表面。
第一種方法涉及將活性劑機(jī)械地包埋在聚合物基體中?；钚詣┮话慊趦煞N機(jī)理進(jìn)行釋放(a)聚合材料的溶解性，或(b)滲透造成活性劑的擴(kuò)散。第二種方法涉及活性劑與聚合材料耦合，耦合是由于離子鍵或其他分子內(nèi)力的吸引。分子內(nèi)吸引力包括偶極子-偶極子，London或分散力，或氫鍵結(jié)合。這些吸引力的發(fā)生是由于聚合物分子和活性成分或活性劑之間的電負(fù)性或電荷差異造成的。釋放的機(jī)理涉及活性成分或活性劑被聚合物基體的吸收。第三種方法涉及活性劑與聚合物表面的共價結(jié)合?；瘜W(xué)鍵的形成使兩種物質(zhì)連接起來?？咕鷦┡c聚合材料的共價結(jié)合產(chǎn)生在正常生理學(xué)條件下通常不釋放粘結(jié)劑或連接劑的體系。如果發(fā)生釋放粘結(jié)劑的情況，一般都是化學(xué)鍵水解造成的。
通過將活性劑機(jī)械地包埋在聚合材料中，人們已經(jīng)進(jìn)行了第一種方法的嘗試。例如，Laurin和Stupar在美國專利4，603，152中公開了含有30-85％聚合粘合劑和15-70％金屬抗菌劑或混合物的抗菌組合物。這些抗菌劑形成能將自己釋放到溶液中的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)是先使抗菌劑在溶液中建立最初的劑量，然后給抗菌劑提供進(jìn)一步釋放的途徑。
Fox等人的美國專利5，019，096涉及制備抗感染材料或藥物的方法，所述藥物含有生物醫(yī)藥聚合物和有效量的抗菌劑如氯己定鹽和銀鹽。當(dāng)抗感染材料與流體接觸時活性劑以受控方式釋放。
Modak和Sampath在美國專利5，133，090中公開了帶有內(nèi)部涂層的由彈性材料制成的抗病毒手套，所述涂層由氯己定鹽和潤滑劑組成，潤滑劑能在10分鐘內(nèi)將抗感染劑傳出暴露于水溶液。
Stockum和Surgicos的美國專利4，853，978涉及一種帶有內(nèi)部涂層的抗菌醫(yī)療手套，所述涂層由在交聯(lián)淀粉中緩慢釋放的抗菌劑構(gòu)成。涂層緩慢釋放抗菌劑或活性劑是為了維持一個無菌環(huán)境。
上述專利都涉及到抗菌劑在溶液中的溶解或擴(kuò)散作用。
上述第二種方法涉及活性劑與聚合材料的耦合，耦合是由于化合物與聚合材料的靜電相互作用。例如，在Lorenz和Creasy的美國專利4，769，013中涉及到含有抗菌劑與聚乙烯吡咯烷酮的絡(luò)合物材料，由于與聚氨酯絡(luò)合使其已經(jīng)不可溶。該藥物材料能夠?qū)⒖咕鷦┽尫诺剿佑|的水中。
LaVeen等人的美國專利4，381，380涉及到為了抗菌目的，用碘處理過的熱彈性聚氨酯物品。這種聚合物由已經(jīng)與碘絡(luò)合的部分交聯(lián)的聚氨酯組成。
第二種方法還做了其它嘗試。Sakamoto和Takagi在美國專利4，539，239中公開了化學(xué)結(jié)合的離子交換基團(tuán)的應(yīng)用，用于將活性劑以離子方式連接到生物材料的表面。該專利還涉及具有成膜材料的導(dǎo)尿管的制備方法，所述成膜材料具有能夠被轉(zhuǎn)化成離子交換基團(tuán)的官能團(tuán)。離子交換基團(tuán)如羧酸以離子方式連接到抗菌劑。這些材料將活性劑釋放到周圍介質(zhì)中，這是由外部介質(zhì)的變化造成的。
至于第二種方法，活性劑通過范德瓦爾斯(Van der Waals)力或離子力緊密地結(jié)合在一起，當(dāng)與水接觸時活性劑就迅速釋放到周圍環(huán)境中。
對上述第三種方法也做了嘗試，試圖實現(xiàn)活性劑與聚合物表面的共價結(jié)合。Guire以及Guire等人在美國專利4，973，493，5，263，992和5，002，582中公開了用生物相容劑改性的聚合物，表面和用品，包括抗菌化合物，為此，聚合物通過對光化學(xué)刺激有反應(yīng)的化學(xué)連接部分與表面或用品實現(xiàn)化學(xué)結(jié)合，而且，抗菌劑通過不同的反應(yīng)性基團(tuán)與表面共價結(jié)合。不同的反應(yīng)性基團(tuán)對光化學(xué)刺激沒有反應(yīng)。用于這些專利的抗菌劑包括青霉素和溶菌酶。
固體表面與抗菌劑是根據(jù)美國專利5，263，992中公式A-X-B的方式進(jìn)行化學(xué)連接的，其中A是光化學(xué)響應(yīng)基團(tuán)，如硝基疊氮基苯衍生物或芐基苯甲?；苌?；X是連接部分，如C1-C10烷基；及B是熱化學(xué)反應(yīng)基團(tuán)，如硝基苯基鹵化物，烷基胺，烷基羧基，烷基巰基，烷基醛，烷基甲基亞氨酸酯，烷基異氰酸酯，烷基異硫氰酸酯和烷基鹵化物。溶菌酶是通過水解N-乙?；?D-氨基糖酸和2-乙酰氨基-2-脫氧基-D-葡萄糖殘余物之間的β(1→4)鍵，來溶解細(xì)菌細(xì)胞壁粘多糖的酶(蛋白)。青霉素是廣譜β-內(nèi)酰胺抗菌素，它能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。但是，上述專利需要使用光化學(xué)反應(yīng)基團(tuán)。
相比之下，本發(fā)明提供了聚合物結(jié)合的抗菌部分，當(dāng)應(yīng)用于物品表面時，它能降低微生物粘結(jié)的概率，進(jìn)而不使用光化學(xué)刺激將能降低感染的可能性。在其作為抗菌劑的情況下，聚合物結(jié)合的抗菌部分并不將抗菌劑釋放到溶液中，也不會降低抗菌劑的抗菌性能。
為了更好地理解本發(fā)明以及其它及進(jìn)一步的目的，結(jié)合實施例我們給出以下說明以供參考，其范圍由所附權(quán)利要求書給出。
所述官能團(tuán)能夠與抗菌劑共價結(jié)合，而且不會明顯地將抗菌劑的抗菌性能降低到它作為生物機(jī)能結(jié)構(gòu)劑能力之下，并且不將抗菌劑釋放到溶液中。
親水性聚合物可以是，但不限于，聚氨酯聚合物或預(yù)聚物，馬來酸酐聚合物，多元醇聚合物，聚胺聚合物，丙烯酸酯聚合物，環(huán)氧乙烷改性的聚合物，及環(huán)氧乙烷改性的共聚物。
抗菌劑可以是具有反應(yīng)基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基的任何抗菌素或抗菌素衍生物。
相容性聚合物包括均聚物或共聚物，它們與本組合物是化學(xué)相容的，而且不干擾生物機(jī)能結(jié)構(gòu)。相容性聚合物的作用是在吸收水后增加潤滑作用，或改善聚合物或涂層與物品表面的粘結(jié)程度。
溶劑可以是，但不限于，甲乙基酮，N-甲基吡咯烷二酮，四氫呋喃，乳酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙二醇甲酯，丙二醇甲基醚乙酸酯，醇類，醚類，酯類，芳香類，氯化烴，烴類，水，及它們的混合物。
在一個優(yōu)選實例中本組合物至少還含有一種添加劑。添加劑可以是，但不限于，化學(xué)的非反應(yīng)性抗菌劑、防腐劑和抗生素，表面活性劑，金屬絡(luò)合物，增塑劑，染料，潤滑劑，穩(wěn)定劑，流變改性劑，芳香劑，顏料，造影劑(visualization aid)，破沫劑，抗血栓形成劑，生物效果劑，及它們的混合物。
在另一個優(yōu)選實例中本發(fā)明涉及通過親水性聚合物與抗菌劑反應(yīng)形成彼此間的共價鍵從而形成的聚合物結(jié)合的抗菌部分。
本發(fā)明還涉及減少和防止細(xì)菌粘連的涂層。該涂層由含有下列成分的組合物構(gòu)成(a)具有與抗菌劑的活性基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)的親水性聚合物；(b)與親水性聚合物共價結(jié)合的抗菌劑；(c)相容性聚合物；(d)溶劑；及(e)任選至少一種添加劑。然后，蒸發(fā)組合物中的溶劑，使之在生物機(jī)能結(jié)構(gòu)涂層形成之后沒有溶劑。
本發(fā)明還涉及制備生物機(jī)能結(jié)構(gòu)物品的方法，包括(a)制備含有親水性聚合物的組合物，所述親水性聚合物具有與抗菌劑的活性基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)；與親水性聚合物共價結(jié)合的抗菌劑；相容性聚合物；溶劑；及至少一種添加劑；(b)將上述組合物施加到物品表面；(c)允許組合物中的溶劑變干；及(d)熟化物品。
總之，本發(fā)明有力地提供了聚合物系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有共價或化學(xué)結(jié)合的抗菌劑，并可不將其自身釋放到溶液中，同時，不會明顯將其抗菌性能降低到作為生物機(jī)能結(jié)構(gòu)劑的能力之下。
本發(fā)明還有力地提供了聚合物系統(tǒng)，將其施加到物品表面可以減少和防止微生物粘連，因此可以降低微生物和細(xì)菌感染的可能性。
本發(fā)明還有利的降低了藥物表面的摩擦系數(shù)。
本發(fā)明還有利的提供了聚合物系統(tǒng)，在細(xì)菌粘連測定中，該系統(tǒng)在不顯現(xiàn)抑制區(qū)域的同時，表現(xiàn)出細(xì)菌粘連現(xiàn)象減少。
圖2表示聚合物結(jié)合的抗菌部分，該部分通過馬來酸酐與氨己嘧啶反應(yīng)形成酰胺連接的共價鍵制成。
圖3表示聚合物結(jié)合的抗菌部分，該部分通過具有環(huán)氧基的聚合物與氨己嘧啶反應(yīng)形成烷基胺連接的共價鍵制成。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于減少和防止細(xì)菌和微生物粘連的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物。該組合物含有(a)具有與抗菌劑的活性基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)的親水性聚合物；(b)與親水性聚合物共價結(jié)合的抗菌劑；(c)相容性聚合物；及(d)溶劑。本發(fā)明組合物還能有效地抵抗真菌和酵母菌。
親水性聚合物的官能團(tuán)能夠與抗菌劑反應(yīng)并共價結(jié)合，而且不會明顯地將抗菌劑的抗菌性能降低到它作為生物機(jī)能結(jié)構(gòu)劑的能力之下，并且不將抗菌劑釋放到溶液中。這種官能團(tuán)的實例包括，但不限于，異氰酸酯，異硫氰酸酯，酯類，醛類，N-羥基琥珀酰亞胺酯，環(huán)氧化物，羧酸酯，tresylate，酸酐類，烷基鹵化物，羧酸，鹵代酮，烯類，炔類，及酰氯。
親水性聚合物可以是，但不限于，聚氨酯聚合物，馬來酸酐聚合物，馬來酸酐共聚物，多元醇聚合物，聚胺聚合物，丙烯酸酯聚合物，丙烯酸酯共聚物，環(huán)氧乙烷改性的聚合物，及環(huán)氧乙烷改性的共聚物。
聚氨酯聚合物是從聚氨酯聚異氰酸酯預(yù)聚物衍生的。聚氨酯聚異氰酸酯預(yù)聚物可以通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚醚多元醇或聚酯多元醇或多元胺反應(yīng)生成。聚氨酯聚異氰酸酯預(yù)聚物也可以通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)已經(jīng)用抗菌劑改性過的聚醚多元醇或聚酯多元醇或多元胺反應(yīng)生成。
聚醚多元醇的實例有，但不限于，聚四亞甲基醚二醇，聚(乙二醇)，聚(1，2-(順)丁二醇)，聚(1，2-丁(鄰)二醇)，或聚(丙二醇)。
聚醚多元醇的實例有，但不限于，通過聚羧酸與多元醇的縮合作用衍生的那些，聚羧酸優(yōu)選二羧酸，如肥酸(即己二酸)，癸二酸，苯二甲酸，異苯二甲酸，對苯二甲酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，環(huán)己烷-1，2-二羧酸，環(huán)己烷-1，4-二羧酸，聚丙烯酸萘-1，2-二羧酸，富馬酸，衣康酸，及類似的二羧酸；多元醇優(yōu)選二元醇，如乙二醇，二乙二醇，戊二醇，甘油，山梨糖醇，三乙醇胺，二(β-羥乙基)醚，類似的二元醇，和／或氨基醇，如乙醇胺，3-氨基丙醇，4-氨基丙醇，5-氨基戊醇，1-6-氨基己醇，10-氨基癸醇，6-氨基-5-甲基己醇-1，ρ-羥甲基芐胺等。聚酯是從內(nèi)酯與多官能團(tuán)化合物的開環(huán)／縮合作用衍生而得，上述任何一種多元醇都可以作為多官能團(tuán)化合物。
聚胺的實例包括，但不限于，1，2-二氨基-2-甲基丙烷，六亞甲基二胺，1，2-二氨基環(huán)己烷，1，7-庚烷二胺，1，8-二氨基辛烷，1，9-壬烷二胺，二氨基萘，聚乙烯亞胺，聚(烯丙胺鹽酸鹽)，聚(丙二醇)雙(2-氨基丙醚)，及聚(丙二醇)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)雙(2-氨基丙醚)。
聚醚，聚酯和聚胺多元醇可以通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)用抗菌素加以改性，這些反應(yīng)包括親核反應(yīng)，取代反應(yīng)或縮合反應(yīng)。
聚氨酯聚異氰酸酯預(yù)聚物的適當(dāng)實例有，但不限于，二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)的蓖麻酸甘油酯，聚四亞甲基醚二醇-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，聚四亞甲基醚二醇-甲苯二異氰酸酯(TDI)，聚四亞甲基醚二醇-異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，聚(1，4-氧基丁烯)二醇-甲苯二異氰酸酯(TDI)，聚(1，4-氧基丁烯)二醇-異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，聚乙二醇-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，聚乙二醇-甲苯二異氰酸酯(TDI)，聚乙二醇-異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，聚己內(nèi)酯-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，聚己內(nèi)酯-甲苯二異氰酸酯(TDI)，聚己內(nèi)酯-異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，聚己二酸亞乙基酯-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，聚己二酸亞乙基酯-甲苯二異氰酸酯(TDI)，聚己二酸亞乙基酯-異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，聚四亞甲基-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，聚四亞甲基-甲苯二異氰酸酯(TDI)，聚四亞甲基-異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，聚乙烯聚丙烯己二酸酯-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，聚乙烯聚丙烯己二酸酯-甲苯二異氰酸酯(TDI)，及聚乙烯聚丙烯己二酸酯-異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)。優(yōu)選的聚氨酯聚異氰酸酯是二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)的蓖麻酸甘油酯或聚四亞甲基醚二醇-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)預(yù)聚物。
馬來酸酐聚合物和馬來酸酐共聚物可以是聚(苯乙烯-馬來酸酐)，聚(甲基乙烯基醚-馬來酸酐)，聚(乙烯-馬來酸酐)，聚(馬來酸酐-十八烯)，聚(丁二烯-馬來酸酐)，聚(乙酸乙烯酯-馬來酸酐)或聚(乙烯基甲基醚-馬來酸酐)，優(yōu)選聚(苯乙烯-馬來酸酐)，更優(yōu)選聚(乙酸乙烯酯-馬來酸酐)。
丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯共聚物可以是聚(丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸酯甲基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸)，聚(丙烯酸酐)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸乙酯)或聚(甲基丙烯酸三氟乙酯)，優(yōu)選聚(丙烯酸乙酯)，更優(yōu)選聚(丙烯酸酐)。
環(huán)氧乙烷改性的聚合物和環(huán)氧乙烷改性的共聚物可以是聚(丙二醇)二縮水甘油醚，聚(烯丙基縮水甘油醚乙二醇)，聚(乙烯-甲基丙烯酸縮水甘油酯)，聚(乙烯-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸縮水甘油酯)，用環(huán)氧基／羥基功能化的聚丁二烯，及任何縮水甘油醚帽狀末端的或改性的聚合物，優(yōu)選帽狀末端為縮水甘油醚的聚合物，更優(yōu)選縮水甘油醚改性的聚合物。具有環(huán)氧化物基團(tuán)的聚合物可以用多種標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)制備，包括烯類的氧化反應(yīng)或鹵代醇的環(huán)化反應(yīng)。
組合物中親水性聚合物的百分比可以是大約0．1wt％-15wt％，優(yōu)選約0．1-6wt％，更優(yōu)選約0．1-4wt％。
抗菌劑可以是具有反應(yīng)基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基的任何抗菌素或抗菌素衍生物。
優(yōu)選的抗菌劑是六氫嘧啶的衍生物。更優(yōu)選的抗菌劑是氨己嘧啶。氨己嘧啶是廣譜抗菌劑，它已經(jīng)被用于皮膚和體腔感染的局部治療。目前還不知道氨己嘧啶活動的方式；但已經(jīng)注意到它阻斷利用硫胺的能力。
六氫嘧啶衍生物可以根據(jù)Murray Senkas在《美國化學(xué)會志》(Journal of the American Chemical Society)，68，1611-1613(1946)中所述方法制備。典型的反應(yīng)包括取代的胺與甲醛的縮合反應(yīng)，隨后通過曼尼期(Mannich)型反應(yīng)與具有活性氫的化合物如硝基甲烷反應(yīng)。例如，通過2-乙基己胺與甲醛反應(yīng)，然后與硝基乙烷反應(yīng)，可以制備1，3-雙(2-乙基己基)-5-氨基-5-甲基六氫嘧啶(氨己嘧啶)。然后可以通過用阮內(nèi)鎳作催化劑的氫化反應(yīng)制成5-氨基六氫嘧啶衍生物。
六氫嘧啶衍生物的實例包括，但不限于，1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-甲基六氫嘧啶，1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-丙基六氫嘧啶，5-硝基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-六氫嘧啶，及5-硝基-1，3-雙(甲基)-5-羥基甲基六氫嘧啶。
具有反應(yīng)基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基的抗菌劑或其衍生物與親水性聚合物的官能團(tuán)結(jié)合形成共價鍵。例如，胺與異氰酸酯反應(yīng)形成脲鍵。胺與異硫氰酸酯反應(yīng)形成硫脲。胺與酯，羧酸酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯，羧酸或酰氯反應(yīng)，得到酰胺鍵。羥基與異氰酸酯反應(yīng)得到羥基脲鍵。羥基與酯，羧酸酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯，羧酸或酰氯反應(yīng)，得到羧酸酯。
組合物中抗菌劑的百分比可以是大約0．1wt％-7wt％，優(yōu)選約0．1-1wt％，更優(yōu)選約0．1-0．5wt％。
相容性聚合物的實例包括，但不限于，從下列化合物衍生的均聚物或共聚物α-烯烴，氯乙烯，二氯乙烯，氧化乙烯，氧化丙烯，吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮，羥乙基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，多糖，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，肽，蛋白質(zhì)，尼龍，硅酮衍生物，丙烯酸，甲基丙烯酸，乙酸乙烯酯，乙烯基醇，乙烯基醚，纖維素，芳香類二異氰酸酯，脂肪類二異氰酸酯，及它們的混合物。相容性聚合物的作用是在吸收水后增加被包裹物品的潤滑性，或改善聚合物或涂層與物品表面的粘度。
溶劑可以是，但不限于，甲乙酮，N-甲基吡咯烷二酮，四氫呋喃，乳酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙二醇甲酯，丙二醇甲基醚乙酸酯，醇類，醚類，酯類，芳香類，氯化烴，烴類，水，及它們的混合物。
本組合物至少含有一種添加劑。添加劑可以是，但不限于，化學(xué)的非反應(yīng)性抗菌劑、防腐劑和抗生素，表面活性劑，金屬絡(luò)合物，破沫劑，顏料，助顯劑，芳香劑，染料，穩(wěn)定劑，潤滑劑，流變改性劑，增塑劑，抗血栓形成劑，生物效果劑，及它們的混合物?？寡ㄐ纬蓜┑膶嵗ǜ嗡兀溂っ?，組織纖溶酶原活化劑和尿激酶。表面活性劑和破沫劑的實例包括烷基苯酚烷氧基化物，非離子和離子葡糖苷或多葡糖苷，烷基硫酸銨或烷基磺基琥珀酸銨，硅酮衍生物或氟化的烷基烷氧基化物。
本發(fā)明還包括通過親水性聚合物與抗菌劑反應(yīng)形成彼此間的共價鍵而形成的聚合物結(jié)合的抗菌部分。
如果進(jìn)行提取測定，聚合物結(jié)合的抗菌部分不能從溶液中提取出來。另外，聚合物結(jié)合的抗菌部分與大量基片相容，所述基片包括聚氨酯，聚乙烯氯，硅，乳膠，尼龍等。
親水性聚合物與抗菌劑的比例約為1∶1至約150∶1，優(yōu)選1∶1至40∶1。


圖1表示聚氨酯聚異氰酸酯與氨己嘧啶反應(yīng)形成連結(jié)聚氨酯的氨己嘧啶的反應(yīng)。這樣形成的共價鍵是脲鍵。圖2表示氨己嘧啶與馬來酸酐的反應(yīng)，形成聚合物結(jié)合的氨己嘧啶。聚合物與氨己嘧啶之間形成的鍵是酰胺鍵。圖3表示具有環(huán)氧基的聚合物與氨己嘧啶的反應(yīng)。在此情況下，氨己嘧啶的伯胺經(jīng)過環(huán)氧化物官能團(tuán)的烷基化作用形成聚合物結(jié)合的氨己嘧啶。
本發(fā)明還涉及減少和防止細(xì)菌粘連的涂層。該涂層由含有下列成分的組合物構(gòu)成(a)具有與抗菌劑的活性基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)的聚合物涂層材料；(b)與所述涂層材料共價結(jié)合的抗菌劑；(c)親水性聚合物；(d)溶劑；及(e)任選至少一種添加劑。將溶液形式的組合物施加到所要物品的基片上以減少和防止細(xì)菌粘連。用上之后，組合物中的溶劑會蒸發(fā)掉，最后包上含有共價結(jié)合到抗菌劑的親水性聚合物，相容性聚合物和添加劑的涂層。
涂層組合物含有約0．3-99％親水性聚合物；約0．3-95％抗菌劑；約0．3-98％相容性聚合物；及約0．3-25％添加劑。
本發(fā)明還涉及制備生物機(jī)能結(jié)構(gòu)物品的方法，包括(a)制備含有涂層材料的組合物，所述涂層材料含有具有與抗菌劑的活性基團(tuán)胺，巰基，羧基或羥基反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)的聚合物；與所述涂層材料共價結(jié)合的抗菌劑；親水性聚合物；溶劑；及至少一種添加劑；(b)將上述組合物施加到物品表面；(c)允許組合物中的溶劑變干；及(d)熟化物品。溶液形式的組合物是用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法施加到物品上的，通常是將物品浸到組合物中。施加后允許組合物中的溶劑在室溫下干燥約5-60分鐘，或在約40-120℃干燥約5-60分鐘。溶劑干燥后用現(xiàn)有技術(shù)中已知方式熟化物品，一般是將物品放置在約40-120℃的爐中約5-60分鐘。
物品有一個與聚合物結(jié)合的抗菌劑相容的基片。合適的基片有聚氨酯，聚乙烯氯，硅，乳膠，尼龍等。
物品最好是醫(yī)療用品。醫(yī)療用品的實例包括，但不限于，導(dǎo)管，導(dǎo)線，手套，避孕用具，傷口敷料，引流管，飼管，鼓膜切開術(shù)導(dǎo)管，傷口夾，植入物，縫合線，泡沫，眼用鏡片，假體，血液包，超濾膜或透析膜，血液氧合器，及血管移植物。
生物機(jī)能結(jié)構(gòu)效能的測試程序聚合物系統(tǒng)的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)效能是用兩個測試程序測定的抑制區(qū)和細(xì)菌粘連分析法。抑制區(qū)分析法是一種測定可釋放抗菌素的效能和程度的方法。因為這種方法基于活性劑的釋放，所以，無釋放的化學(xué)連接劑不表現(xiàn)有抑制區(qū)。粘連分析法是一種基于微生物與表面粘連，進(jìn)而導(dǎo)致在表面上形成生物膜的方法。粘連分析結(jié)果表明，具有共價結(jié)合抗菌劑的表面減少了細(xì)菌粘連。釋放活性劑的聚合物系統(tǒng)表現(xiàn)出抑制區(qū)及減少細(xì)菌粘連的特性。
抑制區(qū)分析法所用抑制區(qū)分析法涉及改進(jìn)的美國藥典方法抗生素-抗菌素測定法(U．S．Pharmacopeia Precedure for Antibiotics-MicrobialAssays)。該方法包括將受試物品(膜，管，等等)放在已經(jīng)接種了微生物的適當(dāng)生長基上。將培養(yǎng)基在37℃培養(yǎng)24小時，然后測量和記錄菌落區(qū)域的直徑。對于金黃色葡萄球菌，無涂層基片顯示無抑制區(qū)，而用1％氨芐青霉素涂層的基片表現(xiàn)有直徑18mm的抑制區(qū)。
細(xì)菌粘連分析法所用細(xì)菌粘連測定法是將受試物品放在100ml含有金黃色葡萄球菌的磷酸鹽緩沖液(103菌株／mL)中在37℃培養(yǎng)24小時，同時進(jìn)行攪動。取出受試物品，在100ml磷酸鹽緩沖液中清洗6次，然后在100ml胰蛋白酶大豆湯中在37℃培養(yǎng)24小時。之后，用美國藥典方法總需氧微生物計數(shù)法(U．S．Pharmacopeia Precedure TotalAerobic Microbial Count)測定粘連的菌株數(shù)量。取一份磷酸鹽緩沖液洗液于(顯微鏡的)載物片上，為的是測定其中菌株變化的數(shù)量和保證完全移出未粘連的菌株。一個無涂層基片和一個用1％氨芐青霉素涂層的基片被用作對照樣品。無涂層基片顯示的細(xì)菌粘連數(shù)量＞3×107cfu／mL；而用1％氨芐青霉素涂層的樣品顯示的細(xì)菌粘連數(shù)量＜100cfu／mL。
聚合物涂層的氣相色譜(GC)分析用裝配了J&W Scientific DB1毛細(xì)柱(30m×0．32mm；0．25μm)和PE Nelson Model 1022氣相色譜(GC)分析增強(qiáng)軟件的自動氣相色譜系統(tǒng)(Perkin Elmer Autosystem Gas Chromatograph)進(jìn)行氣象色譜分析。在40-160℃程控溫度下操作該系統(tǒng)18分鐘。注射器的操作溫度為210℃；火焰離子化探測器在250℃操作。載體氣體是氦氣，操作壓力為6．2psi。
聚合物涂層的提取測定法所用提取測定法是將受試物品(膜，管，等等)在蒸餾水或鹽水(每毫升溶液1克物品，g／m1)中培養(yǎng)24小時，同時攪動。用上述氣象色譜分析法測定提取的培養(yǎng)基中是否有活性劑存在。
聚合物組合物的紅外分析用裝配了氘化次氨基三乙酸硫酸鹽探測器和OMNIC軟件的Nicolet Impact Series 400D傅立葉變換紅外譜儀進(jìn)行紅外分析，用Happ-Genzel變跡法(apodization)以4-16cm-1分辨率操作。
生物機(jī)能結(jié)構(gòu)表面的摩擦系數(shù)用裝配有Johnson Scale Co．的CHATILLON DFGS力量計(ForceGauge)和FORCEDAT數(shù)據(jù)采集軟件(Data Collection Software)的KAYENESS，Inc．的材料測試器對聚乙烯氯導(dǎo)管的摩擦系數(shù)進(jìn)行測定。
實施例1對比實施例將一個清潔的未涂層的聚乙烯氯導(dǎo)管風(fēng)干30分鐘，然后在80℃熟化30分鐘。
用上述方法測定該未包導(dǎo)管的摩擦系數(shù)。得到的摩擦系數(shù)約為0．3。
實施例2本發(fā)明生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物將通過2摩爾過量二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)與蓖麻油酸酯多元醇反應(yīng)制成的2克聚氨酯聚異氰酸酯預(yù)聚物(NORDOTAdhesive 34D-2，Synthetic Surfaces，Inc．)與250mg氨己嘧啶(ANGUS Chemical)在35g甲乙酮中混合。用氣相色譜監(jiān)視反應(yīng)。8小時內(nèi)氨己嘧啶有明顯消耗。紅外分析顯示在約2400cm-1處的異氰酸酯峰消失。在溶液中加入10g四氫呋喃，10gN-甲基吡咯烷二酮，30g二丙酮醇，3g聚乙烯吡咯烷二酮(KOLLIDONE 90F，BASF)。將清潔的聚乙烯氯導(dǎo)管浸泡在溶液中15分鐘，風(fēng)干30分鐘，然后在80℃熟化30分鐘。
用上述方法對導(dǎo)管上金黃色葡萄球菌的細(xì)菌粘連情況進(jìn)行檢測。取一份胰蛋白酶大豆湯(TSB)和洗液于載物片上，沒有觀察到有菌落形成(＜100cfu／ml)。用上面概括的分析法沒有探測到抑制區(qū)。測得有涂層導(dǎo)管的摩擦系數(shù)約為0．075。在提取的培養(yǎng)基中沒有發(fā)現(xiàn)氨己嘧啶存在。
實施例3本發(fā)明親水性組合物將通過2摩爾過量二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)與蓖麻油酸酯多元醇反應(yīng)制成的2克聚氨酯聚異氰酸酯預(yù)聚物(NORDOTAdhesive 34D-2，Synthetic Surfaces，Inc．)與35g甲乙酮，10g四氫呋喃，10g N-甲基吡咯烷二酮，30g二丙酮醇，3g聚乙烯吡咯烷二酮(KOLLIDONE 90 F，BASF)混合。用棉簽把溶液涂在一個清潔的聚乙烯氯片上。將該片風(fēng)干30分鐘，然后在80℃熟化30分鐘。
用上述測試方法對該片上金黃色葡萄球菌的細(xì)菌粘連情況進(jìn)行檢測。取一份TSB于載物片上，觀察到有細(xì)菌粘連(＞3×107cfu／ml)；取一份最終的PBS洗液于載物片上，沒有觀察到有菌落形成(＜100 cfu／ml)。
實施例4本發(fā)明組合物將Vorite 3025聚異氰酸酯預(yù)聚物(2g)(CasChem，Inc．)與氨己嘧啶(0．25g)在甲乙酮(35g)中混合。將混合物劇烈攪拌過夜。氣象色譜分析顯示氨己嘧啶消失。紅外分析顯示2269cm-1處的異氰酸酯譜帶消失。在混合物中加入四氫呋喃(10g)，二丙酮醇(30g)，N-甲基吡咯烷二酮(10g)，聚乙烯吡咯烷二酮(3g；Kollidon90 F)，氟化烷基烷氧基酯(0．1g；Flourad FC-171)和甲乙酮(14．65g)，然后將混合物攪拌均勻。
用蘸滿溶液的棉簽把溶液涂在一個清潔的聚乙烯氯(PVC)片上。細(xì)菌粘連分析后沒有發(fā)現(xiàn)涂有溶液的片上有金黃色葡萄球菌粘連。取一份PBS洗液于載物片上，也沒有發(fā)現(xiàn)有細(xì)菌粘連。在提取的培養(yǎng)基中沒有發(fā)現(xiàn)氨己嘧啶存在。
實施例5本發(fā)明組合物通過4，4-亞甲基雙(苯基異氰酸酯)(59g)與蓖麻油(72g)在55℃甲乙酮(56g)中反應(yīng)制成聚異氰酸酯預(yù)聚物。將該預(yù)聚物(2g)與氨己嘧啶(0．25g)混合，并在室溫下攪拌8小時。在混合物中加入四氫呋喃(10g)，二丙酮醇(30g)，N-甲基吡咯烷二酮(10g)，聚乙烯吡咯烷二酮(3g；Kollidon 90 F)，F(xiàn)lourad FC-171(0．1g)和甲乙酮(14．65g)，然后將混合物攪拌均勻。
用蘸滿溶液的棉簽把氨己嘧啶衍生的聚合物涂在一個PVC片上，風(fēng)干30分鐘，然后在80℃熟化30分鐘。用上述測試方法對該片上金黃色葡萄球菌的細(xì)菌粘連情況進(jìn)行檢測。取一份TSB和最終的PBS洗液于載物片上，顯示沒有細(xì)菌粘連。在提取的培養(yǎng)基中沒有發(fā)現(xiàn)氨己嘧啶存在。
實施例6本發(fā)明組合物將聚苯乙烯-馬來酸酐共聚物(10g)與氨己嘧啶(2．2ml)和三乙胺(0．5g)在250ml丙酮中混合。將混合物在40℃攪拌1小時。紅外分析顯示有一條對應(yīng)于酰胺基團(tuán)(1656cm-1)和羧酸基團(tuán)(約3500cm-1，1712cm-1和1360cm-1)的新譜帶出現(xiàn)。氣象色譜分析顯示氨己嘧啶消失。
用蘸滿溶液的棉簽把溶液涂在一個PVC片上。細(xì)菌粘連分析后沒有發(fā)現(xiàn)涂有溶液的片上有細(xì)菌粘連。在PBS洗液中也沒有發(fā)現(xiàn)有微生物存在。在提取的培養(yǎng)基中沒有發(fā)現(xiàn)氨己嘧啶存在。
實施例7本發(fā)明組合物通過將蓖麻油縮水甘油醚(2．5g)(Aldrich Chemical Co．)與三乙胺(0．1g)(Aldrich Chemical Co．)和氨己嘧啶(0．5g)(Angus)混合，用氨己嘧啶給多元醇化學(xué)改性。用氣相色譜監(jiān)視反應(yīng)。反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成。在所得溶液中加入甲乙酮(10g)，磷酸晶體和4，4-亞甲基雙(苯基異氰酸酯)(3g)(Aldrich Chemical Co．)。將混合物攪拌24小時，紅外分析顯示有聚氨酯聚異氰酸酯預(yù)聚物形成(NCO約2200cm-1)。
在溶液(4．2g)中加入NORDOT Adhesive 34D-2(0．6g)，甲乙酮(42．1g)，四氫呋喃(10g)，N-甲基吡咯烷二酮(10g)，二丙酮醇(30g)，聚乙烯吡咯烷二酮(Kollidon 90 F)(3g)，及FlouradFC-171 (0．1g)，然后將混合物攪拌24小時。
用蘸滿溶液的棉簽把溶液涂在一個PVC片上。細(xì)菌粘連分析后沒有發(fā)現(xiàn)涂有溶液的片上有金黃色葡萄球菌粘連。PBS洗液也沒有顯示有微生物存在。在提取的培養(yǎng)基中沒有發(fā)現(xiàn)氨己嘧啶存在。
因此，在已經(jīng)對目前相信是優(yōu)選實施例的實施例進(jìn)行了描述之后，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人員還應(yīng)理解，在不背離本發(fā)明精神實質(zhì)的情況下可以進(jìn)行一些改變和修改，而且所有這些改變和修改都將包括在這里所附的權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．減少和防止細(xì)菌和微生物粘連的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于包括a)具有與選自胺，巰基，羧基或羥基的活性基團(tuán)反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)的親水性聚合物，所述官能團(tuán)能夠與抗菌劑反應(yīng)并共價結(jié)合，而且不會明顯地將抗菌劑的抗菌性能降低到它作為生物機(jī)能結(jié)構(gòu)劑的能力之下，并且不將抗菌劑釋放到溶液中；b)與所述親水性聚合物的所述官能團(tuán)共價結(jié)合的抗菌劑；c)相容性聚合物；以及d)溶劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述親水性聚合物的所述官能團(tuán)選自異氰酸酯，異硫氰酸酯，酯類，醛類，N-羥基琥珀酰亞胺酯，環(huán)氧化物，羧酸酯，tresylate，酸酐類，烷基鹵化物，羧酸，鹵代酮，烯類，炔類，及酰氯。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述親水性聚合物與所述抗菌劑反應(yīng)并共價結(jié)合，形成聚合物結(jié)合的抗菌部分。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述親水性聚合物選自聚氨酯聚合物，馬來酸酐聚合物，馬來酸酐共聚物，多元醇，聚胺，丙烯酸酯聚合物，丙烯酸酯共聚物，環(huán)氧乙烷改性的聚合物，及環(huán)氧乙烷改性的共聚物。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚醚多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
6．根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚酯多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
7．根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚胺反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
8．根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚醚多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
9．根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚酯多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
10．根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚胺反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
11．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述抗菌劑具有選自胺，巰基，羧基和羥基的反應(yīng)性基團(tuán)。
12．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述抗菌素選自1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-甲基六氫嘧啶，1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-丙基六氫嘧啶，5-硝基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-六氫嘧啶，及5-硝基-1，3-雙(甲基)-5-羥基甲基六氫嘧啶。
13．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述抗菌素選自5-氨基-1，3-雙(2-乙基己基)-5-甲基六氫嘧啶。
14．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述相容性聚合物是從下列基團(tuán)衍生的均聚物或共聚物α-烯烴，氯乙烯，二氯乙烯，氧化乙烯，氧化丙烯，吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮，羥乙基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，多糖，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，肽，蛋白質(zhì)，尼龍，硅酮衍生物，丙烯酸，甲基丙烯酸，乙酸乙烯酯，乙烯基醇，乙烯基醚，纖維素，芳香類二異氰酸酯，脂肪類二異氰酸酯，及它們的混合物。
15．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，其特征在于所述溶劑選自甲乙酮，N-甲基吡咯烷二酮，四氫呋喃，乳酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙二醇甲酯，丙二醇甲基醚乙酸酯，醇類，醚類，酯類，芳香類，氯化烴，烴類，水，及它們的混合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物，還含有至少一種下列添加劑化學(xué)的非反應(yīng)性抗菌劑、防腐劑和抗生素，表面活性劑，金屬絡(luò)合物，破沫劑，顏料，助顯劑，染料，潤滑劑，流變改性劑，芳香劑，增塑劑，抗血栓形成劑，生物效果劑，及它們的混合物。
17．減少和防止細(xì)菌和微生物粘連的涂層材料，其特征在于包括a)具有與選自胺，巰基，羧基或羥基的活性基團(tuán)反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)的親水性聚合物，所述官能團(tuán)能夠與抗菌劑反應(yīng)并共價結(jié)合，而且不會明顯地將抗菌劑的抗菌性能降低到它作為生物機(jī)能結(jié)構(gòu)劑能力之下，并且不將抗菌劑釋放到溶液中；b)與所述親水性聚合物的所述官能團(tuán)共價結(jié)合的抗菌劑；c)相容性聚合物；以及d)溶劑。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于所述親水性聚合物的所述官能團(tuán)選自異氰酸酯，異硫氰酸酯，酯類，醛類，N-羥基琥珀酰亞胺酯，環(huán)氧化物，羧酸酯，tresylate，酸酐類，烷基鹵化物，羧酸，鹵代酮，烯類，炔類，及酰氯。
19．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于所述親水性聚合物與所述抗菌劑反應(yīng)并共價結(jié)合，形成聚合物結(jié)合的抗菌部分。
20．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于所述親水性聚合物選自聚氨酯聚合物，馬來酸酐聚合物，馬來酸酐共聚物，多元醇，聚胺，丙烯酸酯聚合物，丙烯酸酯共聚物，環(huán)氧乙烷改性的聚合物，及環(huán)氧乙烷改性的共聚物。
21．根據(jù)權(quán)利要求20所述的涂層，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚醚多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
22．根據(jù)權(quán)利要求20所述的涂層，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚酯多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
23．根據(jù)權(quán)利要求20所述的涂層，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚胺反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
24．根據(jù)權(quán)利要求20所述的涂層，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚醚多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
25．根據(jù)權(quán)利要求20所述的涂層，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚酯多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
26．根據(jù)權(quán)利要求20所述的涂層，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚胺反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
27．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于所述抗菌劑具有選自胺，巰基，羧基和羥基的反應(yīng)性基團(tuán)。
28．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于所述抗菌素選自1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-甲基六氫嘧啶，1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-丙基六氫嘧啶，5-硝基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-六氫嘧啶，及5-硝基-1，3-雙(甲基)-5-羥基甲基六氫嘧啶。
29．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于所述抗菌素選自5-氨基-1，3-雙(2-乙基-己基)-5-甲基六氫嘧啶。
30．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于所述相容性聚合物是從下列基團(tuán)衍生的均聚物或共聚物α-烯烴，氯乙烯，二氯乙烯，氧化乙烯，氧化丙烯，吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮，羥乙基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，多糖，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，肽，蛋白質(zhì)，尼龍，硅酮衍生物，丙烯酸，甲基丙烯酸，乙酸乙烯酯，乙烯基醇，乙烯基醚，纖維素，芳香類二異氰酸酯，脂肪類二異氰酸酯，及它們的混合物。
31．根據(jù)權(quán)利要求17所述的涂層，其特征在于還含有至少一種下列添加劑化學(xué)的非反應(yīng)性抗菌劑、防腐劑和抗生素，表面活性劑，金屬絡(luò)合物，破沫劑，顏料，助顯劑，染料，潤滑劑，流變改性劑，芳香劑，增塑劑，抗血栓形成劑，生物效果劑，及它們的混合物。
32．生物機(jī)能結(jié)構(gòu)物品的制備方法，其特征在于包括a)制備含有以下成分的組合物(ⅰ)具有與選自胺，巰基，羧基或羥基的活性基團(tuán)反應(yīng)并共價結(jié)合的官能團(tuán)的親水性聚合物，所述官能團(tuán)能夠與抗菌劑反應(yīng)并共價結(jié)合，而且不會明顯地將抗菌劑的抗菌性能降低到它作為生物機(jī)能結(jié)構(gòu)劑能力之下，并且不將抗菌劑釋放到溶液中；(ⅱ)與所述親水性聚合物的所述官能團(tuán)共價結(jié)合的抗菌劑；(ⅲ)相容性聚合物；以及(ⅳ)溶劑；b)將所述組合物涂層到物品表面；c)允許所述組合物中的溶劑變干；以及d)熟化所述物品。
33．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述物品是醫(yī)療用品。
34．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述醫(yī)療用品選自導(dǎo)管，導(dǎo)線，手套，避孕用具，傷口敷料，引流管，飼管，鼓膜切開術(shù)導(dǎo)管，傷口夾，植入物，縫合線，泡沫，眼用鏡片，假體，血液包，超濾膜或透析膜，血液氧合器，及血管移植物。
35．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述親水性聚合物的所述官能團(tuán)選自異氰酸酯，異硫氰酸酯，酯類，醛類，N-羥基琥珀酰亞胺酯，環(huán)氧化物，羧酸酯，tresylate，酸酐類，烷基鹵化物，羧酸，鹵代酮，烯類，炔類，及酰氯。
36．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述親水性聚合物與所述抗菌劑反應(yīng)并共價結(jié)合，形成聚合物結(jié)合的抗菌部分。
37．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述親水性聚合物選自聚氨酯聚合物，馬來酸酐聚合物，馬來酸酐共聚物，多元醇，聚胺，丙烯酸酯聚合物，丙烯酸酯共聚物，環(huán)氧乙烷改性的聚合物，及環(huán)氧乙烷改性的共聚物。
38．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚醚多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
39．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚酯多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
40．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)聚胺反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
41．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚醚多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
42．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚酯多元醇反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
43．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于所述聚氨酯聚合物是通過(ⅰ)芳香類或脂肪類聚異氰酸酯與(ⅱ)抗菌劑改性過的聚胺反應(yīng)生成的聚氨酯聚異氰酸酯。
44．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述抗菌劑具有選自胺，巰基，羧基和羥基的反應(yīng)性基團(tuán)。
45．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述抗菌素選自1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-甲基六氫嘧啶，1，3-雙(1-甲基-3，5-二氧雜-環(huán)己基)-5-氨基-5-丙基六氫嘧啶，5-硝基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-羥基甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-5-甲基六氫嘧啶，5-氨基-1，3-雙(1，3-二異丙基)-六氫嘧啶，及5-硝基-1，3-雙(甲基)-5-羥基甲基六氫嘧啶。
46．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述抗菌素選自5-氨基-1，3-雙(2-乙基-己基)-5-甲基六氫嘧啶。
47．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述相容性聚合物是從下列基團(tuán)衍生的均聚物或共聚物α-烯烴，氯乙烯，二氯乙烯，氧化乙烯，氧化丙烯，吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮，羥乙基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，多糖，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，肽，蛋白質(zhì)，尼龍，硅酮衍生物，丙烯酸，甲基丙烯酸，乙酸乙烯酯，乙烯基醇，乙烯基醚，纖維素，芳香類二異氰酸酯，脂肪類二異氰酸酯，及它們的混合物。
48．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述溶劑選自甲乙酮，N-甲基吡咯烷二酮，四氫呋喃，乳酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙二醇甲酯，丙二醇甲基醚乙酸酯，醇類，醚類，酯類，芳香類，氯化烴，烴類，水，及它們的混合物。
49．根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于還含有至少一種下列添加劑化學(xué)的非反應(yīng)性抗生素、防腐劑和抗菌劑，破沫劑，顏料，助顯劑，潤滑劑，流變改性劑，芳香劑，染料，表面活性劑，金屬絡(luò)合物，增塑劑，抗血栓形成劑，生物效果劑，及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物機(jī)能結(jié)構(gòu)組合物,以及用此組合物制備生物機(jī)能結(jié)構(gòu)涂層物品和制備方法。該組合物含有具有共價結(jié)合抗菌劑的活性基團(tuán)胺,巰基,羧基或羥基能力的官能團(tuán)的親水性聚合物。該官能團(tuán)能夠在不將抗菌劑的抗菌性能明顯降低到其作為生物機(jī)能結(jié)構(gòu)劑的能力之下和不將抗菌劑釋放到溶液中的情況下與抗菌劑反應(yīng)并與其共價結(jié)合。
文檔編號A01N43/54GK1282216SQ98812257
公開日2001年1月31日 申請日期1998年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月31日
發(fā)明者瓊·M·答拉瑞沃托瑪 申請人:海德羅默公司