專利名稱：驅蟲劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及驅蟲劑，該驅蟲劑包括作為活性成分(驅蟲藥)的醇溶液基N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺(DEET)和涂覆在人的皮膚上之后延長DEET藥效持續(xù)時間的助劑。
EP 0 090 288 B1已經公開了這樣的除蟲劑。
DEET(N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺)是一種已知的、證明有效的驅蟲劑，即所謂的驅蟲藥。
在已知的驅蟲劑中，DEET以醇溶液形式存在。如果將該醇溶液涂覆在皮膚上，那么藥效持續(xù)時間總計是5小時。
為了獲得所希望的涂覆在人的皮膚上之后6至8小時長的效力，發(fā)現(xiàn)了延長藥效持續(xù)時間的助劑。
在開頭提及的EP 0 090 288中，發(fā)現(xiàn)通過加入助劑聚乙二醇400(PEG-400)可以明顯減少真正的活性成分，即驅蟲藥DEET的吸收以及改善它們的藥效持續(xù)時間。助劑聚乙二醇400本身不具有驅蟲作用，通過在DEET的醇溶液中加入助劑PEG-400可以提高藥效持續(xù)時間。所以通過加入20％PEG-400可以將20％的于異丙醇中的DEET的藥效持續(xù)時間從5.7小時提高至7.4小時。此外，由EP 0 090 288已知，使用一元或多元醇和/或丙三醇作為溶劑。一實施例描述的配方包括15份作為活性成分(驅蟲藥)的DEET、13份作為延長藥效持續(xù)時間助劑的PEG-400和10份丙三醇、8份水和53份異丙醇組成的作為溶劑的混合物。
在該驅蟲劑的實際使用中，已經發(fā)現(xiàn)7至8小時的藥效持續(xù)時間不足以獲得在一整天內經久不變的效果。
特別是在出現(xiàn)蚊蟲騷擾的夏天，白天遠遠大于8小時，也就是說在白天內人們遭受蚊蟲騷擾的這段時間遠遠大于8小時。這已經導致，在白天或在早晨使用一次這樣的驅蟲劑已不能在一整天內驅逐蚊蟲。
使用高濃度的DEET或使用高濃度的延長藥效持續(xù)時間的助劑PEG-400不能獲得顯著改善，或者所獲得的改善被隨之出現(xiàn)的缺陷抵消了。
根據(jù)二乙基甲苯甲酰胺的專題論著(1994年7月23日的《聯(lián)邦司法部公報》(Bundesanzeiger)第137期)，在其濃度大于30％時出現(xiàn)副作用出水皰、形成潰瘍和壞死。
對于聚乙二醇偶然也可能出現(xiàn)接觸性過敏，這里液體聚乙二醇PEG-200至400是首當其沖的(A.Zesch Externa，Springer Verlag 1980)。
此外，聚乙二醇顯示出如下所不希望的反應，即在氧和/或空氣的作用下形成過氧化物，與含酚類OH-基團的物質例如甲苯酚、單寧、間苯二酚和水楊酸反應，因此出現(xiàn)由于磺酰胺、蒽焦油、柯椏素、甲酸鈉可可堿產生的變色。
此外，PEG導致一些抗生素和防腐劑例如青霉素和對羥基苯甲酸酯鈍化。PEG還導致塑料例如聚乙烯、PVC和纖維素酯溶解(Sucker等《藥物學技術》(Pharm.Technologie)1991，第2版)。
因此，PEG的這些反應引起化學變化，這些化學變化可能影響驅蟲劑的活性作用和持久性，由于變色導致涂覆驅蟲劑的那部分皮膚明顯變色，以及可能影響其它的在皮膚上涂覆或其中包含的物質例如抗生素或防腐劑。
在夏季，通常使用含防腐劑的防曬霜。如果那時PEG與防曬霜中的防腐劑反應，那么出現(xiàn)分解現(xiàn)象，該分解現(xiàn)象不僅伴隨著活性作用的損失而且通常還伴隨著難聞氣味的煩擾。如果將該驅蟲劑涂覆在由于傷口已經涂覆了抗生素的那部分皮膚上，將會產生鈍化方面的不利影響。
在這種背景下，本發(fā)明的任務是提供一種本文開頭提及的具有助劑的驅蟲劑，該助劑一方面明顯地延長DEET的藥效持續(xù)時間，另一方面對人的皮膚無相互影響以及不出現(xiàn)不希望的反應。
本發(fā)明的任務是通過采用丙三醇作為助劑來解決的。
通過深入的研究，現(xiàn)在已經令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，丙三醇可以作為助劑使用，其能有效地延長DEET的藥效持續(xù)時間。
可以用丙三醇代替助劑PEG-400，這樣丙三醇可以作為延長DEET的藥效持續(xù)時間的唯一助劑使用。
因此其效力看起來是令人難以置信的，因為，盡管已知丙三醇可以作為溶劑使用，但是在現(xiàn)有技術中對其它的延長DEET藥效持續(xù)時間的助劑的探求的結果是，在開頭提及的EP 0 090 288中使用助劑PEG-400。因此，令人驚奇地是丙三醇可以作為唯一的、專用于延長醇基DEET制劑的藥效持續(xù)時間的助劑。
丙三醇是一種在人體組織的新陳代謝中產生的生理物質。在皮膚病用藥中，丙三醇在疲勞、皸裂的干燥皮膚情況下作為皮膚保養(yǎng)添加劑使用。同樣對于高敏感的變應癥患者來說，丙三醇絕對無接觸性過敏，這樣皮膚敏感的人也可以使用。必須考慮到這樣的驅蟲劑主要在假期使用，而在假期中人們處于陌生的環(huán)境中，經常遭受蚊子的騷擾，并且同樣還要承受非常高的溫度和強烈的太陽輻射。然而，皮膚敏感的人對在皮膚上附加地涂覆的制劑例如驅蟲劑作出過敏性反應。
廣泛深入的研究表明，使用丙三醇作為驅蟲劑的助劑不會出現(xiàn)這樣的反應。同樣在使用丙三醇作為助劑時也不會出現(xiàn)開始提及的反應，即氧和空氣作用下的過氧化物反應、與含酚類OH-基團的物質反應、磺酰胺的變色反應、抗生素或防腐劑的鈍化反應。
因此，不僅提供了一種皮膚非常耐受的助劑，而且可以以相對高的濃度使用，這樣可以進一步提高藥效持續(xù)時間，而不會由于提高濃度引起所不希望的副作用。
使用丙三醇代替PEG-400所產生的其它令人驚奇的效果是，在可比的活性成分DEET含量和可比的助劑含量下，使用助劑丙三醇的驅蟲劑的藥效持續(xù)時間可以提高至13小時。與常規(guī)的無助劑的藥效持續(xù)時間相比提高了7小時，與助劑PEG-400相比也提高了5小時。
最終它導致藥效持續(xù)時間顯著提高并且同時減少或避免了副作用，特別是變應性反應和與周圍物質或皮膚中包括的天然物質或其它涂覆物質反應。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，以驅蟲劑的總量計，丙三醇的含量總計大于10重量％。
這種方案的優(yōu)點在于，使用含量大于10重量％的丙三醇可以明顯地延長藥效持續(xù)時間。
丙三醇的含量最高達60重量％，優(yōu)選總計為20至50重量％。
在優(yōu)選的范圍內，可以最佳地延長藥效持續(xù)時間，其總計高達13小時，也就是說，在非常長的和烈日炎炎的夏日，僅在早晨使用一次即可獲得持續(xù)的驅蟲作用。
在本發(fā)明的另一實施方案中，DEET的含量總計是15至25重量％。
這種方案的優(yōu)點在于，一方面所使用的活性成分(驅蟲藥)的量足以在該長的持續(xù)時間內獲得最佳效果，同時這樣低的含量也避免了在專題論著中描述的副作用出水皰、形成潰瘍和壞死。
在本發(fā)明又一實施方案中，驅蟲劑中包括其它的驅蟲藥。
這種本身已知的方案的優(yōu)點在于，根據(jù)當?shù)鼗蚱渌胤降膶嶋H情況必須促進DEET的活性作用的特殊情況下，可以考慮其它的驅蟲藥。
在本發(fā)明的又一實施方案中，可以包含選自芳香油、嗅劑、皮膚保養(yǎng)物質、水、乳化劑、推進劑的添加劑。
這種方案的優(yōu)點在于，根據(jù)添加劑可以制備在皮膚上使用的制劑，或者，特別地，可以提供蓋倫氏制劑，例如作為皮膚噴霧劑、作為乳液、作為霜劑或作為棒劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明在驅蟲劑中使用丙三醇作為延長藥效持續(xù)時間的助劑可以在活性成分(驅蟲藥)量相對少的情況下延長藥效持續(xù)時間，獲得了有效的以及同時耐受的驅蟲劑。
顯然，上述特征和隨后將說明的特征不僅在給定的組合中而且在其它的組合中或在單獨的情況中均是適用的，而不會偏離本發(fā)明的范圍。
下面借助于所選擇的實施例和所附的附圖一起來詳細描述和解釋本發(fā)明。


圖1是20％DEET制劑的條線圖形式的藥效持續(xù)時間與丙三醇濃度的可比的關系2是含PEG-400和含丙三醇作為活性成分的驅蟲劑的驅除作用的透視條線圖形式的對比圖。
試驗方法按照瑞士熱帶研究所(Schweizerischen Tropeninstitutes)的有效測試方法進行下面描述的制劑的藥效持續(xù)時間試驗。使用實驗室培養(yǎng)的約300至400只埃及伊蚊(Aedes，aegypti)作為實驗用動物，其中全都是雌性的。該試驗在40×40×40厘米的培養(yǎng)籠中進行。為了保證在試驗期間所有的雌性蚊子處于饑餓狀態(tài)，在試驗前的晚上對它們吸糖水。
在受試者的前臂上，使用欲試驗的試樣處理約250平方厘米。對此均勻地分布2毫升的相應試樣。處理的下臂表面的兩端用蚊子叮不透(mukkendichten)的膠帶和短的塑料管密封。未處理的手帶上密實的手套，并且同時作為蚊子叮咬能力的對照物。
還要進一步關照好，在試驗期間用試樣處理的表面不要觸摸。
對真實的試驗來說，使前臂和相應的皮膚每小時一次處于蚊子籠中，并且在持續(xù)10分鐘的試驗期間記錄蚊子叮咬的次數(shù)，a)試圖通過手套叮咬的次數(shù)(有用的對照)，b)在處理表面附近3厘米內飛的次數(shù)(開始、試驗中間和結束時)，
c)在處理表面上停留時間大于2秒的次數(shù)，和d)刺入處理表面和吸血的次數(shù)。評價和解釋該試樣的效力主要由停留在手套上叮咬的蚊子與剩余值的比例獲得。
因此，停留蚊子的數(shù)目很有意義，因為在人附近四處嗡嗡地飛或者完全停留的蚊子造成一定的騷擾。
刺入的蚊子數(shù)目，對于藥效持續(xù)時間來說是決定性的因素，并且因此在熱帶中，對傳染病危害來說是一種間接的決定性因素。
配方無丙三醇的配方100毫升包含下列組分稱量(克)N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺USP XXII 19.000(驅蟲藥)乙醇96％DAB 10 38.000(溶劑)肉豆蔻酸異丙基酯EP 28.230(添加劑)芳香油Bianca 0.240(添加劑)85.470密度0.8547克/毫升肉豆蔻酸異丙基酯是一種添加劑，其用于在涂覆驅蟲劑時在皮膚上產生舒適的感覺。具有10％丙三醇的配方100毫升包含下列組分稱量(克)N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺USP XXII19.000(驅蟲藥)乙醇96％DAB 10 38.000(溶劑)丙三醇85％EP(植物的) 11.000(助劑)肉豆蔻酸異丙基酯EP 21.100(添加劑)芳香油Bianca 0.240(添加劑)89.340密度0.8934克/毫升具有40％丙三醇的配方100毫升包含下列組分稱量(克)N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺USP XXII19.000(驅蟲藥)乙醇96％DAB 10 38.000(溶劑)丙三醇85％EP(植物的) 41.640(助劑)芳香油Bianca 0.240(添加劑)98.880密度0.9888克/毫升如前面所述的一樣，將上述三種配方涂覆在皮膚上，并且進行所述的試驗。當試驗期間至少二個蚊子刺入處理皮膚的表面并吸血時認為藥效持續(xù)時間結束。
在
圖1中描述的是三個配方即無丙三醇的配方、具有10％丙三醇的配方和具有40％丙三醇的配方的試驗結果?？v坐標是以小時表示的藥效持續(xù)時間。
由此可知，與無丙三醇的配方(5小時)相比包含約10％丙三醇的配方的藥效持續(xù)時間提高至11小時。而具有40％丙三醇的配方其藥效持續(xù)時間延長至13小時。
在又一系列的試驗中，使具有助劑PEG-400的驅蟲劑與本發(fā)明的具有助劑丙三醇的配方進行比較。
現(xiàn)有技術中的配方是在德國以作為商標保護的標記AUTAN購得的，其包括20克DEET作為活性成分。PEG-400的含量是20至40％。
將該已知的驅蟲劑與本發(fā)明的包含20％DEET作為活性成分(驅蟲劑)和35％丙三醇作為助劑的配方相比較。
使用這二種配方進行上述試驗。
圖2是這二種對比配方的驅除作用，以及表明在處理表面附近3厘米內嗡嗡飛的蚊子的數(shù)目與試驗時間的關系。
由此可以看出，使用丙三醇配方不僅在試驗的前幾小時中而且在涂覆之后8至12小時均獲得顯著的驅除作用，這些證明對長效作用具有特別的影響。
權利要求
1.驅蟲劑，其包括作為活性成分(驅蟲藥)的醇溶液基的N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺(DEET)和助劑，涂覆在人皮膚上之后，該助劑延長DEET的藥效持續(xù)時間，其特征在于，該助劑是丙三醇。
2.根據(jù)權利要求1的驅蟲劑，其特征在于，以驅蟲劑的總量計，丙三醇的含量大于10重量％。
3.根據(jù)權利要求1或2的驅蟲劑，其特征在于，丙三醇的含量最高達60重量％，優(yōu)選是20至50重量％。
4.根據(jù)權利要求1至3之一的驅蟲劑，其特征在于，DEET的含量是15至25重量％。
5.根據(jù)權利要求1至4之一的驅蟲劑，其特征在于，其包含其它的驅蟲劑。
6.根據(jù)權利要求1至5之一的驅蟲劑，其特征在于，包含選自芳香油、嗅劑、皮膚保養(yǎng)物質、水、乳化劑、推進劑的添加劑。
7.丙三醇的用途，其在包含N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺(DEET)作為活性成分(驅蟲劑)的驅蟲劑中作為延長藥效持續(xù)時間的助劑。
8.根據(jù)權利要求7的用途，其特征在于，以驅蟲劑的總量計，丙三醇的含量大于10重量％。
9.根據(jù)權利要求7或8的用途，其特征在于，丙三醇的含量最高達60重量％，優(yōu)選是20至50重量％。
10.根據(jù)權利要求7至9之一的用途，其特征在于，DEET的含量是15至25重量％。
11.根據(jù)權利要求7至10之一的用途，其特征在于，該驅蟲劑包含其它的驅蟲藥。
12.根據(jù)權利要求7至11之一的用途，其特征在于，該驅蟲劑包含選自芳香油、嗅劑、皮膚保養(yǎng)物質、水、乳化劑、推進劑的添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種驅蟲劑,其包括作為活性成分的醇溶液基N,N－二乙基－間－甲苯甲酰胺(DEET)以及此外還包括涂覆在人皮膚上之后延長DEET的藥效持續(xù)時間的助劑。這里建議該助劑是丙三醇。
文檔編號A01N31/02GK1263435SQ98805560
公開日2000年8月16日 申請日期1998年5月22日 優(yōu)先權日1997年5月27日
發(fā)明者弗蘭克·朗克爾 申請人:卡爾·恩格爾哈特藥物制劑兩合公司