發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療和預(yù)防眼部疾病、障礙和病癥的方法。

發(fā)明背景

黑色素在自然界普遍存在，并且由氮、氧、氫和碳組成。許多年來(lái)，黑色素除了被認(rèn)為是簡(jiǎn)單的防曬品之外，其本身沒(méi)有生物或生理功能。由于黑色素能夠吸收所有波長(zhǎng)的電磁能量，但是它似乎并不釋放任何能量，它被認(rèn)為是最黑暗的分子。該特征是黑色素所獨(dú)有的，其與熱力學(xué)定律相矛盾，因?yàn)槠渌軌蛭漳芰康幕衔?尤其是色素)能夠釋放至少一部分的吸收能。因此，黑色素的電子性能由此成為相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，黑色素為人們已知的最為穩(wěn)定的化合物之一，并且長(zhǎng)期以來(lái)，似乎黑色素并不能催化任何化學(xué)反應(yīng)、或具有其他的生物或生理功能。

近年來(lái)，黑色素通過(guò)吸收電磁能(比如，光能)將水裂解為氫和氧的這種固有特性在先前已在美國(guó)專利第8,455,145號(hào)中報(bào)道過(guò)。據(jù)信，吸收電磁能(比如，可見(jiàn)或不可見(jiàn)的光能)后，黑色素催化水裂解為雙原子氫(h2)、雙原子氧(o2)和電子。雖然水裂解為氫和氧會(huì)消耗能量，然而該反應(yīng)是可逆的，并且在逆向反應(yīng)中，氧原子在雙原子氫的還原下，重新形成為水分子，釋放能量。

近來(lái)已經(jīng)證明，尼古丁可以增加個(gè)體中α-促黑素細(xì)胞激素(α-msh)的釋放或活性，據(jù)信，通過(guò)在個(gè)體中誘導(dǎo)“人工光合作用”，可以有效地治療不同的疾病(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)為us2012/0270907的專利申請(qǐng))。雖然機(jī)制尚未完全了解，但推測(cè)α-msh的釋放或活性的增加會(huì)增加黑色素的合成。

盡管關(guān)于黑色素的生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)在日益增長(zhǎng)，但是僅在一個(gè)有限的能力范圍內(nèi)探索直接施用黑色素的治療效果。例如，已顯示，黑色素是等同于2％的硫酸銅溶液的具有低保護(hù)因子的簡(jiǎn)單防曬品。將黑色素溶液直接注射到兔子的眼前房，顯示出增加了眼前房積血的清除期和再出血的發(fā)生率，這表明將黑色素注射到眼睛中會(huì)對(duì)眼前房積血的治療有負(fù)面影響。lai等.黑色素對(duì)兔的外傷性前房積血的作用arch.ophthalmol.(1999)177,789-93(laietal.“effectofmelaninontraumatichyphemainrabbits”arch.ophthalmol.(1999)177,789-93.)。然而，據(jù)發(fā)明人所知，尚未充分研究將黑色素作為治療劑進(jìn)行直接施用的效果。

發(fā)明概述

目前發(fā)現(xiàn)，向個(gè)體的眼睛中施用黑色素、或其類似物、其衍生物、或其前體，在治療和預(yù)防眼部疾病、障礙、和病癥方面具有有益的治療效果。

本發(fā)明涉及一種通過(guò)向個(gè)體的眼部施用一組合物來(lái)治療和預(yù)防眼部疾病、障礙、和病癥的方法，所述組合物包括治療有效量的黑色素、或其衍生物、其類似物、或其前體。

在一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防個(gè)體的眼部疾病、障礙、和病癥的方法，所述方法包括向所述個(gè)體的眼部施用一組合物來(lái)治療或預(yù)防所述眼部疾病、障礙或病癥，所述組合物包括治療有效量的黑色素、或其衍生物、其類似物、或其前體。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療個(gè)體的眼部疾病、障礙或病癥的方法，包括向需要治療的所述個(gè)體的眼部局部施用一組合物來(lái)治療所述眼部疾病、障礙或病癥，所述組合物包括治療有效量的黑色素、或其類似物、其衍生物、或其前體。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療人個(gè)體的黏膜白斑病或充血的方法，包括向需要治療的所述個(gè)體的眼部局部施用一水性組合物，所述水性組合物包括治療有效量的黑色素。

在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物以滴眼劑的形式施用。

在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，向所述個(gè)體的所述眼部施用的組合物含有1.5％-10％(w/v)的黑色素、或其衍生物、其類似物、或其前體。

在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，向所述個(gè)體的所述眼部施用的組合物含有合成黑色素或天然黑色素。

附圖的幾個(gè)視圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

當(dāng)結(jié)合附圖閱讀時(shí)，將更好地理解前述

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
以及本發(fā)明的以下詳細(xì)描述。為了說(shuō)明本發(fā)明的目的，在附圖中示出了目前優(yōu)選的實(shí)施例。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于所示的精確排列和手段。在附圖中：

圖1a和1b顯示了在用黑色素治療之前和之后，在眼睛表面上生長(zhǎng)有小白斑(黏膜白斑病)和具有充血(發(fā)紅)的男性患者(年齡30)的右眼的攝影圖像；從上到下示出的圖像是以增加放大率的相同視圖拍攝的照片，箭頭表示所觀察到的小白斑生長(zhǎng)的位置；圖1a：用黑色素治療之前的眼睛的攝影圖像；圖1b：用3％黑色素水溶液局部處理后三個(gè)半月的眼睛的攝影圖像。

發(fā)明詳述

在背景和整個(gè)說(shuō)明書(shū)中引用或描述了各種出版物、文章和專利；這些參考文獻(xiàn)各自通過(guò)引用的方式并入本文。為了提供本發(fā)明的背景，本說(shuō)明書(shū)中包括對(duì)文件、行為、材料、裝置、文章等的討論。對(duì)于披露或請(qǐng)求保護(hù)的任何發(fā)明，這種討論不是承認(rèn)任何或所有的這些事項(xiàng)構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)的一部分。

除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)性和科學(xué)性術(shù)語(yǔ)是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的相同含義。否則，本文所用的某些術(shù)語(yǔ)具有如說(shuō)明書(shū)中所闡述的含義。

需注意，如本文和附屬的權(quán)利要求所用，單數(shù)形式的“一”、“一個(gè)”、以及“該”包括復(fù)數(shù)引用，除非上下文另有明確的說(shuō)明。

本發(fā)明涉及一種治療和預(yù)防個(gè)體中眼部疾病、障礙和病癥的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述方法包括向所述個(gè)體的眼睛施用一組合物來(lái)治療眼部疾病、障礙或病癥，所述組合物包括治療有效量的黑色素、或其衍生物、其類似物、或其前體。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，用在本文所述方法中的組合物包括黑色素、或其類似物、其前體、或其衍生物。所述組合物還任選地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物的ph接近生理ph，為約ph7.0-ph7.4。

用在本發(fā)明所述方法中的黑色素衍生物和類似物分別包括衍生自黑色素的化合物和與黑色素結(jié)構(gòu)相似的化合物。黑色素的衍生物和類似物的非限制性的例子包括真黑素、褪黑素、神經(jīng)黑色素、紅細(xì)胞凝集素和褐色素；芳香族化合物，比如多巴胺、吲哚、多羥基吲哚、腐殖酸、聚吲哚醌、吡咯黑、吲哚黑、苯黑、噻吩黑、苯胺黑、眼色素黑；水合形式的聚醌、多巴黑、腎上腺素黑，兒茶酚黑、4-胺兒茶酚黑。黑色素的前體包括可以通過(guò)化學(xué)，酶或代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)化為黑色素的化合物，包括(但并不限于)：酚類、氨基酚、或聯(lián)苯酚，吲哚多酚、醌類、半醌或?qū)Ρ蕉?、l-酪氨酸、l-多巴胺、嗎啉、鄰苯醌，二嗎啉、卟啉黑和蝶呤黑；線性含碳化合物，比如乙炔黑；和碳結(jié)構(gòu)單元，比如富勒烯和石墨。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，用在本發(fā)明所述方法中的所述組合物包括黑色素。所用的黑色素可以是天然黑色素或合成黑色素。“天然黑色素”意指分離自天然來(lái)源(例如植物或動(dòng)物)的黑色素。“合成黑色素”意指化學(xué)合成的黑色素。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”指已經(jīng)或?qū)⒁蚱涫┯煤谏?、或其類似物、其衍生物、或其前體的任何動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。哺乳動(dòng)物的例子包括人、牛、狗、貓、馬、豬、猴，羊和嚙齒動(dòng)物。嚙齒動(dòng)物的例子包括大鼠、小鼠、兔和豚鼠。較佳地，所述個(gè)體是人。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“眼部疾病、障礙、或病癥”意指任何影響眼部的疾病、障礙或病癥。眼部疾病、障礙或病癥可影響眼的任何部位，包括(但并不限于)：角膜、結(jié)膜、眼瞼、鞏膜(眼白)、視網(wǎng)膜、形成眼表面的上皮組織、或任何可以被認(rèn)為是眼表面的結(jié)構(gòu)，包括淚膜、蔡氏腺、莫爾氏腺、瞼板腺等。所述角膜是在眼睛前面的透明組織，其覆蓋虹膜、瞳孔和前房。所述角膜是無(wú)血管的，意味著其通常沒(méi)有血管。所述角膜通常也具有圓形形狀。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，待治療或預(yù)防的眼部疾病、障礙或病癥可影響眼睛或眼瞼的表面。

要用本發(fā)明的方法所治療或預(yù)防的眼部疾病、障礙或病癥的病因不受限制，并且可以源自感染、過(guò)敏或過(guò)敏反應(yīng)、退行性病癥、炎性疾病、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、輻射、刺激(例如，來(lái)自藥物或隱形眼鏡的刺激)、自身免疫疾病或增殖性疾病。所述眼部疾病，障礙或病癥可以是急性或慢性的。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，待治療或預(yù)防的所述眼部疾病、障礙、或病癥可導(dǎo)致受影響眼睛的萎縮性變化或營(yíng)養(yǎng)不良性變化。萎縮性變化傾向于更廣泛，由此使得受影響的組織顯著喪失其正常能力。營(yíng)養(yǎng)不良性變化傾向于更局部化，由此使得受影響的組織可具有更正常的外觀，只有組織的一些部分受到顯著影響。例如，萎縮性疾病，障礙或病癥可以影響整個(gè)結(jié)膜組織、整個(gè)角膜和/或整個(gè)眼瞼，而營(yíng)養(yǎng)不良性疾病，障礙或病癥僅影響一部分結(jié)膜組織、一部分角膜和/或一部分眼瞼。萎縮性變化傾向于具有最少的炎性成分，而營(yíng)養(yǎng)不良性變化通常至少在受影響的組織區(qū)域中具有顯著的炎性成分。

影響所述角膜的眼部疾病、障礙或病癥的非限制性例子包括角膜血管生成或新血管形成；角膜炎(角膜的炎癥)；和角膜擴(kuò)張疾病(比如，圓錐形角膜)。影響結(jié)膜的眼部疾病、障礙或病癥的非限制性例子包括結(jié)膜炎。眼部疾病，障礙和病癥的其它例子包括(但并不限于)：充血；化學(xué)灼傷(比如，通過(guò)酸性或堿性試劑)、毒物(天然或合成的)、和昆蟲(chóng)叮咬眼部；伴隨淚膜改變的疾?。粷?比如，角膜潰瘍)；斯耶格倫綜合征；眼部被堿和其他化學(xué)藥品燒傷；角膜移植排斥；結(jié)膜和眼瞼的過(guò)敏反應(yīng)；眼部手術(shù)；炎癥，比如結(jié)膜炎或眼瞼炎；眼部感染，包括真菌、病毒和細(xì)菌感染；自身免疫性疾??；增殖性疾病；黏膜白斑病(形成白斑)、血管疾病(例如，視網(wǎng)膜血管疾病)和鈣化。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“充血”通常指流向組織的血流增加，導(dǎo)致血流增加的組織發(fā)紅。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，充血是指以慢性和急性形式增加流向眼睛的血流量，導(dǎo)致增強(qiáng)眼睛發(fā)紅的程度。眼部充血可以自行(原發(fā)性)發(fā)生，或者其可以是伴隨一種或多種其它眼部疾病、障礙或病癥(繼發(fā)性)的癥狀。充血也可以是急性或慢性的。

本文所用的“血管生成”和“新血管形成”是指新血管從預(yù)先存在的血管形成的生理過(guò)程。本文所用的術(shù)語(yǔ)“角膜血管生成”和“角膜新血管形成”是指角膜中一個(gè)或多個(gè)新血管的生長(zhǎng)。因?yàn)榻悄な菬o(wú)血管的，即，不包含任何血管，因此角膜中的任何新血管通常產(chǎn)生于血管從眼睛的角膜緣血管叢區(qū)(limbalvascularplexusarea)生長(zhǎng)到角膜中。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“角膜擴(kuò)張”和“角膜擴(kuò)張疾病”指角膜的非炎性疾病，其特征在于，角膜的不規(guī)則性導(dǎo)致散光引起的視力障礙。角膜擴(kuò)張指包括圓錐形角膜、透明邊緣變性、球形角膜和后圓錐形角膜的一組病癥，尤其在人類中最普遍的是圓錐形角膜。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，角膜擴(kuò)張疾病是圓錐形角膜或圓錐形角膜的變體，比如球形角膜、不規(guī)則散光、頓挫型圓錐角膜(formefrustrekeratoconus)、高度散光、瘢痕性不規(guī)則散光、原發(fā)性擴(kuò)張和繼發(fā)性擴(kuò)張。角膜擴(kuò)張可以是炎性或非炎性的。術(shù)語(yǔ)“圓錐形角膜”是指影響角膜結(jié)構(gòu)的疾病。在圓錐形角膜中，角膜的形狀從圓形緩慢變化為向外凸出的圓錐形，逐漸形成突出物。也可將圓錐形角膜描述為“形狀喪失”的角膜。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“結(jié)膜炎”指例如，由于感染或過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致的結(jié)膜炎癥。結(jié)膜炎更常被稱為“紅眼病”。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“黏膜白斑病”指在黏膜表面出現(xiàn)小白斑或斑塊的黏膜疾病。黏膜白斑病通常與增殖性疾病(例如癌癥)或受影響區(qū)域中不受控制的細(xì)胞或組織生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。白斑病最常發(fā)生在眼部，其中一種類型的上皮組織轉(zhuǎn)變成另一種類型的上皮組織，例如在結(jié)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榻悄ど掀さ膮^(qū)域，稱為角膜－鞏膜緣。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指引發(fā)所需的生物或臨床效應(yīng)所需的有療效的活性成分的量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，“治療有效量”是治療眼部疾病、障礙或病癥所需的黑色素、或其類似物、其前體或其衍生物的量。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，“治療有效量”是預(yù)防眼部疾病、障礙或病癥所需的黑色素、或其類似物、其前體、或其衍生物的量。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療”、“治療的”和“治療性”指施用治療有效量的黑色素、或其類似物、或其前體、或其衍生物，從而減少、減輕或減緩眼部疾病、障礙或病癥的進(jìn)展或發(fā)展。在另一實(shí)施方式中，“治療”、“治療的”和“治療性”指減輕、減緩眼部疾病、障礙或病癥的進(jìn)程，或改善眼部疾病、障礙或病癥的一種或多種體征或癥狀。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，“治療”、“治療的”和“治療性”指減少或抑制角膜中新血管的生長(zhǎng)；減緩角膜結(jié)構(gòu)變形的進(jìn)展；減輕眼部的發(fā)紅和/或炎癥；和減輕或消除黏膜白斑病相關(guān)的白斑。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”、“預(yù)防的”、和“預(yù)防性”指在眼部疾病、障礙、病癥發(fā)作之前施用治療有效量的黑色素、或其類似物、或其前體、或其衍生物，從而使得所述眼部疾病、障礙或病癥一并被預(yù)防，發(fā)生時(shí)間延遲、或仍然發(fā)生，但是比不施用黑色素、或其類似物、或其前體、或其衍生物的程度減輕。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，“預(yù)防”、“預(yù)防的”、和“預(yù)防性”指抑制或減緩角膜血管生產(chǎn)或角膜擴(kuò)張疾病的發(fā)展和進(jìn)程。

在一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防個(gè)體眼部疾病、障礙或病癥的方法，包括向所述個(gè)體的眼睛施用一組合物來(lái)治療或預(yù)防所述眼部疾病、障礙或病癥，所述組合物包括治療有效量的黑色素、或其衍生物、其類似物、或其前體。

鑒于本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，可用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防任何眼部疾病、障礙或病癥。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所需治療或預(yù)防的眼部疾病、障礙或病癥影響形成眼睛前部(眼前)的結(jié)構(gòu)，比如眼角膜，包括(但并不限于)：角膜血管生成和角膜擴(kuò)張疾病，比如圓錐形角膜；以及影響眼瞼的具有炎癥、感染、毒性或變性病因的角膜疾病和其他疾病。其它優(yōu)選的需治療或預(yù)防的眼部疾病、障礙和病癥包括那些影響結(jié)膜的病癥，尤其是結(jié)膜炎；充血；和黏膜白斑病。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，可用本領(lǐng)域已知的任何方法向個(gè)體的眼睛施用組合物，包括(但并不限于)：局部施用和注射。注射可以是結(jié)膜下注射(即，在結(jié)膜下)或眼內(nèi)注射。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物通過(guò)，例如，滴眼劑或擦拭的方式局部施用。

本發(fā)明的方法中所用的組合物可以以任何合適的形式施用眼睛。適于注射的組合物包括(但并不限于)：液體組合物，比如溶液和懸浮液。適于局部施用的組合物包括(但并不限于)：溶液、懸浮液、滴眼劑、噴霧制劑、凝膠劑、軟膏劑、霜?jiǎng)┖腿閯?。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物為溶液，并且較佳地，水溶液。本發(fā)明的方法中所用的水溶液可通過(guò)，例如，將黑色素與水混合的方式進(jìn)行制備。黑色素和水可混合在一起從而形成均勻的水溶液。在某些實(shí)施方式中，在本發(fā)明的方法中所用的水溶液僅包含黑色素和水。

在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物被制備用于眼睛的局部施用。在本發(fā)明的一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物為水溶液，以滴眼劑的形式進(jìn)行局部施用。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述組合物可施用到眼部的任何部分，并且優(yōu)選施用到受影響的眼部，例如，角膜、結(jié)膜、眼瞼等。例如，為了治療角膜疾病，所述組合物優(yōu)選施用于角膜。作為另一說(shuō)明性的例子，在影響眼部的毒物或其他毒素深入滲透到眼部的例子中，所述組合物可以以眼內(nèi)注射的方式施用，比如，施用到眼部的前房或玻璃體腔。

在本發(fā)明的方法中，施用于個(gè)體眼部的組合物中的黑色素、或其類似物、其前體、或其衍生物的濃度在約1.5％到約10％(w/v)的范圍內(nèi)變化，比如，約1.5％,2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％或10.0％(w/v)。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，黑色素、或其類似物、其衍生物、或其前體的濃度為3％(w/v)。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，含有治療有效量的黑色素的組合物可施用一次，或可施用不止一次。例如，所述組合物可以每日施用一次，每日施用兩次，每周施用一次或每月施用一次。在嚴(yán)重的情況下，所述組合物可以每十五分鐘施用一次，并且一旦有改善，施用的間隔時(shí)間可以根據(jù)需要增加到每半小時(shí)、每小時(shí)或每?jī)尚r(shí)等。還根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，組合物可以在眼部疾病、障礙或病癥發(fā)作之前施用，以便預(yù)防眼部疾病、障礙或病癥，或在眼部疾病、障礙或病癥發(fā)作之后施用，以便治療所述眼部疾病、障礙或病癥。黑色素通常耐受性好。然而，可能產(chǎn)生一些副作用，比如眼瞼腫脹、刺激或炎癥，結(jié)膜或角膜或結(jié)膜下出血。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，組合物中的黑色素、或其類似物、其前體、或其衍生物的治療有效量，組合物的施用量，以及施用頻率都可以根據(jù)多種因素而變化，比如，需治療或預(yù)防的眼部疾病、障礙或病癥，眼部疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重性、組合物施用個(gè)體的年齡和健康狀況等。其完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)優(yōu)化每個(gè)參數(shù)，以便根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容獲得預(yù)期的臨床結(jié)果。

例如，在本發(fā)明的某個(gè)實(shí)施方式中，每次施用約50μl至500μl，優(yōu)選50μl至200μl，更優(yōu)選150μl至200μl的包含1.5％(w/v)至10％w/v)的黑色素或其類似物、其衍生物、或其前體。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，每次施用1－5滴(每滴約50μl)的組合物，比如，一滴、兩滴、三滴、四滴或五滴。

作為在本發(fā)明的方法中可以遵循用于治療個(gè)體的急性眼部疾病、障礙或病癥的給藥方案的說(shuō)明性和非限制性例子，在治療開(kāi)始時(shí)，每三十分鐘施用約50μl至100μl的3％黑色素水溶液。根據(jù)病癥的嚴(yán)重程度，黑色素水溶液的施用頻率可調(diào)整為每小時(shí)一次，每?jī)尚r(shí)一次等。作為另一說(shuō)明性的例子，可每日施用四至六次約50μl至100μl的3％的黑色素水溶液，從而治療慢性眼部疾病、障礙或病癥?？筛鶕?jù)病癥的嚴(yán)重程度再次調(diào)整施用頻率。

在一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療個(gè)體眼部疾病、障礙或病癥的方法，包括向需要治療的個(gè)體的眼部局部施用一組合物來(lái)治療所述眼部疾病、障礙或病癥，所述組合物包括治療有效量的黑色素或其類似物、其衍生物、或其前體。

在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療人的黏膜白斑病或充血的方法，包括向需要治療的所述個(gè)體的眼部局部施用一水性組合物，所述組合物包括治療有效量的黑色素。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述充血可以是原發(fā)性或繼發(fā)性的充血。

不希望束縛于理論，黑色素及其衍生物、其類似物和其前體有效治療眼部疾病、障礙或病癥的的一種可能的解釋是，向所述眼部施用黑色素增強(qiáng)了眼部的“人工光合作用”。如上所述，通常認(rèn)為，黑色素可將光能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能，類似于植物在光合作用期間使用色素葉綠素將光能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能的過(guò)程。類似地，通過(guò)黑色素將光能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能被稱為“人工光合作用”。因此認(rèn)為，直接向眼部施用黑色素也誘導(dǎo)了眼部的“人工光合作用”，從而增加了水分子的裂解和重構(gòu)，進(jìn)而增加了能量的釋放。所增加的能量使得周圍細(xì)胞燃燒許多重要的細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的生物反應(yīng)變得可能，比如細(xì)胞修復(fù)所需的那些生物反應(yīng)等。

再次不希望束縛于任何理論，黑色素是相對(duì)大的生物分子，從而在某些情況下使得其起到螯合劑的功能。因此，還認(rèn)為黑色素螯合或滅活常常存在于患病組織中的某些生物分子和外源分子的能力增加了組織的純度，并提高了黑色素的解離水的效率。這具有進(jìn)一步增強(qiáng)了由增加的“人工光合作用”所帶來(lái)的任何有益的治療效果的效果。

通過(guò)參考下述非限制性的實(shí)施例來(lái)更好的理解本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，實(shí)施例僅用來(lái)描述本發(fā)明，不應(yīng)以任何方式來(lái)限制本發(fā)明。

實(shí)施例

實(shí)施例1用黑色素局部治療眼部的黏膜白斑病和充血

男性患者，年齡30，在其右眼(黏膜白斑病)的表面長(zhǎng)有小白斑，還具有充血(發(fā)紅)(見(jiàn)圖1a)。假定黏膜白斑病是過(guò)量暴露于太陽(yáng)和化學(xué)品的結(jié)果?；颊咦畛跤镁植靠傻乃傻蝿┲委煟傻乃芍委煶掷m(xù)兩個(gè)月。然而，用局部可的松滴劑沒(méi)有觀察到改善，因此由于缺乏改善而停止可的松治療。

在停止可的松治療后一個(gè)月，以滴眼劑的形式向患者局部施用3％黑色素水溶液(w/v)進(jìn)行治療。通過(guò)混合水和化學(xué)合成的黑色素(合成黑色素)來(lái)制備水溶液。水溶液不含任何其它成分。每次施用3至4滴(每滴約50μl)的3％黑色素水溶液，并且以約6小時(shí)的間隔每天施用溶液四次。在局部用黑色素溶液治療約三個(gè)半月后，觀察到顯著改善。在整個(gè)治療過(guò)程中使用相同的給藥方案。尤其顯著減輕由充血引起的發(fā)紅，并且肉眼再也沒(méi)有觀察到指征黏膜白斑病的小白斑(見(jiàn)圖1b)。

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，向眼部局部施用黑色素可有效治療眼部充血，尤其是人的眼部充血。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，向眼部局部施用黑色素可有效治療影響眼部表面的疾病，比如，結(jié)膜疾病，包括黏膜白斑病，尤其是人的黏膜白斑病。

實(shí)施例2局部施用黑色素以預(yù)防角膜血管生成和角膜擴(kuò)張

使用角膜血管生成和角膜轉(zhuǎn)移性疾病的大鼠模型(例如圓錐形角膜)來(lái)證明黑色素在預(yù)防眼部疾病、障礙和病癥中的功效。在大鼠模型中，將不同濃度的苯酚施用于大鼠的角膜以誘導(dǎo)角膜血管生成和/或角膜擴(kuò)張疾病。通常，與誘導(dǎo)角膜擴(kuò)張疾病(尤其是，圓錐形角膜)所需的濃度相比，較低濃度的苯酚誘導(dǎo)角膜血管生成。參見(jiàn)國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/ib2015/000822的專利申請(qǐng)，其公開(kāi)了角膜血管生成和角膜擴(kuò)張疾病的動(dòng)物模型，以及制備這種動(dòng)物模型的方法。

更具體地，如國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/ib2015/000822的專利申請(qǐng)中所述，通過(guò)混合苯酚和水從而制備濃度為0.1m、0.5m、1.0m、3.0m、5.6m或8.5m的苯酚水溶液。然后將溶液加熱至100℃滅菌15分鐘。然后，將10μl的無(wú)菌苯酚溶液局部施用于兩個(gè)月大的wistar大鼠的右眼角膜中心。用每種測(cè)試濃度的苯酚處理五只大鼠，使得苯酚溶液吸收到眼中，并僅施用一次。在施用苯酚溶液之前，角膜中沒(méi)有可見(jiàn)的血管。然而，在施用苯酚水溶液一周后，用各種測(cè)試濃度的苯酚溶液處理每組的至少一只大鼠，在角膜中開(kāi)始形成新的血管。在所測(cè)試的較高濃度的苯酚(例如，3.0m、5.6m和8.5m)作用下，在一些大鼠中也觀察到了與角膜擴(kuò)張相關(guān)的變化，特別是圓錐形角膜。結(jié)果總結(jié)在如下表1中。

表1在大鼠中用苯酚誘導(dǎo)角膜血管生成和圓錐形角膜

隨后基于上述向眼部施用苯酚來(lái)誘導(dǎo)角膜血管生成和/或角膜擴(kuò)張疾病的觀察結(jié)果設(shè)計(jì)額外實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)試黑色素在預(yù)防眼部疾病、障礙或病癥的效果。通過(guò)混合苯酚和水從而制備濃度為0.1m至8.5m苯酚的苯酚水溶液，包括0.1m、0.5m、1.0m、3.0m、6.5m和8.5m。然后將溶液加熱至100℃滅菌15分鐘。然后，將10μl的預(yù)期濃度的苯酚溶液僅局部施用于五只雄性wistar大鼠(兩個(gè)月大)的右眼角膜中心，從而誘導(dǎo)角膜血管生成和/或圓錐形角膜。由此苯酚溶液吸收到眼中，并僅施用一次。施用苯酚后5分鐘，將20μl的3％(w/v)黑色素水溶液(由混合水和黑色素制得)僅局部施用于每只大鼠的右眼。僅施用一次黑色素水溶液。用苯酚處理右眼的所有大鼠，也同樣在右眼接受黑色素水溶液的處理。因此將每只大鼠的左眼當(dāng)作對(duì)照，用于誘導(dǎo)自發(fā)的角膜血管生成和/或圓錐形角膜。

在施用苯酚溶液和黑色素水溶液之前，在大鼠的任一只眼睛的角膜中均無(wú)可見(jiàn)的血管。施用后一周，即使右眼用苯酚處理，在任何大鼠的右眼中均沒(méi)有觀察到施用苯酚后通常會(huì)觀察到的變化，例如，伴隨角膜血管生成和圓錐形角膜的角膜新血管和角膜變形。鑒于如上所述的表明將苯酚施用于大鼠的眼睛可誘導(dǎo)角膜血管生成和/或角膜擴(kuò)張疾病的之前實(shí)驗(yàn)，這是出乎意料的。

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，向眼部局部施用黑色素可用于預(yù)防眼部疾病、障礙和病癥，比如，角膜血管生成和角膜擴(kuò)張疾病，尤其是哺乳動(dòng)物的角膜血管生成和角膜擴(kuò)張疾病。

實(shí)施例3結(jié)膜下注射黑色素

測(cè)試結(jié)膜下注射黑色素到健康大鼠的眼中的效果。將大鼠全身麻醉，通過(guò)腹腔內(nèi)注射巴比妥類藥物。在研究中使用5只大鼠。然后，將500μl的3％黑色素水溶液通過(guò)結(jié)膜下注射的方式施用于每只大鼠的右眼，左眼未處理。

在注射后，處理的眼睛立即表現(xiàn)出由于注射溶液而產(chǎn)生的尺寸增加和一些變形。然而，在注射后二十四小時(shí)，注射部位的眼組織上沒(méi)有觀察到可見(jiàn)的標(biāo)記，也沒(méi)有觀察到任何明顯的炎癥、刺激或結(jié)膜下出血的跡象。除了由注射引起的初始變形外，這些觀察到的效果類似于將黑色素局部施用到健康大鼠的角膜后所觀察到的效果。

上述實(shí)驗(yàn)的這些結(jié)果表明，結(jié)膜對(duì)黑色素注射的反應(yīng)類似于角膜對(duì)局部施用黑色素的反應(yīng)，這表明局部施用黑色素可有效治療結(jié)膜疾病。

應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不背離寬廣的本發(fā)明概念的情況下，對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行改動(dòng)。因此，應(yīng)理解，本發(fā)明并不受所公開(kāi)的這些具體實(shí)施例的限制，而應(yīng)覆蓋落于由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的主旨和范圍之內(nèi)的這些改動(dòng)形式。