本申請(qǐng)要求2014年7月11日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/023,225的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，由此將其全部內(nèi)容通過引用并入。

背景技術(shù)：

本發(fā)明涉及改善的制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮的方法。

美國專利8,178,658尤其描述了某些三芳基鼠李糖氨基甲酸酯及其作為殺蟲劑的應(yīng)用。用于制備這種三芳基化合物的方法之一為通過以下的2步方法：

其中

R₁表示(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基或(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基氧基,和

R₂表示(C₁-C₆)脂族飽和烴基、(C₂-C₆)烯基或(C₂-C₆)炔基，

其中三芳基?；B氮化物轉(zhuǎn)化為異氰酸酯，隨后異氰酸酯與四氫吡喃-2-醇和強(qiáng)堿反應(yīng)，以給出三芳基鼠李糖氨基甲酸酯農(nóng)藥。

美國專利8,178,658描述了由4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸和疊氮化物轉(zhuǎn)移劑疊氮化磷酸二苯酯制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮。

但是，疊氮化磷酸二苯酯是非常昂貴的試劑并且僅可以研究的量級(jí)得到。另外，疊氮化磷酸二苯酯給出需要的酰基疊氮化物的收率為60-80％，副產(chǎn)物磷酸二苯酯不溶于水并且難以從?；B氮化物除去。因此?；B氮化物通常污染有5-10％的磷酸二苯酯。也可需要由4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸使用廉價(jià)商購試劑高收率(85-95％)地制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮。如果副產(chǎn)物可容易地從?；B氮化物除去，則也會(huì)是需要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供這種條件。因此，本發(fā)明涉及制備某些式(I)三芳基酰基疊氮化物的方法，

其中

R₁表示(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基或(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基氧基，

所述方法包括

a)將式(II)三芳基酸

其中

R₁為如前所述，

與無機(jī)酰基鹵鹵化劑在對(duì)鹵化劑惰性的有機(jī)溶劑中接觸以提供式(III)三芳基?；u

其中

R₁為如前所述，和

X表示Cl或Br，

和

b)將式(III)三芳基?；u與疊氮化鈉水溶液在對(duì)疊氮化鈉和三芳基酰氯惰性的有機(jī)溶劑中接觸。

或者，本發(fā)明涉及制備某些式(I)三芳基?；B氮化物的方法，

其中

R₁表示(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基或(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基氧基，所述方法包括

a)將式(II)三芳基酸

其中

R₁為如前所述，

與式(IV)氯甲酸酯

其中

R₂表示(C₁-C₆)脂族飽和烴基、苯基或芐基，

在堿的存在下在對(duì)氯甲酸酯惰性的有機(jī)溶劑中接觸以提供式(V)三芳基混合酸酐

其中

R₁和R₂為如前所述，

和

b)將式(V)三芳基混合酸酐與疊氮化鈉水溶液在對(duì)惰性疊氮化鈉的有機(jī)溶劑中接觸。

在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R₁表示OCF₂CF₃。

在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R₂表示CH₂CH₃,C(CH₃)₃或CH₂C₆H₅。

具體實(shí)施方式

在整個(gè)該文件中，除非另有指明，否則所有溫度以攝氏度給出，所有百分?jǐn)?shù)為重量百分?jǐn)?shù)。

本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“脂族飽和烴基”以及派生的術(shù)語例如“鹵代脂族飽和烴基”和“鹵代脂族飽和烴基氧基”在它們的范圍內(nèi)包括直鏈、支鏈和環(huán)狀部分。因此，通常的脂族飽和烴基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“鹵代脂族飽和烴基”和“鹵代脂族飽和烴基氧基”包括取代有一個(gè)至最大可能數(shù)量的鹵素原子(包括鹵素的所有組合)的脂族飽和烴基或脂族飽和烴基氧基。除非另外具體定義，否則術(shù)語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選碘。

本發(fā)明涉及制備某些式(I)三芳基?；B氮化物的方法，

其中

R₁表示(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基或(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基氧基。

通過形成式(III)三芳基?；u

其中

R₁表示(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基或(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基氧基，和X表示Cl或Br，

或式(V)三芳基混合酸酐

其中

R₁表示(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基或(C₁-C₆)鹵代脂族飽和烴基氧基，和

R₂表示C₁-C₆脂族飽和烴基、苯基或芐基

隨后用疊氮化鈉水溶液處理，使用廉價(jià)商購試劑，在其中副產(chǎn)物容易從三芳基酰基疊氮化物除去的方法中高收率(85-95％)地制備三芳基?；B氮化物。

三芳基酸II轉(zhuǎn)化為三芳基酰氯III通過在溫度為約0℃至約60℃在對(duì)鹵化劑惰性的有機(jī)溶劑中將三芳基酸II用無機(jī)?；u鹵化劑處理進(jìn)行。鹵化劑為無機(jī)?；u例如亞硫酰氯或亞硫酰溴、三氯化磷或三溴化磷或五氯化磷或五溴化磷。優(yōu)選亞硫酰氯，因?yàn)楦碑a(chǎn)物為氣體和三芳基酰氯容易分離。通常使用化學(xué)計(jì)量過量的鹵化劑，其中優(yōu)選約2至約5當(dāng)量。反應(yīng)在對(duì)鹵化劑例如氯代烴如二氯甲烷惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。

在通常反應(yīng)中，三芳基酸II懸浮在氯代烴溶劑中，加入無機(jī)?；u鹵化劑。在約40℃加熱混合物直到反應(yīng)完全。通過除去溶劑分離三芳基酰氯III。

在第二步驟中，在溫度為約0℃至約環(huán)境溫度將三芳基酰氯III與疊氮化鈉水溶液在對(duì)疊氮化鈉和三芳基酰氯惰性的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。可以使用約1:1摩爾比的三芳基酰氯III和疊氮化鈉，但是，優(yōu)選輕微過量的疊氮化鈉。

在第二步驟中，三芳基酰氯III與疊氮化鈉水溶液在對(duì)疊氮化鈉和三芳基酰氯惰性的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。優(yōu)選地，惰性有機(jī)溶劑應(yīng)該可與水混溶。這種惰性的與水混溶的有機(jī)溶劑包括醚類如四氫呋喃或二甲氧基乙烷，腈類如乙腈，酮類如丙酮或甲基異丁基酮，以及醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇?；蛘?，如果采用相轉(zhuǎn)移催化劑，則惰性有機(jī)溶劑可與水不混溶。這種惰性的與水不混溶的有機(jī)溶劑包括烴類如甲苯或二甲苯和氯代烴如二氯甲烷。相轉(zhuǎn)移催化劑或PTC為便于在反應(yīng)發(fā)生的情況下反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑。對(duì)于陰離子反應(yīng)物如疊氮化物的相轉(zhuǎn)移催化劑經(jīng)常為季銨鹽和鏻鹽。通常催化劑包括四脂族飽和烴基氯化銨或溴化銨如芐基三甲基-氯化銨或三丁基溴化銨、四脂族飽和烴基硫酸氫銨如三丁基硫酸氫銨、或四脂族飽和烴基氯化鏻或溴化鏻如十六脂族飽和烴基三丁基溴化鏻。

在通常反應(yīng)中，三芳基酰氯III懸浮在惰性的與水混溶的有機(jī)溶劑中，并且在以維持溫度低于約5℃的速度逐滴加入疊氮化鈉水溶液的同時(shí)進(jìn)行冷卻。在約0至約5℃攪拌所得懸浮液直到反應(yīng)完全。三芳基酰基疊氮化物可通過過濾分離。

通過如下進(jìn)行三芳基酸II向三芳基混合酸酐V的轉(zhuǎn)化：在溫度為約0℃至約60℃在堿的存在下在對(duì)氯甲酸酯惰性的有機(jī)溶劑中，將三芳基酸II用氯甲酸(C₁-C₆)脂族飽和烴基、苯基或芐基酯處理。可以使用約1:1摩爾比的三芳基酸II和氯甲酸酯，但是，優(yōu)選輕微過量的氯甲酸酯。

類似地，需要約1:1摩爾比的堿與氯甲酸酯作為酸接受體。適合的堿包括堿金屬碳酸鹽和胺堿。優(yōu)選叔胺堿如三乙胺和芳香胺堿如吡啶。

因?yàn)樽罘奖愕氖窃诘诙襟E中使用三芳基混合酸酐V而不分離，對(duì)于兩者步驟惰性有機(jī)溶劑為相同的。優(yōu)選地，惰性有機(jī)溶劑應(yīng)該可與水混溶。這種惰性的與水混溶的有機(jī)溶劑包括醚如四氫呋喃或二甲氧基乙烷，腈類如乙腈，以及酮類如丙酮或甲基異丁基酮?；蛘?，如果采用相轉(zhuǎn)移催化劑，則惰性有機(jī)溶劑可與水不混溶。這種惰性的與水不混溶的有機(jī)溶劑包括烴類如甲苯或二甲苯和氯代烴如二氯甲烷。

在第二步驟中，在溫度為約0℃至約環(huán)境溫度在惰性有機(jī)溶劑中，三芳基混合酸酐V與疊氮化鈉水溶液反應(yīng)?？梢允褂眉s1:1摩爾比的三芳基混合酸酐V和疊氮化鈉，但是，優(yōu)選輕微過量的疊氮化鈉。

在第二步驟中，在惰性有機(jī)溶劑中三芳基混合酸酐V與疊氮化鈉水溶液反應(yīng)。優(yōu)選地，惰性有機(jī)溶劑應(yīng)該可與水混溶。這種惰性的與水混溶的有機(jī)溶劑包括醚如四氫呋喃或二甲氧基乙烷，腈類如乙腈，酮類如丙酮或甲基異丁基酮，以及醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇?；蛘撸绻捎孟噢D(zhuǎn)移催化劑，則惰性有機(jī)溶劑可與水不混溶。這種惰性的與水不混溶的有機(jī)溶劑包括烴類如甲苯或二甲苯和氯代烴如二氯甲烷。相轉(zhuǎn)移催化劑或PTC為便于在反應(yīng)發(fā)生的情況下反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑。對(duì)于陰離子反應(yīng)物如疊氮化物的相轉(zhuǎn)移催化劑經(jīng)常為季銨鹽和鏻鹽。通常催化劑包括四脂族飽和烴基氯化銨或溴化銨如芐基三甲基氯化銨或三丁基溴化銨、四脂族飽和烴基硫酸氫銨如三丁基硫酸氫銨、或四脂族飽和烴基氯化鏻或溴化鏻如十六脂族飽和烴基三丁基溴化鏻。

在通常反應(yīng)中，三芳基酸II溶解或懸浮在惰性有機(jī)溶劑中?；旌衔锢鋮s至約10℃并且加入堿。將混合物進(jìn)一步冷卻至約0℃，以維持溫度為約5℃的速度加入氯甲酸酯。攪拌混合物直到反應(yīng)完全。將混合物再次冷卻至約0℃，以維持溫度為約5℃的速度加入疊氮化鈉水溶液。反應(yīng)完全后，用水稀釋混合物，通過過濾收集固體產(chǎn)物。

給出以下實(shí)施例以說明本發(fā)明。

實(shí)施例

實(shí)施例1：由混合酸酐制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮

向3L的配備有頂置式攪拌器、溫度探針、加料漏斗和氮?dú)馊肟诘娜i圓底燒瓶，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(100g，238mmol)和四氫呋喃(550mL)。這提供棕色溶液，將其冷卻至9℃，同時(shí)加入三乙胺(36.9mL，262mmol)。將溫度從9℃升至11℃。將溶液冷卻回到1.4℃，經(jīng)12分鐘時(shí)段逐滴加入氯甲酸乙酯(28.7g，25.3mL，262mmol)?；旌衔飶?.4℃溫升至5.5℃，其中平均增加的溫度為4.4℃。允許混合物攪拌30分鐘，通過LCMS測(cè)定(反應(yīng)完全)。在0.3℃向反應(yīng)混合物緩慢加入疊氮化鈉(17.01g，262mmol)在水(300mL)中的溶液。將疊氮化物溶液以保持溫度低于4℃的速度加入。添加完畢后，允許混合物在0℃攪拌2小時(shí)。移去冰浴，仍然冷的(5℃)同時(shí)抽出樣品，通過LCMS和¹H NMR測(cè)定(反應(yīng)完全)。允許反應(yīng)在25℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至5.5℃，經(jīng)20分鐘緩慢加入水(1100mL)。混合物溫升為5.5℃至11.5℃，在<10℃攪拌1小時(shí)。將固體通過真空過濾收集，用水(3x 500mL)洗滌，在氮?dú)饬飨抡婵崭稍镏梁阒?，提供白色固體的標(biāo)題化合物(95.3g，90％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61(s,1H),8.35–8.23(m,2H),8.19–8.07(m,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H)；EIMS m/z 425([M⁺])。

實(shí)施例2：制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰氯

向250mL的配備有頂置式攪拌器、氮?dú)馊肟?、T型J-Kem熱電偶和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(4.1g，10mmol)。向固體加入二氯甲烷(30mL)。這提供白色懸浮液。向懸浮液加入亞硫酰氯(5.8g，49mmol)。這提供白色懸浮液，經(jīng)5分鐘混合物從19℃輕微溫升至22℃。將混合物用加熱套加熱至40℃3小時(shí)，然后允許冷卻至23℃16小時(shí)。這提供灰白色懸浮液。將混合物轉(zhuǎn)移至500mL旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)燒瓶并且進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(24-95℃，50mmHg，1小時(shí))，提供棕褐色固體的標(biāo)題化合物(4.7g，108％物料衡算)。固體可溶于四氫呋喃和二甲基甲酰胺中并且部分可溶于丙酮中：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.90(s,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.43–8.18(m,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H)；Anal.Calcd for C₁₇H₉ClF₅N₃O₂:C,48.88；H,2.17；N,10.16；Cl,8.49；F,22.74.Found:C,45.49；H,2.41；N,9.27；Cl,11.19；F,20.41。

實(shí)施例3：由?；戎苽?-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮

向250mL的配備有頂置式攪拌器、氮?dú)馊肟?、T型J-Kem熱電偶和加料漏斗的三頸圓底燒瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰氯(4.0g，10mmol)。向固體加入丙酮(50mL)。這提供棕褐色懸浮液。將棕褐色懸浮液在冰浴中冷卻至2℃，經(jīng)15分鐘加入逐滴疊氮化鈉(0.75g，11mmol)在水(10mL)中的水溶液(注意：放熱)，小心保持內(nèi)部溫度低于6℃。加入期間，反應(yīng)從2℃溫升至6℃。這提供白色的濃稠懸浮液。經(jīng)懸浮液在2℃攪拌2小時(shí)。通過LCMS測(cè)定表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)用水(100mL)稀釋并且在5℃攪拌1小時(shí)。將固體通過真空過濾收集并且用水(2x 25mL)漂洗。這提供灰白色濕濾餅(5.9g)。在環(huán)境溫度允許濕濾餅風(fēng)干20小時(shí)直到實(shí)現(xiàn)恒定質(zhì)量，提供灰白色固體的標(biāo)題化合物(3.7g，90％)。將固體通過¹H-NMR、¹⁹F-NMR和LCMS以及匹配的真實(shí)材料分析。¹H-NMR顯示約86％需要的?；B氮化物，其中14％的酸。

實(shí)施例4：通過在甲苯中的PTC反應(yīng)制備4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰疊氮

向250mL的三頸配備有頂置式攪拌器、氮?dú)馊肟凇型J-Kem熱電偶和加料漏斗的圓底燒瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(5.0g，12mmol)。向固體加入甲苯(50mL)。這提供淡粉色懸浮液。向懸浮液一個(gè)批次加入純?nèi)野?1.4g，14mmol)。反應(yīng)立即變?yōu)樯罘奂t色溶液并且從25℃溫升至28℃。然后經(jīng)3分鐘溶液變回淡粉色懸浮液。向懸浮液一個(gè)批次加入氯甲酸乙酯(1.5g.14mmol)。經(jīng)5分鐘反應(yīng)緩慢變?yōu)樯罘奂t色溶液并且從25℃溫升至30℃。然后經(jīng)5分鐘反應(yīng)緩慢變回粉紅色懸浮液。反應(yīng)在25℃攪拌30分鐘。通過LCMS分析顯示反應(yīng)完全，提供混合酸酐。將粉紅色懸浮液過濾以除去白色固體，將固體用甲苯(50mL)漂洗。將漂洗物加入至濾液，將所得濾液(深粉紅色溶液)放入加料漏斗中，以6mL/分鐘的速度逐滴加入至機(jī)械攪拌的2％(w/w)疊氮化鈉(0.90g，14mmol)在含有四丁基硫酸氫銨(0.040g，0.13mmol)的水中的溶液。加入期間，反應(yīng)非常緩慢地從21.1℃溫升至21.8℃。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，通過LCMS分析顯示反應(yīng)完全，其中形成?；B氮化物。