涂布有胰島素模擬劑復(fù)合材料的可植入裝置及其方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了基于釩的胰島素模擬劑復(fù)合材料涂層、這些涂層在可植入裝置上的應(yīng)用以及所述可植入裝置用于加速骨質(zhì)愈合的用途。本發(fā)明還包括制造涂布有基于釩的胰島素模擬劑復(fù)合材料涂層的可植入裝置的方法和如此制造的可植入裝置。所述可植入裝置具有廣泛的應(yīng)用，包括但不限于治療骨折、骨外傷、關(guān)節(jié)固定術(shù)和其它骨缺損病，以及軍事和體育活動(dòng)中發(fā)生的骨損傷。
【專(zhuān)利說(shuō)明】涂布有胰島素模擬劑復(fù)合材料的可植入裝置及其方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2010年12月10日遞交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/421，921和2010年12月30日遞交的序列號(hào)61/428，342的優(yōu)先權(quán)，在此這二者都通過(guò)引用的方式全文并入。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及包含釩化合物作為胰島素模擬劑的組合物、該胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層在可植入裝置上的應(yīng)用、涂布有該胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層的可植入裝置和使用這些可植入裝置用于加速骨折愈合或骨質(zhì)愈合的方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]糖尿病性骨病，作為長(zhǎng)期以來(lái)控制較差的糖尿病的并發(fā)癥之一，導(dǎo)致骨形成減少、骨愈合遲緩和骨質(zhì)疏松。骨礦物質(zhì)密度(BMD)和生物力學(xué)完整性是骨折的指示性預(yù)測(cè)因子，1型糖尿病患者與健康個(gè)體相比具有更高的骨折發(fā)病率。因此，BMD和組織形態(tài)測(cè)定術(shù)被用來(lái)評(píng)價(jià)藥物對(duì)于防止與I型糖尿病相關(guān)的骨質(zhì)減少的潛力(Bain S，etal.,Bone, 1997; 21 (2): 147-153 ；Suzuki K, et al., Bone, 2003; 33 (I): 108-114)。還檢查股骨或胚骨的結(jié)構(gòu)完整性以評(píng)價(jià)糖尿病的生物力學(xué)后果(Reddy GK, et al., Diabetes Res.Clin.Pract., 2001;54(I):1-8)。
[0006]近年來(lái)，已經(jīng)檢驗(yàn)了釩作為用于糖尿病的血糖控制的替代治療或輔助治療的潛在用途(Poucheret P, et al.，Mol.Cell.Pract.，1998; 188 (I): 73-80)。例如，在 I 型和 2型糖尿病動(dòng)物(例如，Crans DC, J.1norg.Biochem.，2000; 80 (1-2): 123-131)和人類(lèi)(例如 Goldfine AB, et al., Mol.Cell.Biochem., 1995; 153 (1-2): 217-231)的研究中已經(jīng)證明乙酰丙酮氧釩(也稱(chēng)為雙(乙酰丙酮)氧化釩(IV)、V(Kacac)2或VAC)具有胰島素模擬效應(yīng)并且在動(dòng)物研究中防止了某些糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥(例如，Bhanot S, et al.,Mol.Cell.Pract.，1995; 153(1):205-209)。所研究的VAC的另外的藥物活性包括抑制糖異生作用(Kiersztan A, Biochem.Pharmacol, 2002, 63 (7): 1371-1382)、谷氨酸脫氫酶活性降低(Kiersztan A, et al., Pharmacol.Toxicol.1998; 82 (4): 167-172)和抗脂解作用(Li J, etal., Endocrinology, 1997, 138(6):2274-2279)。
[0007]有些研究已經(jīng)證明VAC在糖尿病大鼠中提高了極限強(qiáng)度、Tb.Th、MAR和血漿骨鈣素；然而，在骨動(dòng)態(tài)平衡的這種未損傷和非骨折模型中VAC并不影響正常大鼠中的任何骨參數(shù)(Facchini DM, et al., Bone, 2006; 38 (3): 368-377; Zhang SQ, et al., J.Bone Miner.Pract.，2007; 25 (5): 293-301)。來(lái)自使用成骨樣細(xì)胞的體外模型的結(jié)果顯示釩產(chǎn)生雙相作用:低濃度的釩刺激成骨細(xì)胞增殖和分化，但高濃度抑制這些效應(yīng)(Bain S，et al., Bone, 1997;21 (2):147-153 ；Cortizo AM, et al., Toxicology, 2000;147(2):89-99 ；Cortizo AM, et al., Eur.J.Pharmacol., 2000;400(2-3):279-285 ；Cortizo AM and Etcheverry SB, Mol.Cell.Biochem., 1995;145(2):97-102 ；Suzuki K,etal.，Bone，2003; 33 (I):108-114)。體內(nèi)研究表明，釩治療法可以提高糖尿病動(dòng)物模型中的骨質(zhì)量(Facchini DM, et al., Bone, 2006; 38 (3): 368-377 ；Zhang SQ, et al., J.BoneMiner.Metab.Pract.，2007; 25 (5):293-301)。然而，在釩存在下對(duì)骨折愈合的體內(nèi)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)依然無(wú)法取得，且沒(méi)有進(jìn)行釩復(fù)合材料作為用于骨折愈合或其它骨再生過(guò)程的矯形裝置上的表面涂層的評(píng)價(jià)。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供了胰島素模擬釩復(fù)合材料作為矯形裝置上的表面涂層和使用該涂布的裝置用于加速骨愈合或其它骨再生過(guò)程的方法。所述方法可以通過(guò)在骨折部位刺激胰島素信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)骨再生。
[0010]一方面，本發(fā)明提供了涂布有包含胰島素模擬劑的復(fù)合材料表面涂層的可植入裝置。所述胰島素模擬劑優(yōu)選為釩化合物，更優(yōu)選為有機(jī)釩化合物。
[0011]另一方面，本發(fā)明提供了用于可植入裝置的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，所述涂層優(yōu)選包含釩化合物并且更優(yōu)選包含有機(jī)釩化合物。
[0012]另一方面，本發(fā)明提供了用于制造可植入裝置的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，所述胰島素模擬劑包含釩化合物，優(yōu)選有機(jī)釩化合物。
[0013]另一方面，本發(fā)明提供了在有需要的患者中促進(jìn)骨愈合的方法，包括用涂布有包含胰島素模擬劑的復(fù)合材料表面涂層的可植入裝置治療患者。所述胰島素模擬劑優(yōu)選為釩化合物，更優(yōu)選為有機(jī)釩化合物。
[0014]另一方面，本發(fā)明提供了制造可植入裝置的方法，所述方法包括用胰島素模擬劑復(fù)合材料涂布 植入裝置。所述胰島素模擬劑優(yōu)選為有機(jī)釩化合物。
[0015]基于新的構(gòu)思，本發(fā)明通過(guò)在矯形裝置上提供獨(dú)特的釩復(fù)合材料表面涂層提供了轉(zhuǎn)變現(xiàn)有矯形植入技術(shù)的重要范例。本發(fā)明的方法適用于包括但不限于以下的裝置:與同種異體移植物/自體移植物或矯形生物復(fù)合材料的使用相結(jié)合用于穩(wěn)定骨折、骨質(zhì)缺陷或筋骨接合的板、棒、螺釘、植入物、關(guān)節(jié)成形植入物或矯形裝置。
[0016]本發(fā)明不僅能夠(通過(guò)改善表面硬度)改善植入物的材料性能而且能夠通過(guò)矯形裝置的釩復(fù)合材料表面涂層促進(jìn)骨再生。
[0017]本發(fā)明的涂布的“裝置”可以采取任何適合的形式，包括但不限于板、棒、螺釘、植入物、關(guān)節(jié)成形植入物或矯形裝置，其用于穩(wěn)定骨折、骨質(zhì)缺陷、用于治療延遲愈合(delayed union)/不愈合(non union),用于同種異體移植物/自體移植物引入、或肌腱/韌帶骨接合處愈合以及同種異體移植物/自體移植物矯形生物復(fù)合材料引入。
[0018]矯形植入物的表面改性提供的顯著優(yōu)點(diǎn)包括但不限于:易于使用、改善材料性能、簡(jiǎn)單的滅菌規(guī)程、無(wú)儲(chǔ)存(即冷藏)需要和能夠使用現(xiàn)有的由鈦、鋯、鈷-鉻、不銹鋼和其它特種金屬或它們的合金制成的矯形裝置通過(guò)用獨(dú)特的釩復(fù)合材料涂布該裝置實(shí)現(xiàn)加速骨再生。
[0019]通過(guò)參考下面的附圖和詳細(xì)描述將更好地理解本發(fā)明的這些方面和其它方面。
[0020]附圖簡(jiǎn)述
[0021]圖1表示在手術(shù)后立刻拍攝的手術(shù)后的X射線照片。(A)艾因霍恩(Einhorn)模型，(B)本發(fā)明中使用的模型。((B)中備注:克氏針(Kirschner wire)穿過(guò)轉(zhuǎn)子,這幫助穩(wěn)定骨折部位和防止克氏針遷移)。
[0022]圖2說(shuō)明了力學(xué)試驗(yàn)裝置:(A)嵌入用菲爾德金屬(Field’ s Metal)制成的3/4英寸方形螺母之前的完整股骨，(B)嵌入六角螺母中并安裝到力學(xué)試驗(yàn)裝置中的完整股骨，(C)安裝在力學(xué)試驗(yàn)裝置中的扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)之后的完整股骨，(D)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)之后的完整股骨，(E)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)之后骨折的股骨，其顯示表示愈合的螺旋形骨折，(F)扭轉(zhuǎn)試驗(yàn)之后骨折的股骨，其顯示表示不愈合的非螺旋形骨折。
[0023]圖3包括表面改性的棒的4周微-CT圖像:(A)硼涂布的對(duì)比棒組；⑶0.6mg/Kg釩-硼涂布的棒組。
[0024]圖4說(shuō)明了由手術(shù)克氏針中局部結(jié)合的釩在植入前的分析得到的表面改性棒的
鑰；含量結(jié)果。
[0025]圖5包括在SEM下以12.7X (比例尺Imm)觀察到的Ti6A14V植入物的掃描電子顯微法(SEM)圖像。
[0026]圖6包括第一 Ti6A14V植入物試樣用掃描電子顯微法(SEM)和能量色散X射線光譜法(EDX)的分析結(jié)果:(A)在SEM下以73.5X (比例尺100 μ m)觀察到的SEM圖像；和(B)EDX元素分析重量和原子百分比結(jié)果。
[0027]圖7包括第二 Ti6A14V植入物試樣用掃描電子顯微法(SEM)和能量色散X射線光譜法(EDX)的分析結(jié)果:(A)在SEM下以73.0X (比例尺100 μ m)觀察到的SEM圖像；和(B)EDX元素分析重量和原子百分比結(jié)果。
[0028]發(fā)明詳述
[0029]本 發(fā)明涉及涂布有胰島素模擬劑特別是釩化合物或其組合物的可植入裝置，以及這些可植入裝置用于治療骨折的用途。
[0030]盡管胰島素或類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子治療可以用于在糖尿病和健康的非糖尿病動(dòng)物模型中刺激骨折愈合(Gandhi A, et al., Bone, 2005; 37 (4): 482-490 ；Gandhi A, etal.，Bone, 2006; 38 (4):540-546)，使用釩涂布的可植入裝置的療法的開(kāi)發(fā)會(huì)避免需要開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)的方法來(lái)遞送生長(zhǎng)因子并從而降低與治療相關(guān)的成本，消除專(zhuān)門(mén)的儲(chǔ)存，并提高使用容易性。
[0031]因此，一方面，本發(fā)明提供了一種涂布有包含胰島素模擬劑的復(fù)合材料表面涂層的可植入裝置。
[0032]在該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素模擬劑復(fù)合材料涂層包含釩化合物。適合于本發(fā)明的釩化合物可以是釩(III)、(IV)或(V)的那些，尤其是(IV)或(V)的那些，例如為釩酸鹽(V+5)形式，例如V043_，或?yàn)檠踱C基(V+4)化合物的形式，例如硫酸氧釩(VOSO4)。盡管前面描述的釩化合物用于治療糖尿病的用途是尤其優(yōu)選的，但是其它生理可耐受的釩鹽或配合物，無(wú)論無(wú)機(jī)的還是有機(jī)的，都可以使用。
[0033]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰島素模擬劑是有機(jī)釩化合物。有機(jī)釩化合物具有通式VOL2或VO (OR) L2的結(jié)構(gòu)，其中L是二齒一元配體，且R是有機(jī)基團(tuán)。二齒一元配體可以為，例如異羥肟酸鹽、硫代異羥肟酸鹽、2，4- 二酮、α -羥基吡喃酮、α -羥基吡啶酮或其它二齒一元基團(tuán)。R選自C1-C6烷基、苯基、芐基或C2-C6烯基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-C4烷基和鹵素的取代基取代。
[0034]在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰島素模擬劑選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3-乙基乙酸丙酮氧I凡(VET)和聯(lián)麥氧鑰；(bis (maltolato) oxovanadium) (BMOV)。
[0035]在另一個(gè)實(shí)施方案中，可植入裝置選自板、棒、螺釘、植入物、關(guān)節(jié)成形植入物和矯形裝置。
[0036]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可植入裝置是骨植入物。
[0037]另一方面，本發(fā)明提供了用于可植入裝置的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，其中所述涂層包含釩化合物。
[0038]在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素模擬劑包含有機(jī)釩化合物。
[0039]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰島素模擬劑選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧釩(VET)和聯(lián)麥氧釩(BMOV)。
[0040]另一方面，本發(fā)明提供了胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層用于制造可植入裝置的用途，所述胰島素模擬劑包含釩化合物，優(yōu)選有機(jī)釩化合物。
[0041]另一方面，本發(fā)明提供了在有需要的患者中促進(jìn)骨愈合的方法，包括用涂布有包含胰島素模擬劑的復(fù)合材料表面涂層的可植入裝置治療患者。胰島素模擬劑優(yōu)選是根據(jù)本文所述的任意實(shí)施方案的有機(jī)釩化合物。
[0042]在該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素模擬劑包含釩化合物。
[0043]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰島素模擬劑是有機(jī)釩化合物。
[0044]在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰島素模擬劑是選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3_乙基乙酰丙酮氧釩(VET)和聯(lián)麥氧釩(BMOV)的有機(jī)釩化合物。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，膜島素模擬劑是VAC。
[0045]在另一個(gè)實(shí)施方案中，可植入裝置選自板、棒、螺釘、植入物、關(guān)節(jié)成形植入物和矯形裝置。
[0046]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可植入裝置是骨植入物。
[0047]本發(fā)明適合于患有選自骨折、骨外傷、關(guān)節(jié)固定術(shù)和與外傷性骨手術(shù)后、假體關(guān)節(jié)手術(shù)后、整形骨手術(shù)后、牙科手術(shù)后、骨化療、先天性骨質(zhì)流失、外傷后骨質(zhì)流失、手術(shù)后骨質(zhì)流失、感染后骨質(zhì)流失、同種異體移植物引入或骨放療相關(guān)的骨缺損狀況的任何患者的骨愈合。
[0048]在該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，治療方法與細(xì)胞毒素劑、細(xì)胞因子或生長(zhǎng)抑制劑的給藥結(jié)合使用。
[0049]在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法與生物活性的骨藥劑的給藥結(jié)合使用。
[0050]在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療骨折、骨質(zhì)缺陷、延遲愈合或不愈合、同種異體移植物/自體移植物引入或肌腱/韌帶骨質(zhì)接合。
[0051]在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法與同種異體移植物/自體移植物或矯形生物復(fù)合材料結(jié)合使用。
[0052]在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者是哺乳動(dòng)物。
[0053]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者是人。
[0054]在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，患者是非糖尿病人類(lèi)患者。
[0055]另一方面，本發(fā)明提供了制造可植入裝置的方法，所述方法包括用胰島素模擬劑復(fù)合材料涂布植入裝置。
[0056]在一個(gè)實(shí)施方案中,胰島素模擬劑是有機(jī)鑰;化合物。
[0057]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰島素模擬劑選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧釩(VET)和聯(lián)麥氧釩(BMOV)。[0058]在另一個(gè)實(shí)施方案中，可植入裝置選自板、棒、螺釘、植入物、關(guān)節(jié)成形植入物和矯形裝置。
[0059]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可植入裝置是骨植入物。
[0060]在上述的本發(fā)明的任何一方面，其它適合的有機(jī)釩化合物包括但不限于J.H.McNeill 和 C.0rvig 等人在 U.S 專(zhuān)利號(hào) 5，300，496,5, 527，790,5, 620，967,5, 688，784、5，866，563、5，888，993和6，268，357中公開(kāi)的那些，所有這些通過(guò)引用的方式并入。配合物，其大多數(shù)為異羥肟酸氧釩或硫代異羥肟酸氧釩，包括但不限于:雙(曲酸)氧化IJi (bis (kojato) oxovanadium) (IV)(曲酸氧 f凡(vanadyl Kojate))(曲酸=2-羥基-甲基-5-羥基-Y-吡喃酮)；雙(3-氧-1，2-二甲基-4-吡啶酮根合)-氧化釩(IV)(V0(dpp)2);雙(2-羥甲基-5-氧-1-甲基-4-吡啶酮根合)-氧化釩(IV) (V0(hmp)2);雙[2-(2，-羥苯基)-2-噁唑啉根合]-氧化釩(IV) (VO(Oz)2);雙[2-(2，-羥苯基)-2_噻唑啉根合]-氧化釩(IV) (V(Ktz)2)、雙(苯并異羥肟酸根合)_氧化釩(IV) (V0(bz)2) -M (苯并異羥肟酸根合)_甲氧基氧化釩(V) (VO(OCH3) (bz)2);雙(苯并異羥肟酸根合)乙氧基氧化釩(V) (VO(OC2H5) (bz)2);雙(水楊醛)_氧化釩(IV) (VO(Sal)2);雙(麥芽酚)_ 二氧釩酸銨；雙(乙基麥芽酚)氧化釩(IV) (V(Kema)2)和乙基BM0V)。
[0061]適合的有機(jī)釩配合物還包括如Orvig和McNeill在US6，287，586中所描述的氧化釩(IV)-雙胍配合物和衍生物，在此將其通過(guò)引用的方式并入，例如氧化釩(IV)雙胍(oxovanadium (IV) buguanide, VO (big) 2)、氧化f凡(IV) 二甲雙胍(V0 (met) 2)和氧化f凡(IV)苯乙雙胍(V0(phen)2))。
[0062]適合的有機(jī)I凡化合物還包括在Lazaro等人的EP專(zhuān)利N0.305, 264或Komatsu等的JP-A-2-2/292217中公開(kāi)的半胱氨酸氧釩配合物，二者都通過(guò)引用的方式并入。這些半胱氨酸氧釩配合物被描述為用于糖尿病的口服治療。
[0063]任選地且有時(shí)候優(yōu)選地，本發(fā)明的方法與相同或不同的基于釩的胰島素模擬劑的局部給藥結(jié)合使用，所述基于釩的胰島素模擬劑如2010年I月15日遞交的U.S臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/295，243 和 2011 年 I 月 14 日遞交的 PCT 申請(qǐng) N0.PCT/US2011/021296 中所公開(kāi)，兩篇申請(qǐng)均通過(guò)全文引用的方式并入以用于所有目的。
[0064]盡管本發(fā)明并不受任何理論的限制，但是本發(fā)明的可植入裝置上的胰島素模擬涂層會(huì)導(dǎo)致與局部溶液髓內(nèi)注射法不同的生物分布。另外，本發(fā)明提供的益處包括a)直接局部遞送山)較小的全身釋放進(jìn)入血流或藥物體系坍塌的風(fēng)險(xiǎn)；c)較小的軟組織/骨變化并發(fā)癥與對(duì)鄰近的組織影響較?。缓蚫)達(dá)到骨愈合加速的目標(biāo)所需要的劑量較小。 [0065]目前單純的和粉碎性骨折的治療依靠恢復(fù)骨的解剖結(jié)構(gòu)并使骨折的骨穩(wěn)定直到身體能夠用新產(chǎn)生的骨使骨折愈合。對(duì)于此基本程序的輔助，例如在維持適當(dāng)?shù)难鞑⒎乐垢腥镜耐瑫r(shí)顯著增強(qiáng)骨再生的方法，具有使此領(lǐng)域革新的潛能。骨質(zhì)藥劑如釩化合物可以通過(guò)利用胰島素途徑的愈合響應(yīng)增強(qiáng)骨折骨痂強(qiáng)度。這種涂在可植入裝置上的非蛋白質(zhì)藥劑的療法具有最小的感染可能性或伴隨全身療法的全身性結(jié)果。
[0066]初步數(shù)據(jù)表明，局部釩治療是治療遭受骨折的非糖尿病患者的有效方法。力學(xué)參數(shù)和顯微放射顯影法顯示，骨在骨折后4周橋接。力學(xué)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的螺旋形骨折再次確定了此現(xiàn)象并表明在沒(méi)有載體的情況下以被測(cè)劑量的局部VAC應(yīng)用可以使骨愈合比鹽水對(duì)照快兩倍。這一證據(jù)開(kāi)啟了對(duì)于單獨(dú)使用VAC或用載體引入作為用于骨折愈合的選擇的許多未來(lái)應(yīng)用。
[0067]本發(fā)明一個(gè)特別有用的應(yīng)用是在例如涉及骨折的軍事?lián)p傷的治療中。
[0068]在最近的美國(guó)的沖突中，人體防護(hù)的顯著改善已導(dǎo)致了較少傷亡。盡管個(gè)人防護(hù)方面的這種進(jìn)步減少了死亡率，但是戰(zhàn)爭(zhēng)的致病率，特別是相當(dāng)大部分的與戰(zhàn)斗有關(guān)的損傷，發(fā)生在四肢。根據(jù)能量水平，四肢骨折可以從單純的封閉性骨折到帶有顯著的骨和軟組織損失跡象的大部分缺損。與戰(zhàn)斗有關(guān)的骨折具有非常高的并發(fā)癥比率(在一項(xiàng)研究中為47%)，其中隨后延遲愈合和不愈合在全部骨折中占31%(Pukljak D, J.Trauma, 1997，43(2): 275-282)。許多這樣的骨折發(fā)生在四肢。由于大量動(dòng)能消耗在骨表面，所以槍彈傷的動(dòng)能常常很?chē)?yán)重。
[0069]利用由先前戰(zhàn)爭(zhēng)知道的原則和I級(jí)創(chuàng)傷中心的發(fā)展，矯形護(hù)理依賴(lài)于及時(shí)的解剖學(xué)恢復(fù)、適當(dāng)?shù)墓欠€(wěn)定和隨后的功能恢復(fù)的原則。通過(guò)力學(xué)方式(即低強(qiáng)度的脈沖超聲)或生物方式(生長(zhǎng)因子如BMP-2等)對(duì)此基本概念的潛在輔助可導(dǎo)致骨愈合加速，更快地回到健康和工作狀態(tài)。
[0070]具有延遲愈合和不愈合的嚴(yán)重軍事?lián)p傷的高并發(fā)癥率與在具有損害的骨愈合風(fēng)險(xiǎn)因素的城鎮(zhèn)人口中的觀察結(jié)果是平行的。風(fēng)險(xiǎn)因素包括抽煙、老齡、使用類(lèi)固醇、某些藥物制劑(即抗癌藥物)和糖尿病(DM)。顯然，如果能夠解決伴隨高風(fēng)險(xiǎn)人口的受損害的骨愈合，則應(yīng)當(dāng)能夠用胰島素模擬化合物在正常的、年輕的、健康士兵中加速骨折愈合。本發(fā)明提供了這樣的解決方案，其會(huì)至少部分地解決該問(wèn)題。
[0071]因?yàn)樵诿磕?20萬(wàn)骨折病例中高達(dá)10%發(fā)生延遲愈合和不愈合(Praemer A andRice D, Am. Acad.0rhtop.Surg., 1992:85-124),開(kāi)發(fā)理想的骨輔助物會(huì)顯著改善軍隊(duì)問(wèn)題并在很大程度上改善整個(gè)美國(guó)的臨床挑戰(zhàn)。
[0072]在骨折位點(diǎn)的矯形裝置上施加獨(dú)特的釩復(fù)合材料表面涂層會(huì)具有甚至更廣闊的應(yīng)用范圍。例如，矯形裝置上的獨(dú)特的釩復(fù)合材料表面涂層可以應(yīng)用于治療不愈合和延遲愈合，在創(chuàng)傷固定中用于矯形用途和在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中治療各種骨折，包括疲勞性骨折和急性運(yùn)動(dòng)相關(guān)骨折，如體育活動(dòng)中由于骨過(guò)載(滑雪運(yùn)動(dòng)中靴尖脛骨骨折)或韌帶到肌腱的撕裂(長(zhǎng)時(shí)間跳躍過(guò)程中脛骨結(jié)節(jié)撕裂)造成的急性骨折。僅中學(xué)橄欖球傷害就導(dǎo)致每年超過(guò) 38，000 例的骨折(DeCoster TA, et al., 1wa Orthop.J., 1994; 14:81-84)。運(yùn)動(dòng)骨折包括但不限于脛骨骨折(49%)、股骨骨折(7%)和跗骨骨折(25%)，這可以根據(jù)個(gè)體和損傷原因而不同。本發(fā)明的工作檢查了中間骨干骨折(mid-diaphyseal fracture)模式,但很可能其它骨折模式會(huì)以相同的方式愈合。
[0073]本發(fā)明的涂層可以通過(guò)相關(guān)【技術(shù)領(lǐng)域】中任何已知的方法形成，例如但并不限于Petrova and Suwattananont, J.Electr.Mat., 2005; 34 (5): 575-582 及其中引用的參考文獻(xiàn)中所公開(kāi)的那些。例如，適合的方法包括化學(xué)氣相沉積(CVD)、物理氣相沉積(PVD)、熱化學(xué)處理、氧化和等離子噴涂。本發(fā)明適合的涂層也可以含有多個(gè)層的組合，優(yōu)選兩層或三層的組合，其是通過(guò)首先形成硼擴(kuò)散涂層接著進(jìn)行CVD得到的。熱化學(xué)處理技術(shù)已經(jīng)廣為研究并在工業(yè)中廣泛使用。這是非金屬或金屬通過(guò)熱擴(kuò)散接著通過(guò)化學(xué)反應(yīng)滲透進(jìn)入表面的方法。通過(guò)熱化學(xué)處理，表面層改變了其組成、結(jié)構(gòu)和性能。
[0074]其它合適的涂布技術(shù)可以包括但不限于滲碳、滲氮、碳氮共滲、滲鉻和滲鋁。在這些涂布技術(shù)中，作為熱化學(xué)法的滲硼被用于生產(chǎn)硬質(zhì)耐磨表面。用于形成硼化鐵的硼化合物的熱擴(kuò)散處理在氣態(tài)、固態(tài)或鹽介質(zhì)中一般都要求700-1000°C的加工溫度(Erdemir Aand Bindal Cj Surf.Coating Technol., 1995;76 - 77:443-449 ；Pengxun Yj.Thin SolidFilms, 1992; 214，44 ;Hu R，et al., Surf.Coating Technol.，1990，42:282)。
[0075]滲硼是活性硼原子擴(kuò)散進(jìn)入基底金屬或合金表面以便制成硼化物層的方法。這種處理可以應(yīng)用于含鐵材料、某些有色材料如鈦、鉭、鈮、鋯、鑰、鎳基合金和金屬陶瓷。鋼表面上形成的硼化物增加了其硬度(至大約2000HV)、耐磨性和耐腐蝕性。擴(kuò)散滲硼在金屬和鋼上形成具有良好表面性能的硼化物層。滲硼中的其它進(jìn)展包括氣相滲硼技術(shù)，如流化床滲硼和等離子滲硼。物理氣相沉積和CVD、等離子噴涂和離子注入是用于在適合的金屬或非金屬基底材料上沉積硼或共沉積硼和金屬元素的另外的非熱化學(xué)表面涂布法。
[0076]本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，可以使用不同的涂布技術(shù)來(lái)制備基于釩的涂層和本發(fā)明的涂布的裝置以便具有適合于預(yù)期目的的所需性能。
[0077]與釩化合物的長(zhǎng)期給藥有關(guān)的一個(gè)主要憂慮是釩在骨中的顯著積累。釩的積累，尤其是如果以每日的方案給予，可能對(duì)骨和其中的骨髓有潛在的毒性。Zhang等人的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究(Zhang SQ, et al., J.1norg.Biochem., 2005; 99 (5): 1064-1075)表明，盡管VAC廣泛分布于所有組織，但最大的積累是在股骨組織中。VAC在股骨組織中的平均消除半衰期值是657.3±77.9h(27.4±3.2天)，類(lèi)似于其它釩化合物的半衰期。然而，與其它造成明顯中毒跡象如腹瀉的釩化合物不同，VAC看起來(lái)更好地被耐受，幾天后沒(méi)有中毒跡象。盡管如此，由于對(duì)于VAC和其它釩化合物目前的工作有限，所以長(zhǎng)期口服VAC的耐受量及其對(duì)于骨的影響尚屬未知。因此，正在檢驗(yàn)VAC在若干骨和組織中的量化，以測(cè)定在單一局部劑量后釩的半衰期。
[0078]如下文所示，每次應(yīng)用的釩(V)的量下降至大約280 μ g/植入物的水平(表1)。
[0079]表1:表面涂布的棒的釩含量分析
[0080]
【權(quán)利要求】
1.一種可植入裝置，其涂布有復(fù)合材料表面涂層，所述涂層包含胰島素模擬劑。
2.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，其中所述胰島素模擬劑包含胰島素模擬釩化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，其中所述胰島素模擬劑包含具有通式VOL2或VO (OR) L2的結(jié)構(gòu)的有機(jī)釩化合物，其中L是二齒一元配體且R是有機(jī)基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3所述的可植入裝置，其中L是選自異羥肟酸鹽、2，4-二酮、α -羥基吡喃酮、α -羥基吡啶酮和氨基酸的二齒一元配體；且1?選自C1-C6烷基、苯基、芐基或C2-C6烯基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-C4烷基和鹵素的取代基取代。
5.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，其中所述胰島素模擬劑選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3_乙基乙酰丙酮氧釩(VET)和聯(lián)麥氧釩(BMOV)、雙(曲酸)氧化釩(IV)、雙(3-氧-1，2- 二甲基-4-吡啶酮根合)-氧化釩(IV)、雙(2-羥甲基-5-氧-1-甲基-4-吡啶酮根合)_氧化釩(IV)、雙[2-(2’-羥苯基)-2-噁唑啉根合]-氧化釩(IV)、雙[2-(2’-羥苯基)-2-噻唑啉根合]-氧化釩(IV)、雙(苯并異羥肟酸根合)-氧化釩(IV)、雙(苯并異羥肟酸根合)_甲氧基氧化釩(V)、雙(苯并異羥肟酸根合)_乙氧基氧化釩(V)、雙(水楊醛)_氧化釩(IV)、雙(麥芽酚)_ 二氧釩酸銨、雙(乙基麥芽酚)氧化釩(IV)、氧化釩(IV)雙胍、氧化釩(IV) 二甲雙胍、氧化釩(IV)苯乙雙胍和半胱氨酸氧釩配合物。
6.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，其中所述胰島素模擬劑選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3_乙基乙酰丙酮氧釩(VET)和聯(lián)麥氧釩(BMOV)。
7.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，選自板、棒、螺釘、植入物、關(guān)節(jié)成形植入物和矯形裝置。
8.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，其中所述裝置是骨植入物。
9.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，其中所述基礎(chǔ)裝置由不銹鋼制成。
10.如權(quán)利要求9所述的可植入裝置，其中所述不銹鋼是316L。
11.如權(quán)利要求1所述的可植入裝置，其中所述基礎(chǔ)裝置由鈦合金或鈷-鉻制成。
12.如權(quán)利要求11所述的可植入裝置，其中所述鈦合金是Ti6AL4V。
13.一種用于可植入裝置的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，其包含胰島素模擬有機(jī)釩化合物。
14.如權(quán)利要求13所述的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，其中所述有機(jī)釩化合物具有通式VOL2或VO (OR) L2的結(jié)構(gòu)，其中L是二齒一元配體且R是有機(jī)基團(tuán)。
15.如權(quán)利要求14所述的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，其中L是選自異羥肟酸鹽、2，4-二酮、α-羥基吡喃酮、α-羥基吡啶酮和氨基酸的二齒一元配體；且R選自C1-C6烷基、苯基、芐基或C2-C6烯基，每個(gè)基團(tuán)任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-C4烷基和鹵素的取代基取代。
16.如權(quán)利要求13所述的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，其中所述有機(jī)釩化合物選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3_乙基乙酰丙酮氧釩(VET)和聯(lián)麥氧釩(BMOV)、雙(曲酸)氧化釩(IV)、雙(3-氧-1，2-二甲基-4-吡啶酮根合)-氧化釩(IV)、雙(2-羥甲基-5-氧-1-甲基-4-吡啶酮根合)-氧化釩(IV)、雙[2-(2’-羥苯基)-2-噁唑啉根合]-氧化釩(IV)、雙[2-(2’_羥苯基)-2-噻唑啉根合]-氧化釩(IV)、雙(苯并異羥肟酸根合)-氧化釩(IV)、雙(苯并異羥肟酸根合)-甲氧基氧化釩(V)、雙(苯并異羥肟酸)乙氧基氧化釩(V)、雙(水楊醛)-氧化釩(IV)、雙(麥芽酚)-二氧釩酸銨、雙(乙基麥芽酚)氧化釩(IV)、氧化釩(IV)雙胍、氧化釩(IV) 二甲雙胍、氧化釩(IV)苯乙雙胍和半胱氨酸氧釩配合物。
17.如權(quán)利要求13所述的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層，其中所述胰島素模擬劑選自乙酰丙酮氧釩(VAC)、硫酸氧釩(VS)、3_乙基乙酰丙酮氧釩(VET)和聯(lián)麥氧釩(BMOV)。
18.一種在有需要的患者中促進(jìn)骨愈合的方法，包括用涂布有權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)所述的復(fù)合材料表面涂層的可植入裝置治療患者。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述復(fù)合材料表面涂層包含乙酰丙酮氧釩(VAC)。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述可植入裝置選自板、棒、螺釘、植入物、關(guān)節(jié)成形植入物和矯形裝置。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述可植入裝置是骨植入物。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述患者患有選自骨折、骨外傷、關(guān)節(jié)固定術(shù)和與外傷性骨手術(shù)后、假體關(guān)節(jié)手術(shù)后、整形骨手術(shù)后、牙科手術(shù)后、骨化療、先天性骨質(zhì)流失、外傷后骨質(zhì)流失、手術(shù)后骨質(zhì)流失、感染后骨質(zhì)流失、同種異體移植物引入或骨放療相關(guān)的骨缺損狀況。
23.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述方法與細(xì)胞毒素劑、細(xì)胞因子或生長(zhǎng)抑制劑的給藥結(jié)合使用。
24.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述方法與生物活性的骨藥劑的給藥結(jié)合使用。
25.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述方法用于治療骨折、骨質(zhì)缺陷、延遲愈合或不愈合、同種異體移植物/自體`移植物引入或肌腱/韌帶骨質(zhì)接合。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述方法與同種異體移植物/自體移植物或矯形生物復(fù)合材料結(jié)合使用。
27.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述患者是哺乳動(dòng)物。
28.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述患者是人。
29.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述患者是非糖尿病的人。
30.一種在有需要的患者中促進(jìn)骨愈合的方法，包括用權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的可植入裝置治療患者。
31.權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)所述的胰島素模擬劑復(fù)合材料表面涂層用于制造可植入裝置的用途。
32.—種制造可植入裝置的方法，包括用權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)所述的胰島素模擬劑復(fù)合材料涂層涂布可植入裝置。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述胰島素模擬劑復(fù)合材料涂層包含乙酰丙酮氧釩(VAC)。
34.一種可植入裝置，其涂布有胰島素模擬復(fù)合材料表面涂層，所述涂層包含金屬硼化物層。
【文檔編號(hào)】A01N55/02GK103781358SQ201180066704
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月10日
【發(fā)明者】謝爾登·舒頓·林, 大衛(wèi)·奈斯比·帕利亞, 約翰·派翠克·歐康諾, 埃里克·布賴(lài)特巴特, 約瑟夫·貝內(nèi)韋尼亞 申請(qǐng)人:新澤西醫(yī)科和牙科大學(xué)