專利名稱：利用拉喹莫德治療克隆氏病的制作方法
利用拉喹莫德治療克隆氏病本申請(qǐng)要求于2009年7月30日提交的美國(guó)專利臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/273，167的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容被參照結(jié)合于此。在本申請(qǐng)過(guò)程中，參考了各種出版物和已發(fā)布的專利申請(qǐng)和專利。為了更加完整地描述與本發(fā)明有關(guān)的技術(shù)發(fā)展水平，這些出版物作為一個(gè)整體的披露被參照結(jié)合于本申請(qǐng)中。
背景技術(shù)：
克隆氏病(Crohn's disease, CD)和潰蕩性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis, UC) 是兩種主要類型的炎癥性腸病anflammatory Bowel Disease, IBD)-—組非特異性的，自發(fā)的胃腸(gastrointestinal，GI)道炎癥性疾病的一般分類，它也包括原因不明的結(jié)腸炎 (Indeterminate Colitis, IC)。原因不明的結(jié)腸炎涉及高達(dá)15%的不能區(qū)分CD和UC的 IBD病例。(Kasper，2008)就性質(zhì)上說(shuō)，⑶和UC都傾向于慢性的，病程特點(diǎn)時(shí)而加重時(shí)而緩解。⑶可以發(fā)生在胃腸道的任何一個(gè)部分，但是最通常地影響到遠(yuǎn)端的回腸和結(jié)腸。 它的特點(diǎn)是胃腸壁透壁的炎癥，散布在正常組織“跳過(guò)”的區(qū)域中，導(dǎo)致該疾病特有的內(nèi)窺鏡檢查和放射攝影的形態(tài)。在約一半的病例中，活組織檢查標(biāo)本顯示出非干酪性壞死肉芽月中(noncaseating granulomas)的特異病癥性組織學(xué)(Friedman, 2001)。雖然CD —般表現(xiàn)出急性或慢性的腸炎癥，炎癥過(guò)程逐漸朝著疾病的一種或兩種模式發(fā)展纖維狹窄的-梗阻(fibrostenotic-obstructing)模式或者穿透的-瘺管 (penetrating-fistulous)模式，每種有不同的療法和預(yù)后(Friedman, 2001)?？寺∈喜〉奶卣餮装Y表現(xiàn)有腹痛，腹瀉，發(fā)燒和體重減輕，它們可能并發(fā)腸瘺，梗阻，或者二者兼有之。瘺的形成可能發(fā)生在靠近的腸，皮膚，膀胱，或者其他部位上。梗阻， 如果存在的話，由于腸壁水腫和痙攣，一開(kāi)始是間歇的；進(jìn)一步的加重可能導(dǎo)致形成慢性結(jié)疤和狹窄。肛周疾病很普通，可以顯露出肛裂，肛周瘺管，或者膿腫(Friedman，2001 ;■， 2007)。也可能發(fā)生腸外的表現(xiàn)形式，包括關(guān)節(jié)炎癥(例如，外周關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎)， 皮膚損害(例如，結(jié)節(jié)性紅斑，壞疽性膿皮病)，眼累及(例如，虹膜炎，葡萄膜炎)和肝病癥 [例如，肝脂肪變性，原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholanitis) ] (Friedman, 2001 ；ffu,2007)。不同地理區(qū)域內(nèi)的CD發(fā)病率相異。北方的國(guó)家，像美國(guó)，英國(guó)，挪威和瑞典的發(fā)病率最高。美國(guó)的CD發(fā)病率約為十萬(wàn)分之七。南歐國(guó)家，南非和澳大利亞的發(fā)病率較低，約為十萬(wàn)分之0. 9至3. 1。亞洲和南美洲罕見(jiàn)該疾病(Friedman，2001)?？寺∈喜“l(fā)作的高峰年齡在15至30歲之間，第二高峰出現(xiàn)在60-80歲 (Friedman,2001)。⑶的根本原因未知。有四個(gè)基本的因素影響到⑶的病理生理學(xué)遺傳學(xué)，免疫調(diào)節(jié)異常，上皮屏障功能障礙以及微生物菌群的結(jié)構(gòu)。有證據(jù)暗示遺傳的誘因引起對(duì)于環(huán)境，飲食或者感染性因子產(chǎn)生未調(diào)整的腸的免疫響應(yīng)(Friedman，2001 Jen，2004)。許多研究暗示了⑶是一種由輔助性T細(xì)胞l(T-helper 1，Th-I)所介導(dǎo)的疾病，Th-I細(xì)胞活性過(guò)高，導(dǎo)致產(chǎn)生范圍很廣的促炎性細(xì)胞因子[包括白細(xì)胞介素(IL-I)，IL-2和腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor) (TNF)-α]以及促炎性與抗炎性反應(yīng)性之間的不平衡，這是⑶的決定性元素(Hendrickson，2002)。但是，從未鑒別到刺激抗原。在缺乏關(guān)鍵性的診斷試驗(yàn)的情況下，克隆氏病的診斷根據(jù)內(nèi)窺鏡檢查，放射攝影和病理學(xué)的觀察所見(jiàn)確證病灶的，非對(duì)稱透壁的或者肉芽腫的特征。實(shí)驗(yàn)室的異?，F(xiàn)象包括炎癥的非特異性標(biāo)志，像沉降速度加快和C反應(yīng)蛋白(CRP)升高。在更嚴(yán)重的病例中，觀察所見(jiàn)可包括血白蛋白減少，貧血，以及白細(xì)胞增多(Friedman，2001 ；而，2007)。沒(méi)有針對(duì)CD的明確的療法。主要的治療目標(biāo)是減少病征和癥狀，誘導(dǎo)和維持癥狀的緩解，最重要的是防止疾病的加重和并發(fā)癥。柳氮磺胺嘧啶(Sulfasalazine)和其他5_氨基水楊酸試劑類，抗生素，像甲硝唑和環(huán)丙沙星，皮質(zhì)類固醇類，免疫抑制劑類，像硫唑嘌呤(azathioprine)和6_巰基嘌呤(6-mercaptopurine)以及生物制劑，像抗TNF-α試劑和防止白細(xì)胞浸潤(rùn)的抗整合素(anti-integrins)，已經(jīng)表明有助于誘導(dǎo)緩解和/或有助于其維持(Targan， 1977 ；Hanauer，2002 ；Colombel，2007 ；Ghosh,2003 ；Sandborn,2005 ；Schreiber,2005 ； Schreiber, 2007 ；Kozuch, 2008) 0不過(guò)許多這些藥用產(chǎn)品的效力只不過(guò)中等程度，而且伴隨著挑戰(zhàn)性的副作用(Hommes, 2003 ；Thomas, 2004 ；Colombel，2004 ；Van Assche, 2005 ； Vermeire, 2003 ；Sweetman，2006)。此外，更新的生物制劑的給藥路徑是不經(jīng)腸的，比較的不方便。因此確有需要找到具有更好的風(fēng)險(xiǎn)剖面的替代療法，給藥的途徑比現(xiàn)有的選擇方法更加方便。這里披露的是利用拉喹莫德(Iaquinimod)來(lái)治療克隆氏病的方法。拉喹莫德是一種新穎的合成化合物，口服生物活性高，它已經(jīng)被建議作為一種口服制劑用于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS) 例如，美國(guó)專利U. S. Patent No. 6, 077, 851 中描述了拉喹莫德及其鈉鹽形態(tài)。利用拉喹莫德來(lái)治療克隆氏病的效果尚未見(jiàn)報(bào)道。發(fā)明綜述本發(fā)明提供了一種治療患有克隆氏病(Crohn' s disease)受試者的方法，該方法包含定期向受試者給藥受試者適量的拉喹莫德(Iaquinimod)或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。本發(fā)明提供了拉喹莫德在制備用于治療患有克隆氏病受試者的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了一種治療患有克隆氏病受試者的方法，該方法包含定期向受試者給藥受試者適量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。在一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德的用量有效地減少了受試者身上克隆氏病的癥狀， 誘導(dǎo)受試者身上的臨床反應(yīng)，誘導(dǎo)或者保持臨床緩解，抑制疾病加重，或者抑制疾病的并發(fā)癥。在另一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德的用量有效地降低了受試者的克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分(Crohn' s Disease Activity Index score)，降低了受試者的C-反應(yīng)蛋白 (C-Reactive Protein)水平，降低了受試者的糞便鈣防衛(wèi)蛋白(fecal calprotein)水平， 或者減少了受試者身上開(kāi)放引流瘺管的數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德的用量有效地降低了該受試者對(duì)于類固醇類的依賴。在一個(gè)實(shí)施例中，該受試者的克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分至少降低了 100點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施例中，該受試者的克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分降低至150以下。在一個(gè)實(shí)施例中，與開(kāi)始定期給藥前相比，該受試者身上的開(kāi)放引流瘺管數(shù)量減少了至少50%。在一個(gè)實(shí)施例中，該定期給藥是口服。在一個(gè)實(shí)施例中，該給藥量的單位劑量是0. 5mg的拉喹莫德。在另一個(gè)實(shí)施例中， 該定期給藥是每天給藥。在另一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德的量是0.5-2. Omg/天。在另一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德的量是l.Omg/天。在另一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德的量是1.5mg/天。 在另一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德的量是2. Omg/天。在一個(gè)實(shí)施例中，在開(kāi)始定期給藥時(shí)，采用不同于預(yù)期劑量(intended dose)的負(fù)荷劑量(loading dose)的量給藥一段時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施例中，采用雙倍于預(yù)期劑量的負(fù)荷劑量的量給藥一段時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施例中，采用不同于預(yù)期劑量的負(fù)荷劑量的量給藥兩天。在還有另一個(gè)實(shí)施例中，采用雙倍于預(yù)期劑量的負(fù)荷劑量的量給藥兩天。在一個(gè)實(shí)施例中，該受試者在拉喹莫德給藥前患有活性的中等程度至嚴(yán)重的克隆氏病。在另一個(gè)實(shí)施例中，該受試者在拉喹莫德給藥前的克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分為 220-450。在另一個(gè)實(shí)施例中，該受試者在拉喹莫德給藥前的C-反應(yīng)蛋白水平高于5mg/ L。在另一個(gè)實(shí)施例中，在給藥前該受試者的診斷排除原因不明的結(jié)腸炎andeterminate Colitis)。在還有另一個(gè)實(shí)施例中，在給藥前該受試者的診斷排除潰瘍性結(jié)腸炎 (Ulcerative Colitis)。在一個(gè)實(shí)施例中，該定期給藥持續(xù)八周或者更長(zhǎng)時(shí)間。
在一個(gè)實(shí)施例中，該拉喹莫德是以拉喹莫德鈉的形態(tài)。在一個(gè)實(shí)施例中，該受試者是人。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法還進(jìn)一步包含給藥5-氨基水楊酸，抗生素，皮質(zhì)類固醇， 免疫抑制劑，或生物試劑包括TNF α (腫瘤壞死因子)試劑或者抗整合素。本發(fā)明也提供了拉喹莫德在制備用于治療患有克隆氏病受試者的藥物中的用途。本發(fā)明也提供了一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者。這里所描述的各種各樣元素的所有組合都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如用于本申請(qǐng)的拉喹莫德的藥用可接受的鹽包括鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽， 錳鹽，銅鹽，鋅鹽，鋁鹽和鐵鹽。例如在美國(guó)專利申請(qǐng)出版物U. S. PatentAppIication Publication No. 2005/0192315 和 PCT 國(guó)際專利申請(qǐng)出版物 PCT International Application Publication No. W02005/074899中描述了拉喹莫德鹽的制劑及其制備方法， 它們的每一個(gè)都被參考結(jié)合在本申請(qǐng)中。劑量單位中可能包含單一化合物或者這些化合物的混合物。劑量單位可以被配制成口服劑量形式，像片劑，膠囊，丸劑，粉劑和粒劑。拉喹莫德可以摻合適合的藥用稀釋劑，填充劑，賦形劑，或者載體(總起來(lái)說(shuō)，這里指的是藥用可接受的載體)給藥，根據(jù)給藥的預(yù)期形式作適當(dāng)?shù)剡x擇，并符合常規(guī)的制藥實(shí)踐。該單位將采取適合于口服給藥的形式。拉喹莫德可以單獨(dú)給藥，但通常與藥用可接受的載體混合，以片劑或者膠囊，脂質(zhì)體的形式，或者作為聚結(jié)的粉末形式。合適的固體載體的例子包括乳糖，蔗糖，明膠和瓊脂?？梢匀菀椎嘏渲颇z囊或片劑，使其易于吞咽或者咀嚼；其他的固體形式包括粒劑，和松散粉劑(bulk powders) 0片劑可以含有合適的粘結(jié)齊U，潤(rùn)滑劑，稀釋劑，崩解劑，著色劑，香味劑，流動(dòng)誘導(dǎo)劑，以及熔融劑?？梢杂糜谂渲票景l(fā)明的口服劑型的技術(shù)，藥用可接受的載體和輔料的具體例子在例如，美國(guó)專利申請(qǐng)出版物 U. S. Patent Application Publication No. 2005/0192315,PCT 國(guó)際專利申請(qǐng)出版物PCT International Application Publication No. WO 2005/074899, WO 2007/047863和WO 2007/146248中有描述，它們的每一個(gè)都被參考結(jié)合在本申請(qǐng)中。配制用于本發(fā)明的劑量形式的一般技術(shù)和組合物在以下的參考資料中有所描述 7 現(xiàn)代藥劑學(xué)(7 Modern Pharmaceutics)第 9 章和第 10 章(Banker&Rhodes, Editors, 1979)；藥用劑量形式片劑(Pharmaceutical Dosage Forms :Tablets) (Lieberman et al. , 1981) ；Ansel,藥用劑量形式弓丨論(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms) 第 2 版(1976) ；Remington' s 制藥禾斗學(xué)(Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences), 第 17 片反(Mark Publishing Company, Easton, Pa. , 1985) -,ΜΜ^Ψ &Μ (Advances in Pharmaceutical Sciences) (David Ganderton, Trevor Jones, Eds. , 1992)；制藥禾斗學(xué)進(jìn)展(Advances in Pharmaceutical Sciences)第 7 卷(David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity，Eds.，1995)；用于藥用劑量形式的水性聚合物涂層(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)[藥物與制藥禾斗學(xué)(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，叢書第 36 輯(James McGinity, Eds. , 1989)]；藥用微粒載體 (Pharmaceutical Particulate Carriers) ^n^TiSiM (Therapeutic Applications)
與制藥科學(xué)，第61卷(Alain Rolland，Ed.，1993)；藥物向胃腸道的傳遞(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. 制藥工藝叢書(Series in Pharmaceutical Technology) ；J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson，Eds.，)；現(xiàn)代制劑藥物和制藥科學(xué)(Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第 40 卷(Gilbert S. Banker,Christopher T. Rhodes,Eds.)。 這些參考資料的全文在此被結(jié)合進(jìn)本申請(qǐng)中作為參考。片劑可以含有合適的粘結(jié)劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，著色劑，香味劑，流動(dòng)誘導(dǎo)劑，以及熔融劑。例如，對(duì)于以片劑或者膠囊劑量單位形式口服給藥而言，活性藥物成分可以與口月艮，無(wú)毒，藥用可接受的，惰性載體相結(jié)合，像乳糖，明膠，瓊脂，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纖維素，磷酸二鈣，硫酸鈣，甘露醇，山梨糖醇，微晶纖維素等。合適的粘結(jié)劑包括淀粉，明膠， 諸如葡萄糖或者β -乳糖那樣的天然糖，玉米淀粉，諸如阿拉伯膠，西黃蓍膠，或者藻酸鈉那樣的天然和合成膠類，聚乙烯吡咯酮(povidone)，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟類等。用于這些劑量形式中的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉，硬脂酸，硬脂基富馬酸鈉，滑石等。崩解劑包括，但不限于，淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤(rùn)土，黃原膠，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧基乙酸淀粉鈉(sodium starch glycolate)等。
術(shù)語(yǔ)除非另有說(shuō)明，以下每一個(gè)術(shù)語(yǔ)都有如下所規(guī)定的定義。以毫克計(jì)的拉喹莫德的“用量”或者“劑量”指的是存在于制劑中的拉喹莫德酸的毫克數(shù)，而不論該制劑的形式如何。如在本文中使用的那樣，“負(fù)荷劑量(loading dose) ”指的是在治療過(guò)程的開(kāi)始時(shí)可能給予的最初較高的藥物劑量，然后減少到一種較低的“預(yù)期劑量(intended dose)”或者“維持劑量(maintenance dose)”。如在本文中使用的那樣，“克隆氏病活性指數(shù)(Crohn' s DiseaseActivity Index)”或者“CDAI”是由伊利諾伊州的中西部健康中心(MidwestRegional Health Centerin Illinois)的WR Best及其同事們?cè)?976年開(kāi)發(fā)的一種研究工具(Best, 1976) 以量化患有克隆氏病患者的癥狀。該指數(shù)是最廣泛使用的評(píng)估克隆氏病活性的手段(Best， 1976 ；Best, 1979 ；Sandborn，2002)，它由八項(xiàng)因子/可變因素構(gòu)成。在利用權(quán)重因素調(diào)整之后將這八個(gè)可變因素值加起來(lái)。CDAI的組成和權(quán)重因素列于下表中
權(quán)利要求
1.一種治療患有克隆氏病受試者的方法，該方法包括定期向受試者給藥適量的拉喹莫德或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該拉喹莫德的用量有效地減少了受試者身上克隆氏病的癥狀，誘導(dǎo)受試者身上的臨床反應(yīng)，誘導(dǎo)或者保持臨床緩解，抑制疾病加重， 或者抑制疾病的并發(fā)癥。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該拉喹莫德的用量有效地降低了受試者的克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分，降低了受試者的C-反應(yīng)蛋白水平，降低了受試者的糞便鈣防衛(wèi)蛋白水平，或者減少了受試者身上開(kāi)放引流瘺管的數(shù)量。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，受試者的該克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分至少降低了 100點(diǎn)。
5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，受試者的該克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分降低至150以下。
6.如權(quán)利要求3-5任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，與開(kāi)始定期給藥前相比，受試者身上的該開(kāi)放弓I流瘺管數(shù)減少了至少50 %。
7.如權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該定期給藥是口服。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該給藥量的單位劑量是0.5mg的拉喹莫德。
9.如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該定期給藥是每天給藥。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，該拉喹莫德的量是0.5-2. Omg/天。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，該拉喹莫德的量是1.Omg/天。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，該拉喹莫德的量是1.5mg/天。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，該拉喹莫德的量是2.Omg/天。
14.如權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在開(kāi)始定期給藥時(shí)，采用不同于預(yù)期劑量的負(fù)荷劑量的量給藥一段時(shí)間。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，該負(fù)荷劑量是預(yù)期劑量的量的雙倍。
16.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其特征在于，在開(kāi)始定期給藥時(shí)，采用負(fù)荷劑量給藥兩天。
17.如權(quán)利要求1-16任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該受試者在拉喹莫德給藥前患有活性的中等程度至嚴(yán)重的克隆氏病。
18.如權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該受試者在拉喹莫德給藥前的克隆氏病活性指數(shù)評(píng)分為220-450。
19.如權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該受試者在拉喹莫德給藥前的C-反應(yīng)蛋白水平高于5mg/L。
20.如權(quán)利要求17-19任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在給藥前該受試者的診斷排除原因不明的結(jié)腸炎。
21.如權(quán)利要求17-19任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在給藥前該受試者的診斷排除潰瘍性結(jié)腸炎。
22.如權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該定期給藥持續(xù)8周或更長(zhǎng)時(shí)間。
23.如權(quán)利要求1-22任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該拉喹莫德是以拉喹莫德鈉的形態(tài)。
24.如權(quán)利要求1-23任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該受試者是人。
25.如權(quán)利要求I-M任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該方法還進(jìn)一步包含給藥 5-氨基水楊酸，抗生素，皮質(zhì)類固醇，免疫抑制劑，TNFa試劑或者抗整合素。
26.拉喹莫德在制備用于治療患有克隆氏病受試者的藥物中的用途。
27.一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者。
全文摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N治療患有克隆氏病(Crohn’s diesease)受試者的方法，該方法包括定期向受試者給藥適量的拉喹莫德(laquinimod)或其藥用可接受的鹽，從而有效治療受試者。本申請(qǐng)?zhí)峁┝死略谥苽溆糜谥委熁加锌寺∈喜∈茉囌叩乃幬镏械挠猛?。本申?qǐng)還提供了一種包含拉喹莫德的藥用組合物，該組合物用于治療患有克隆氏病的受試者。
文檔編號(hào)A01N43/42GK102480960SQ201080039833
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日
發(fā)明者喬爾·凱耶, 埃朗·布拉歌, 諾拉·塔克斯克, 阿瑟·哈維夫 申請(qǐng)人:泰華制藥工業(yè)有限公司