專利名稱：利用拉喹莫德治療多發(fā)性硬化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請案主張2009年6月19日申請的美國臨時(shí)申請案第61/269，070號的優(yōu)先權(quán)，該案的完整內(nèi)容以引用的方式并入本文中。在本申請案全文中，各種出版物是以第一作者和出版年份提及。有關(guān)這些出版物的完整引用提供于剛好在權(quán)利要求書之前的參考文獻(xiàn)部分中。參考文獻(xiàn)部分中引用的出版物的揭示內(nèi)容都是以全文引用的方式并入本申請案中，以便更完整地描述到本文所述的本發(fā)明日期時(shí)為止的技術(shù)現(xiàn)狀。
背景技術(shù)：
多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是一種在全世界影響超過一百萬人的神經(jīng)
疾病。這種疾病是導(dǎo)致年輕和中年成人神經(jīng)功能缺損的最常見原因，并且對個(gè)體和其家庭、朋友以及負(fù)責(zé)健康護(hù)理的人造成重大生理、心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)影響。(EMEA指導(dǎo)原則(EMEAGuideline)，2006)一般認(rèn)為MS是由可能因感染而觸發(fā)且附加在遺傳傾向上的某種自體免疫過程所介導(dǎo)。MS是一種破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System,CNS)的髓磷脂的慢性發(fā)炎性病狀。MS的發(fā)病機(jī)理以循環(huán)中針對髓磷脂抗原的自體反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤到CNS中為特征。(比阿馬爾(Bjartmar)，2002)MS中除存在發(fā)炎階段外，在疾病過程的早期還會(huì)發(fā)生軸突喪失，并且范圍隨時(shí)間擴(kuò)大，從而導(dǎo)致隨后發(fā)生進(jìn)行性、持久性神經(jīng)損傷，且常常導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。(紐豪斯(Neuhaus)，2003)與所述疾病相關(guān)的癥狀包括疲勞、痙攣狀態(tài)、共濟(jì)失調(diào)、虛弱、膀胱和腸紊亂、性功能障礙、疼痛、震顫、突發(fā)性表現(xiàn)、視力減退、心理問題和認(rèn)知功能障礙。(EMEA指導(dǎo)原則，2006)各個(gè)MS疾病階段和/或類型描述于多發(fā)性硬化治療學(xué)(Multiple SclerosisTherapeutics)中。(丹尼茲(Duntiz), 1999)其中，復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS)是最初診斷時(shí)最常見的形式。許多患有RRMS的個(gè)體最初經(jīng)歷5到10年的復(fù)發(fā)緩解型過程，接著發(fā)展成繼發(fā)進(jìn)展型MS (secondary progressive MS, SPMS)疾病過程。復(fù)發(fā)是由炎癥和脫髓鞘所致,而神經(jīng)傳導(dǎo)的恢復(fù)和緩解伴隨炎癥消退、脫髓鞘軸突上鈉通道的再分布和髓鞘再生。(紐豪斯(Neuhaus), 2003 ;諾斯沃斯(Noseworthy), 2000)在2001年4月，與美國國家多發(fā)性硬化協(xié)會(huì)(National MS Society of America)相關(guān)的國際專家小組提出了有關(guān)多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)后來稱為麥克唐納德標(biāo)準(zhǔn)(McDonald Criteria)。麥克唐納德標(biāo)準(zhǔn)利用MRI技術(shù),并且預(yù)期將代替波瑟標(biāo)準(zhǔn)(PoserCriteria)和舊的舒馬赫標(biāo)準(zhǔn)(Schumacher Criteria) (麥克唐納德(McDonald)，2001)國際專家小組在2005年3月對麥克唐納德標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。(鮑曼(Polman)，2005)研究提出，在MS復(fù)發(fā)階段用疾病改善療法進(jìn)行干預(yù)可減輕和/或防止神經(jīng)退化積累。(霍爾弗德(Hohlfeld)，2000 ;德斯蒂法諾(De Stefano)，1999)目前存在6種批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性MS (relapsing MS，RMS)(包括RRMS和SPMS)的疾病改善藥物。(疾病改善藥物手冊(The Disease Modifying Drug Brochure), 2006)這些藥物包括干擾素β l_a( Avonex 和Rebif )、干擾素 β l_b ( Betaseron )、乙 fe格拉替雷(glatirameracetate) (Copaxone )、米托蒽酉昆(mitoxantrone) (Novantrone )和那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri )。相信其中大部分可充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑。米托蒽醌和那他珠單抗被認(rèn)為可充當(dāng)免疫抑制劑。然而，每一種藥物的作用機(jī)制僅得到部分闡明。免疫抑制劑或細(xì)胞毒性劑被用于在常規(guī)療法失敗后的一些個(gè)體。然而，在MS中由這些藥劑誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)改變與臨床功效之間的關(guān)系遠(yuǎn)未得到確定。(EMEA指導(dǎo)原則，2006)其它治療方法包括對癥治療(意思指用于改善由疾病引起的癥狀的所有療法)(EMEA指導(dǎo)原則，2006)和用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行的急性復(fù)發(fā)的治療。雖然類固醇并不能長時(shí)間影響MS的過程，但對于一些個(gè)體，其可減少持續(xù)時(shí)間和發(fā)作的嚴(yán)重程度。拉暗莫德(Laauinimod)拉喹莫德鈉是一種具有高口服生物利用率的新穎合成化合物，已提出將其作為口服制劑用于治療MS。(鮑曼(Polman)，2005 ;撒德伯格-威爾海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)研究顯示,拉喹莫德可減少復(fù)發(fā)性MS中活動(dòng)性MRI病變(active MRI lesions)的發(fā)生。(鮑曼(Polman)，2005)然而，單獨(dú)MRI腦部病變減少的臨床重要性尚未確定。盡管MRI病變在一些研究中被用作主要結(jié)果指標(biāo)(primary outcome measure),但其它研究提出，對于RRMS患者來說，MRI異常與臨床疾病活動(dòng)性之間的相關(guān)性較弱，而且所述測量應(yīng)用作繼發(fā)性結(jié)果(secondary outcomes),而非臨床反應(yīng)的替代標(biāo)志。(魯?shù)峡?Rudick),1999;三木(Miki)，1999 ;巴克霍夫(Barkhof)，1999)此外，根據(jù)例如歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMEA)等藥物管理機(jī)構(gòu)，MRI結(jié)果與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性未被證實(shí)強(qiáng)到足以接受MRI結(jié)果作為關(guān)鍵研究中得到確認(rèn)的替代終點(diǎn)。因此，根據(jù)EMEAJ^床試驗(yàn)的相關(guān)功效參數(shù)是殘疾積累和復(fù)發(fā)率(對于RRMS)。(EMEA指導(dǎo)原則，2006)因此，復(fù)發(fā)率和殘疾發(fā)展是當(dāng)前公認(rèn)的RRMS治療有效性的指標(biāo)，但對于拉喹莫德，這些方面在先前尚未得到確定。EMEA MS臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)一步規(guī)定，RRMS的年復(fù)發(fā)率通常較低，且一般經(jīng)歷數(shù)年發(fā)展成殘疾。因此，利用擬改善疾病過程的產(chǎn)品進(jìn)行的驗(yàn)證性研究應(yīng)大規(guī)模長期進(jìn)行，以足以獲得大量比例的出現(xiàn)復(fù)發(fā)或顯示殘疾進(jìn)展的患者。兩年被認(rèn)為是證實(shí)功效的最短持續(xù)時(shí)間。(EMEA指導(dǎo)原則，2006)此外，現(xiàn)有的文獻(xiàn)關(guān)于拉喹莫德治療MS的有效劑量得出不同結(jié)論。在一項(xiàng)研究中，每天0. 3mg的口服劑量顯示可減少復(fù)發(fā)性MS (包括RRMS和SPMS)中活動(dòng)性MRI病變的發(fā)生(鮑曼(Polman)，2005)，而另一項(xiàng)研究顯示與安慰劑相比較，相同劑量既無MRI也無臨床作用。(康米(Comi)，2007)

發(fā)明內(nèi)容
本文揭示一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，即在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化中，投予O. 6mg日口服劑量的拉喹莫德將降低復(fù)發(fā)率和EDSS的進(jìn)展，以及減少以MRI監(jiān)測到的疾病活動(dòng)性。本發(fā)明提供一種降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而降低復(fù)發(fā)率。本發(fā)明還提供一種減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的身體殘疾積累的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而減少身體殘疾積累。本發(fā)明也提供O. 6mg拉喹莫德的醫(yī)藥口服單位劑型，其可用于降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率。本發(fā)明還提供O. 6mg拉喹莫德的醫(yī)藥口服單位劑型，其可用于減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的身體殘疾積累。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而降低復(fù)發(fā)率。在一個(gè)實(shí)施例中，復(fù)發(fā)率降低至少30%。在另一實(shí)施例中，復(fù)發(fā)率降低至少70%。
在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德是以拉喹莫德鈉形式投予。在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德是作為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的單藥療法投予。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德作為輔助療法與另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療一起投予。在另一實(shí)施例中，投予的所述另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療是干擾素β -a、干擾素β -b、乙酸格拉替雷、米托蒽醌或那他珠單抗。在一個(gè)實(shí)施例中，投藥持續(xù)超過24周的時(shí)間。本發(fā)明還提供一種減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的身體殘疾積累的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德的日劑量向患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而減少身體殘疾積累。在一個(gè)實(shí)施例中，通過測量庫茲克擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(Kurtzke ExpandedDisability Status Scale, EDSS)評分,評估身體殘疾積累的時(shí)間,確定疾病的進(jìn)展。在一個(gè)實(shí)施例中，在投予拉喹莫德之前，患者的EDSS評分為O到5. 5。在另一實(shí)施例中，確定的疾病進(jìn)展為EDSS評分增加I分。在一個(gè)實(shí)施例中，在投予拉喹莫德之前，患者的EDSS評分為5. 5或5. 5以上。在另一實(shí)施例中，確定的疾病進(jìn)展為EDSS評分增加O. 5分。在一個(gè)實(shí)施例中，到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加20%到60%。在另一實(shí)施例中，到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加50%。在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德是以拉喹莫德鈉形式投予。在一個(gè)實(shí)施例中，拉喹莫德是作為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的單藥療法投予。在另一實(shí)施例中，拉喹莫德作為輔助療法與另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療一起投予。在另一實(shí)施例中，投予的所述另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療是干擾素β -a、干擾素β -b、乙酸格拉替雷、米托蒽醌或那他珠單抗。在一個(gè)實(shí)施例中，投藥持續(xù)超過24周的時(shí)間。本發(fā)明也提供O. 6mg拉喹莫德的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率。
本發(fā)明還提供O. 6mg拉喹莫德的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的身體殘疾積累。對于前述實(shí)施例，預(yù)期本文揭示的每一實(shí)施例適用于每一其它所揭示的實(shí)施例。本申請案中使用的拉喹莫德的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽和鐵鹽。拉喹莫德的鹽制劑和其制備方法描述于例如美國專利申請公開案第2005/0192315號和PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，這些文獻(xiàn)都以引用的方式并入本申請案中。劑量單位可包含單一化合物或其化合物混合物。劑量單位可制備用于口服劑型，例如片劑、膠囊、丸劑、散劑和顆粒劑。拉喹莫德可與針對預(yù)定投藥形式適當(dāng)選擇且與常規(guī)醫(yī)藥實(shí)踐相符的適合醫(yī)藥稀
釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在本文中統(tǒng)稱為醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑)混合投予。所述單位將呈適于經(jīng)口投藥的形式。拉喹莫德可單獨(dú)投予，但一般與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合并以片劑或膠囊、脂質(zhì)體形式或以聚集粉末(agglomerated powder)形式共投予。適合固體載劑的實(shí)例包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。膠囊或片劑可容易地配制，并且可容易地吞咽或咀嚼；其它固體形式包括顆粒劑和整裝散劑(bulk powders)。片劑可含有適合的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑和熔化劑?？捎糜谂渲票景l(fā)明口服劑型的技術(shù)、醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和賦形劑的具體實(shí)例描述于例如美國專利申請公開案第2005/0192315號、PCT國際申請公開案第W02005/074899 號、第 WO 2007/047863 號和第 2007/146248 號中。用于制備適用于本發(fā)明中的劑型的一般技術(shù)和組合物描述于以下參考文獻(xiàn)中7現(xiàn)代藥劑學(xué)(7Modern Pharmaceutics),第9和第10章(班克(Banker)和羅德斯(Rhodes)編，1979);醫(yī)藥劑型片劑(Pharmaceutical Dosage Forms Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人，1981);安塞爾(Ansel)，醫(yī)藥劑型介紹(Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms)第 2 版(1976);雷氏藥學(xué)大全(Remington，sPharmaceutical Sciences),第 17 版(麥克出版公司(Mack Publishing Company),伊斯頓(Easton, Pa. ), 1985);現(xiàn)代制藥學(xué)(Advances in Pharmaceutical Sciences)(大衛(wèi)蓋德頓(David Ganderton),泰文瓊斯(Trevor Jones)編，1992);現(xiàn)代制藥學(xué),第7卷.(大衛(wèi)蓋德頓，泰文瓊斯，詹姆斯麥克吉提(James McGinity)編，1995);用于醫(yī)藥劑型的水性聚合物涂層(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(藥物與制藥學(xué)(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第 36 輯(詹姆斯麥克吉提編，1989);藥用顆粒載劑治療應(yīng)用藥物和制藥學(xué)(Pharmaceutical Particulate Carriers TherapeuticApplications Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第 61 卷(艾倫羅蘭德(AlainRolland)編，1993);胃腸道藥物傳遞(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(艾利斯霍德生物科學(xué)叢書(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences).制藥技術(shù)系列(Series in Pharmaceutical Technology) ；J. G.哈迪(J. G. Hardy), S. S.戴維斯(S. S. Davis)，克里夫G.韋爾森(Clive G. Wilson)編);現(xiàn)代藥物和制藥學(xué)(ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第 40 卷(吉爾伯特 S.班克(Gilbert S. Banker),克里斯托弗T.羅德斯(Christopher T. Rhodes)編)。這些參考文獻(xiàn)全文以引用的方式并入本申請案中。
片劑可含有適合的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑和熔化齊U。舉例來說，對于經(jīng)口投予的片劑或膠囊的劑量單位形式，可將活性藥物組分與口服、無毒、醫(yī)藥學(xué)上可接受的惰性載劑組合，所述惰性載劑例如為乳糖、明膠、瓊脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素等。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米淀粉、天然和合成膠(例如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉)、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型中的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、交聯(lián)羧甲基纖維素納、輕基乙酸淀粉納等。術(shù)語如本文所用且除非另作規(guī)定，否則以下各術(shù)語將具有下文所述的定義。“O. 6mg拉喹莫德的劑量”是指不管制劑的形式如何，制劑中拉喹莫德酸(laquinimod acid)的量都為0.6mg。因此，當(dāng)呈鹽形式(例如拉喹莫德鈉鹽)時(shí)，提供
O.6mg拉喹莫德劑量所必需的鹽形式的重量將因額外鹽離子的存在而超過O. 6mg?！皬?fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) ” 或“RRMS”以明確確定的急性發(fā)作以及完全恢復(fù)或恢復(fù)后出現(xiàn)后遺癥和殘留缺陷為特征，其中在疾病復(fù)發(fā)之間的階段以沒有發(fā)生疾病進(jìn)展為特征。(魯柏林(Lublin)，1996)“確定的復(fù)發(fā)”定義為出現(xiàn)一種或一種以上新的神經(jīng)功能異常或者一種或一種以上先前觀察到的神經(jīng)功能異常再次出現(xiàn)，其中臨床狀態(tài)的改變持續(xù)至少48小時(shí)且緊接于距前一次復(fù)發(fā)發(fā)作至少三十(30)天的神經(jīng)功能狀態(tài)改善之后。這一標(biāo)準(zhǔn)不同于只需要24小時(shí)癥狀持續(xù)時(shí)間的臨床上的復(fù)發(fā)定義。(EMEA指導(dǎo)原則，2006)由于“在研究中”復(fù)發(fā)的定義必須得到下文所論述的客觀神經(jīng)功能評價(jià)的支持，故神經(jīng)功能缺陷持續(xù)的時(shí)間須長到足以消除假性復(fù)發(fā)(pseudo-relapses)。某一事件只有當(dāng)個(gè)體的癥狀伴隨觀察到符合以下至少一項(xiàng)的客觀神經(jīng)改變時(shí)才被認(rèn)為是復(fù)發(fā)=EDSS評分相比于先前的評價(jià)增加至少O. 5 ；7項(xiàng)FS功能中兩種或兩種以上的評分相比于先前的評價(jià)增加一級；或一項(xiàng)FS評分相比于先前的評價(jià)增加兩級。此外，個(gè)體還不得經(jīng)歷任何急性代謝改變，例如發(fā)燒或其它醫(yī)學(xué)異常。腸/膀胱功能或認(rèn)知功能的改變不得作為EDSS或FS評分改變的唯一原因?！皬?fù)發(fā)率”是每單位時(shí)間確定的復(fù)發(fā)的次數(shù)?！澳陱?fù)發(fā)率(Annualized relapserate) ”是每一患者的確定復(fù)發(fā)次數(shù)的平均值乘以365且除以患者服用研究藥物的天數(shù)。“擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(Expanded Disability Status Scale) ”或“EDSS”是用于將患有多發(fā)性硬化的人的狀況分類和標(biāo)準(zhǔn)化的常用評級系統(tǒng)。評分范圍為O. O (表示神經(jīng)檢查正常)到10. O (表示因MS而死亡)。評分是基于神經(jīng)測試和對功能系統(tǒng)(functionalsystem,FS)(即，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制身體功能的區(qū)域)的檢查。功能系統(tǒng)為錐體(行走能力)、小腦(協(xié)調(diào))、腦干(語言和吞咽)、感覺(觸覺和疼痛)、腸和膀胱功能、視覺、精神和其它(包括因MS引起的任何其它神經(jīng)發(fā)現(xiàn))。(庫茲克JF (Kurtzke JF)，1983)通過EDSS評分所測量的EDSS的“確定的進(jìn)展”或“確定的疾病進(jìn)展”定義為相對于基線EDSS的I分增加(如果基線EDSS介于O與5. O之間)或0. 5分增加(如果基線EDSS為5. 5)。為了能被視為確定的進(jìn)展，所述改變(I分或0. 5分)須持續(xù)至少三個(gè)月。此夕卜，在復(fù)發(fā)期間不能確定進(jìn)展?！安涣际录被颉癆E”是指在投予醫(yī)療產(chǎn)品的個(gè)體的臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何不幸醫(yī)學(xué)事件且其與治療無因果關(guān)系。因此，不良事件可為任何不利且未預(yù)期的征象，包括與使用研究醫(yī)療產(chǎn)品在時(shí)間上(temporally)相關(guān)的異常實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、癥狀或疾病，不管是否被視為與研究醫(yī)療廣品相關(guān)?！安叫兄笖?shù)”或“Al (Ambulation Index) ”是豪瑟(Hauser)等人所開發(fā)的通過評價(jià)步行25英尺所需的時(shí)間和協(xié)助程度來評估活動(dòng)能力的評級量表。評分范圍為O (無癥狀且完全能活動(dòng))到10 (臥床不起)?；颊弑灰蟊M可能快且安全地步行標(biāo)記的25英尺路程。檢查人員記錄下所需要的時(shí)間和協(xié)助類型(例如手杖、扶車、拐杖)。(豪瑟(Hauser)，1983)“EQ-5D”是用作適用于多種健康狀況和治療的健康結(jié)果的指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查問卷工具。其提供有關(guān)健康狀態(tài)的簡單描繪性特征描述和單一指數(shù)值，可用于保健的臨床和經(jīng)濟(jì)評價(jià)以及人口健康調(diào)查中。EQ-OT是由“EuioQoL”研究小組所開發(fā)，這一研究小組包含來自英國、芬蘭、荷蘭、挪威和瑞典的7個(gè)中心的國際性多語種、多學(xué)科研究人員組成的網(wǎng)絡(luò)。EQ-5D調(diào)查問卷是在公共領(lǐng)域中進(jìn)行且可從EuioQoL獲得。“Gd增強(qiáng)型病變(Gd-enhancing lesion) ”是指在使用禮造影劑進(jìn)行的造影研究中出現(xiàn)的由血腦屏障破壞引起的病變。釓增強(qiáng)將提供有關(guān)病變時(shí)間的信息，因?yàn)镚d增強(qiáng)型病變通常是在病變形成的6周以內(nèi)的時(shí)間發(fā)生?！按呕瘋鬟f成像(Magnetization Transfer Imaging) ” 或 “MTI ” 是基于自由水質(zhì)子(bulk water protons與大分子質(zhì)子(macromolecular protons)之間的磁化相互作用(通過偶極和/或化學(xué)交換)。通過將偏共振射頻脈沖(off resonance radio frequencypulse)施加于大分子質(zhì)子，這些質(zhì)子的飽和度即被傳遞到自由水質(zhì)子。結(jié)果是信號取決于組織大分子與自由水之間MT的幅值而降低(質(zhì)子的凈磁化減少)?！癕T”或“磁化傳遞(Magnetization Transfer) ”是指縱向磁化由運(yùn)動(dòng)受限的水的氫核傳遞到具有許多自由度移動(dòng)的水的氫核。借助MTI，可以觀察大分子(例如膜中或腦組織中)的存在或不存在。(梅塔(Mehta)，1996 ;高斯曼(Grossman)，1994)“磁化共振波譜(Magnetization Resonance Spectroscopy) ” 或 “MRS” 是與磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)相關(guān)聯(lián)的專門技術(shù)。MRS可用于測量身體組織中不同代謝物的水平。MR信號產(chǎn)生對應(yīng)于“受激發(fā)”的同位素的不同分子排列的共振波譜。這一特征可用于診斷某些代謝障礙，尤其是影響腦部(羅森(Rosen)，2007)的代謝障礙；以及提供關(guān)于腫瘤代謝的信息。(高德(Golder)，2007)“修改的疲勞影響量表(Modified Fatigue Impact Scale) ”或“MFIS”是開發(fā)用于評價(jià)疲勞對患有MS的人生活的影響的驗(yàn)證的特定個(gè)體報(bào)告的結(jié)果指標(biāo)。這一工具將從生理、認(rèn)知和心理功能方面評估疲勞的影響。全長MFIS由21項(xiàng)組成，而簡略型式具有5項(xiàng)。(菲斯克(Fisk)等人，1994)“MS功能復(fù)合評分(MS Functional Composite) ”或“MSFC”是針對MS的臨床結(jié)果指標(biāo)。MSFC包含MS的三個(gè)關(guān)鍵臨床方面(clinical dimension)的定量功能指標(biāo)。腿功能/步行；臂/手功能；和認(rèn)知功能。關(guān)于組分指標(biāo)的評分轉(zhuǎn)變成標(biāo)準(zhǔn)評分(z評分)，對其求取平均值，形成單一 MSFC評分。(菲舍爾(Fischer)，1999)
“SF-36”是具有36個(gè)問題的多目的、簡短形式的健康調(diào)查表，其得到有關(guān)功能健康和幸福感評分的8項(xiàng)量表特征描述以及基于心理統(tǒng)計(jì)學(xué)的生理和精神健康概括性指標(biāo)和基于偏好的健康效用指數(shù)(a preference-based health utility index)。與針對特定年齡、疾病或治療組的量表相對，其為一種通用指標(biāo)。此調(diào)查表是由位于羅德島州普羅維登斯(Providence, RI)的質(zhì)量度量公司(QualityMetric, Inc.)開發(fā)且可從該公司獲得?！?TI加權(quán)的MRI影像”是指突出可用于觀察病變的TI造影的MR影像。TI加權(quán)的MRI影像中的異常區(qū)域?yàn)椤暗蛷?qiáng)度(hypointense)”且表現(xiàn)為暗點(diǎn)。這些點(diǎn)一般是以前的病變?！癟2加權(quán)的MRI影像”是指突出可用于觀察病變的T2造影的MR影像。T2病變表示新的發(fā)炎性活動(dòng)?！搬t(yī)藥學(xué)上可接受的載劑”是指適用于人類和/或動(dòng)物，且無不當(dāng)不良副作用(例如毒性、刺激和過敏反應(yīng))并與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的載劑或賦形劑。其可為用于將本發(fā)明化合物傳遞到個(gè)體的醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或媒劑。應(yīng)了解，在提供參數(shù)范圍的情況下，本發(fā)明也提供在此范圍內(nèi)的所有整數(shù)和其十分位數(shù)。舉例來說，“5%至Ij 10%”包括5.0%、5. 1%、5·2%、5·3%、5·4%等，直至 10.0%。通過參照以下實(shí)驗(yàn)詳述將更好地理解本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將易于了解，詳述的具體實(shí)驗(yàn)只是用于說明本發(fā)明，本發(fā)明在上文權(quán)利要求書中有更完整描述。實(shí)驗(yàn)詳述實(shí)例I :臨床試驗(yàn)(第III期)_評估口服拉喹莫德在預(yù)防MS進(jìn)展方面的作用進(jìn)行多國、多中心(約175個(gè)中心)、隨機(jī)化、雙盲、平行組、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)(“ALLEGRO”)以評價(jià)向患有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的個(gè)體每日經(jīng)口投予O. 6mg拉喹莫德的安全性、耐受性和功效。研究標(biāo)題多國、多中心、隨機(jī)化、雙盲、平行組、安慰劑對照研究，用以評價(jià)向患有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的個(gè)體每日經(jīng)口投予O. 6mg拉喹莫德的安全性、耐受性和功效。研究持續(xù)時(shí)間篩選期I個(gè)月。雙盲治療期24個(gè)月，每日一次經(jīng)口投予0.6mg日劑量的拉喹莫德或相匹配的安慰劑。在對群體進(jìn)展進(jìn)行不知情的變化和效力再評估(計(jì)劃在第一位個(gè)體完成20個(gè)月的治療前進(jìn)行)后，雙盲研究持續(xù)時(shí)間可延長到30個(gè)月。此舉計(jì)劃能增強(qiáng)用于檢測拉喹莫德對殘疾積累的影響的統(tǒng)計(jì)效力。推薦延長研究持續(xù)時(shí)間是基于預(yù)先確定的規(guī)則。研究群體復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RelapsingRemitting Multiple Sclerosis) (RRMS)。研究設(shè)計(jì)將符合條件的個(gè)體平等地隨機(jī)分到以下治療組的一個(gè)中I.拉喹莫德膠囊O. 6mg。以拉喹莫德膠囊形式投予O. 6mg拉喹莫德,每一膠囊含有O. 6mg拉喹莫德酸以及葡甲胺(meglumine)。2.相匹配的安慰劑膠囊。
在以下12個(gè)預(yù)定的雙盲階段隨訪月份，在研究場所評價(jià)個(gè)體-1 (篩選)、0(基線)、1、2、3、6、9、12、15、18、21和24(終止/提前中止)。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第27個(gè)月和第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)時(shí)，在研究場所評價(jià)個(gè)體，在此情況下第24個(gè)月是正常的預(yù)定隨訪期。為成功完成研究的個(gè)體提供進(jìn)入為期I年的開放標(biāo)記延長研究(open labelextension)的機(jī)會(huì)。在指定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行以下評估I.在每次研究隨訪時(shí)測量生命體征。2.在以下月份進(jìn)行體檢-1(篩選)、0(基線)、1、3、6、12、18和24(終止/提前中止核心研究)。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)時(shí)
再進(jìn)行檢查。3.進(jìn)行以下安全性臨床實(shí)驗(yàn)室測試a.帶有差異的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(Complete blood count,CBC)-所有預(yù)定隨訪期。在第O月(基線)和第24/30個(gè)月(終止/提前中止)將網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與CBC相加。b.血清化學(xué)(包括電解質(zhì)、肝酶、直接和總膽紅素和胰腺淀粉酶以及CPK)和尿分析-所有預(yù)定隨訪期。c.在基線(第O月)以及此后每一預(yù)定研究隨訪期(在研究場所)，對有懷孕可能的婦女進(jìn)行快速尿液β-hCG測試。d.在所有預(yù)定隨訪期，對有懷孕可能的婦女進(jìn)行β -hCG測試。e.從第3個(gè)月的隨訪后開始，每28 (±2)天對有懷孕可能的婦女進(jìn)行快速尿液β -hCG測試。在預(yù)定進(jìn)行測試后72小時(shí)以內(nèi)，電話聯(lián)系個(gè)體并詢問有關(guān)測試的具體問題。在懷疑懷孕(陽性尿液β-hCG測試結(jié)果)的情況下，召集者應(yīng)確保已經(jīng)中止研究藥物，并通知個(gè)體盡可能快的帶上所有研究藥物到達(dá)研究場所。4.炎癥標(biāo)記物(血清常規(guī)C反應(yīng)性蛋白質(zhì)和纖維蛋白原)_篩選、基線和此后所有預(yù)定隨訪期。5.在前3個(gè)月期間，研究場所人員每兩周進(jìn)行定期電話聯(lián)系。將預(yù)先確定的有關(guān)表明血管栓塞的征象/癥狀的問題清單提供給個(gè)體。6.在以下月份進(jìn)行ECG檢查-1(篩選；如果QTc小于450msec，那么間隔至多3. O分鐘再次進(jìn)行記錄)、(基線；記錄三次，間隔15分鐘)、1、2、3、6、12、18和24(終止/提前中止)。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)時(shí)進(jìn)行ECG檢查。7.在-I月(篩選)(如果在篩選隨訪(screening visit)之前7個(gè)月以內(nèi)未進(jìn)行的話)進(jìn)行胸部X射線檢查。8.在整個(gè)研究期間監(jiān)測不良事件(AE)。9.在整個(gè)研究期間監(jiān)測伴隨的藥物治療。10.在-I月(篩選)、0(基線)以及研究期和延長研究期間每3個(gè)月，進(jìn)行神經(jīng)學(xué)評價(jià)，包括擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)、25英尺步行測試/步行指數(shù)(Al)、功能系統(tǒng)(FS)。11.在以下月份評估MS功能復(fù)合評分(MSFC) :_1(篩選)(僅出于訓(xùn)練的目的進(jìn)行三個(gè)月實(shí)踐)、0 (基線)、6、12、18和24 (終止/提前中止)。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)時(shí)進(jìn)行最后一次MSFC。12.在0、6、12、18和24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)通過修改的疲勞影響量表(Modified Fatigue Impact Scale) (MFIS)評估個(gè)體報(bào)告的疲勞。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)時(shí)再進(jìn)行MFIS。13.在第O月(基線)和第24個(gè)月(終止/提前中止研究)通過EuroQoL (EQOT)調(diào)查問卷評估一般健康狀況。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)時(shí)而非在第24個(gè)月進(jìn)行最后一次EuroQoL(EQro)。14.在第O月(基線)和之后每6個(gè)月通過簡短形式的一般健康狀況調(diào)查表(SF-36)個(gè)體報(bào)告的調(diào)查問卷評估一般健康狀況，直到終止/提前中止研究。15.在每次評估時(shí)，在0(基線)、6、12、18和24個(gè)月(終止/提前中止)，使用100%,2. 5%和I. 25%對比度水平圖[斯隆字母表(Sloan letter)或特姆博林-E字視力
表(Tumbling-E)]對個(gè)體進(jìn)行5次雙眼低對比度視力靈敏度評估。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)再進(jìn)行雙眼低對比度視力靈敏度評估。16.在0、1、12和24個(gè)月時(shí)收集所有個(gè)體的血清樣品，以研究拉喹莫德的潛在作用機(jī)制以及炎癥的其它生物標(biāo)記物和MS疾病的潛在生物標(biāo)記物。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)而非在第24個(gè)月進(jìn)行最后一次血清樣品檢查。17.在第O月(基線)、第12個(gè)月和第24個(gè)月(終止/提前中止)對個(gè)體進(jìn)行3次MRI掃描。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)時(shí)再進(jìn)行MRI。18.群體藥代動(dòng)力學(xué)研究(Population PK study) (PPK):在I、12和24個(gè)月時(shí)，收集所有個(gè)體的血液樣品用于PPK評價(jià)。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)而非在第24個(gè)月進(jìn)行最后一次PPK評價(jià)。19.通過研究確定/監(jiān)測復(fù)發(fā)。由于“在研究中”復(fù)發(fā)的定義必須得到客觀神經(jīng)功能評價(jià)的支持，故神經(jīng)功能缺陷持續(xù)的時(shí)間須長到足以消除假性復(fù)發(fā)。因此，在實(shí)驗(yàn)I中，復(fù)發(fā)是出現(xiàn)一種或一種以上新的神經(jīng)功能異?；蛘咭环N或一種以上先前觀察到的神經(jīng)功能異常再次出現(xiàn)，其中臨床狀態(tài)的改變持續(xù)至少48小時(shí)且緊接于距前一次復(fù)發(fā)發(fā)作至少30天的神經(jīng)功能狀態(tài)改善。20.允許用于復(fù)發(fā)的治療是每天Igr靜脈內(nèi)甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)，最多連續(xù) 5 天。再次同意(Re-consent)的標(biāo)準(zhǔn)在確診MS復(fù)發(fā)(如在方案中定義)或EDSS增加> 2. O分持續(xù)> 3個(gè)月后，采取以下舉動(dòng)I.以知情同意書形式書面提醒個(gè)體當(dāng)前可用的MS藥物和終止研究的機(jī)會(huì)。2.如果個(gè)體選擇繼續(xù)按相同分配治療(treatment assignment)參與研究,那么要求個(gè)體再次簽署知情同意書。對于以下管理，適當(dāng)設(shè)置安全性停止規(guī)則1)肝酶升高；2)發(fā)炎事件；3)血栓形成事件；和4)胰腺炎。輔助研究:
I.頻繁進(jìn)行MRI (Frequent MRI)(僅在所選國家和場所)在0、3、6、12和24個(gè)月時(shí)以及在研究延長的情況下于30個(gè)月時(shí)獲得由掃描取得的T1-Gd增強(qiáng)型病變的累計(jì)次數(shù)。對于輔助研究，在第3個(gè)月和第6個(gè)月再進(jìn)行MRI。2.磁化傳遞(Magnetization Transfer) (MT)(僅在所選國家和場所)基線到第12個(gè)月和第24/30個(gè)月磁化傳遞MRI的改變。在第O月(基線)、第12個(gè)月和第24個(gè)月(終止/提前中止)評估MT。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)而非在第24個(gè)月進(jìn)行最后一次MT。3.磁化共振波譜(Magnetization Resonance Spectroscopy) (MRS)(僅在所選國家和場所)基線到第24/30個(gè)月磁共振波譜的改變(病變中的NAAS Cr比率，白質(zhì)表現(xiàn)正常)。在第O月(基線)和第24個(gè)月(終止/提前中止)評估MRS。在延長研究6個(gè)月的情況下，在第30個(gè)月(終止/提前中止延長研究)而非第24個(gè)月進(jìn)行最后一次MRS。4.藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetic) (PGx)評估在篩選時(shí)收集所有個(gè)體的血液樣品以評估PGx參數(shù)。5.除在主要研究(頻繁進(jìn)行MRI組)中進(jìn)行的測量外，進(jìn)行腦萎縮測量，定義為一次掃描到下一次掃描腦體積改變百分比。6.收集全血和血清樣品(僅所選國家和場所)以評價(jià)對用拉喹莫德治療的免疫反應(yīng)并進(jìn)一步研究潛在作用機(jī)制。在以下月份收集全血樣品0、1、3、6、12和24。在以下月份收集血清樣品0、1、6、12和24(即使研究延長到30個(gè)月)。7. PGx與對拉喹莫德的反應(yīng)之間的關(guān)系(針對臨床，MRI和安全性參數(shù))。個(gè)體的數(shù)量約1000位個(gè)體。納入/排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)I.個(gè)體須通過修訂的麥克唐納德標(biāo)準(zhǔn)(鮑曼(Polman), 2005)所定義確診處于復(fù)發(fā)緩解型疾病過程且備有文件證明。2.個(gè)體須能步行，且具有換算的庫茲克(Kurtzke)EDSS評分為O到5. 5。3.在篩選(第-I月)前30天，個(gè)體須處于穩(wěn)定的神經(jīng)狀況且未用皮質(zhì)類固醇治療[靜脈內(nèi)Qv)、肌肉內(nèi)Qm)和/或口服(per os, po)]。4.個(gè)體須曾經(jīng)歷以下一項(xiàng)a.在篩選前12個(gè)月內(nèi)至少一次文件證明的復(fù)發(fā)。b.在篩選前24個(gè)月內(nèi)至少兩次文件證明的復(fù)發(fā)。c.在篩選前12個(gè)月與24個(gè)月之間一次文件證明的復(fù)發(fā)，以及在篩選前12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行的MRI中存在至少一個(gè)文件證明的Tl-Gd增強(qiáng)型病變。5.個(gè)體的年齡須在18歲與55歲之間(包括18歲和55歲)。6.篩選前個(gè)體的疾病持續(xù)時(shí)間須為至少6個(gè)月(從第一次癥狀發(fā)作起)。7.有懷孕可能的婦女須實(shí)行可接受的避孕方法。在本研究中可接受的避孕方法包括手術(shù)節(jié)育、子宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device)、口服避孕藥、避孕貼片、長效可注射避孕藥、配偶的輸精管切除術(shù)或雙屏障避孕法(避孕套或帶有殺精子劑的膜片)。8.在進(jìn)入研究前，個(gè)體須能夠簽署書面知情同意書并注明時(shí)間。
9.個(gè)體須在研究持續(xù)期間自愿且能夠遵守方案要求。棑除標(biāo)準(zhǔn)I.患有進(jìn)行性MS的個(gè)體。2.在第-I月(篩選)與第O月(基線)之間復(fù)發(fā)發(fā)作、不穩(wěn)定神經(jīng)狀況或用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行任何治療[(iv)、肌肉內(nèi)(im)和/或口服(po)]或ACTH。3.在篩選前6個(gè)月內(nèi)使用實(shí)驗(yàn)或研究藥物，和/或參與藥物臨床研究。4.在篩選隨訪前6個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑,包括米托蒽醌(Novantrone )或細(xì)胞毒性劑。5.曾使用以下任一項(xiàng)那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri )、克拉屈濱(caldribine)、拉喹莫德。6.在篩選隨訪前2個(gè)月內(nèi)曾用乙酸格拉替雷(glatirameracetate) (Copaxone )、干擾素 _ β (la 或 lb)或 IVIG 進(jìn)行治療。7.在篩選隨訪前2個(gè)月內(nèi)全身皮質(zhì)類固醇治療持續(xù)> 30連續(xù)天數(shù)。8.先前全身照射或全身淋巴照射。9.先前干細(xì)胞治療、自體骨髓移植或異源骨髓移植。10.已知的結(jié)核病史。11.基線隨訪(baseline visit)前2周急性感染。12.基線前2周嚴(yán)重外傷或手術(shù)。13.在基線隨訪前2周內(nèi)(對于氟西汀(fluoxetine) I個(gè)月)使用CYP3A4抑制劑。14.篩選隨訪前2年內(nèi)使用胺碘酮(amiodarone)。15.懷孕或哺乳期。16.篩選時(shí)血清ALT或AST升高彡3 XULN。17.篩選時(shí)血清直接膽紅素彡2XULN。18.由以下獲得QTc間隔為450msec (根據(jù)機(jī)器輸出值)a.在篩選隨訪時(shí)兩次ECG記錄；或b.由3次基線ECG記錄計(jì)算的平均值。19.如由病歷、體檢、ECG、實(shí)驗(yàn)室測試或胸部X射線檢查所確定個(gè)體患有不應(yīng)參與安全和完整研究的在臨床上顯著或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)病狀或手術(shù)病狀。所述病狀可包括a.不能通過研究方案容許的標(biāo)準(zhǔn)治療良好控制的心血管或肺部病癥。b.可能影響研究藥物吸收的胃腸病癥。c.腎病或代謝疾病。d.任何形式的慢性肝病。e.已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性狀態(tài)。f.長QT綜合癥家族史。g.藥物和/或酒精濫用史。h.嚴(yán)重精神障礙。20.已知Gd敏感史。21.不能成功進(jìn)行MRI掃描。
22.已知不能投予拉喹莫德的藥物過敏，例如對甘露糖醇、葡甲胺或硬脂基富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)過敏。途徑和劑型O. 6mg組每日一次經(jīng)口投予一粒含有O. 6mg拉喹莫德的膠囊。O. 6mg拉喹莫德膠囊中每一膠囊含有O. 6mg拉喹莫德以及葡甲胺。O. 6mg拉喹莫德膠囊是根據(jù)2007年12月21日公開的PCT國際申請公開案第W0/2007/14624號中揭示的方法制造(參見第10頁第5行到第11頁第3行)。與拉喹莫德相匹配的安慰劑組每日一次投予一粒膠囊。結(jié)果指標(biāo)主要結(jié)果指標(biāo)在雙盲研究期間確定的復(fù)發(fā)次數(shù)。次要結(jié)果指標(biāo)I.在研究期間到確定的EDSS進(jìn)展時(shí)測得的身體殘疾積累(確定的EDSS進(jìn)展定義為相對于基線的I分增加(如果基線EDSS在O與5. O之間)；或O. 5分增加(如果基線EDSS為5. 5)，在3個(gè)月后確定。在復(fù)發(fā)期間不能確定進(jìn)展)。2.殘疾，在治療期結(jié)束時(shí)(第24/30個(gè)月)通過MSFC評分評估。3.在第12個(gè)月和第24個(gè)月(以及在延長研究6個(gè)月的情況下第30個(gè)月)取得的掃描上新T2病變的累計(jì)數(shù)。4.在第12個(gè)月和第24個(gè)月(以及在延長研究6個(gè)月的情況下第30個(gè)月)取得的Tl加權(quán)的影像(T1-Weighted images)上增強(qiáng)型病變的累計(jì)數(shù)。安全件和耐受件結(jié)果指標(biāo)I.不良事件。2.生命體征。3. ECG 發(fā)現(xiàn)。4.臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。5.提早中止研究的個(gè)體的比例(％)、中止原因和退出時(shí)間。6.因AE提早中止研究的個(gè)體的比例(％ )和退出時(shí)間。其它考察終點(diǎn)以考察方式進(jìn)行以下評估I.評估在第12個(gè)月和第24個(gè)月(以及在延長研究6個(gè)月的情況下第30個(gè)月)的增強(qiáng)型T1掃描上新低強(qiáng)度病變(hypointense lesions)的累計(jì)數(shù)。2.通過修改的疲勞影響量表(MFIS)評估的個(gè)體報(bào)告的疲勞。3.通過EuroQoL(EQ5D)調(diào)查問卷評估的一般健康狀況。4.通過簡短形式的一般健康調(diào)查(SF-36)個(gè)體報(bào)告的調(diào)查問卷評估的一般健康狀況。5.在研究期間第一次確定的復(fù)發(fā)的時(shí)間。6.在研究期間需要住院治療和/或IV類固醇的確定的復(fù)發(fā)的比率。7.無復(fù)發(fā)個(gè)體的比例。8.通過基線到12個(gè)月、12個(gè)月到24/30個(gè)月和基線到24/30個(gè)月的改變所定義的T2病變體積的改變。9.通過基線到12個(gè)月、12個(gè)月到24/30個(gè)月和基線到24/30個(gè)月的改變所定義的T1低強(qiáng)度病變體積的改變。10.通過基線到12個(gè)月、12個(gè)月到24/30個(gè)月和基線到24/30個(gè)月的腦體積改變百分比所定義的腦萎縮。11.收集所有個(gè)體的血清樣品，以研究拉喹莫德的潛在作用機(jī)制以及炎癥的其它生物標(biāo)記物和MS疾病的潛在生物標(biāo)記物。在以下月份收集這些樣品0(基線)、1、12和24 (即使研究延長到30個(gè)月)。12.群體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)-評價(jià)群體模型與不同協(xié)變量的適合性(協(xié)變量例如性別、年齡、伴隨藥物治療、體重、AE特征、習(xí)慣)。13.通過在2米距離處正確讀取100%、2. 5%和I. 25%對比度水平斯隆字母表/特姆博林-E字視力表(Sloan letter/Tumbling-E charts)上字母的次數(shù)評估的基線到24/30個(gè)月(終止/提前中止)雙眼視力靈敏度的改變。研究期間確定復(fù)發(fā)的總數(shù)的分析是基于基線調(diào)整的準(zhǔn)概度(Quasi-Likelihood)(過度分散)卜瓦松回歸(Poisson Regression)進(jìn)行。身體殘疾積累分析是基于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Cox’ s Proportional Hazardmodel)進(jìn)行。MSFC分析是基于基線調(diào)整的協(xié)方差分析(Analysis of Covariance)進(jìn)行。次要MRI終點(diǎn)分析是基于基線調(diào)整的負(fù)二項(xiàng)回歸(Negative BinomialRegression)進(jìn)行。結(jié)果本研究評估RRMS個(gè)體每日一劑0. 6mg拉喹莫德的功效、耐受性和安全性與服用安慰劑的比較。在雙盲研究期間，每日經(jīng)口投予0. 6mg拉喹莫德將減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者的確定復(fù)發(fā)的次數(shù)，且因此降低復(fù)發(fā)率。如通過到確定的EDSS進(jìn)展的時(shí)間所測量，每日經(jīng)口投予0. 6mg拉喹莫德也減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者身體殘疾的積累。如通過T1加權(quán)的影像上增強(qiáng)型病變的累計(jì)數(shù)、 \掃描上新低強(qiáng)度病變的累計(jì)數(shù)和新T2病變的累計(jì)數(shù)所測量，每日經(jīng)口投予0. 6mg拉喹莫德也減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者的MRI監(jiān)測的疾病活動(dòng)性。實(shí)例2 :臨床試驗(yàn)(第III期)_ Avonex 和拉喹莫德的效益-風(fēng)險(xiǎn)評估對患有RRMS的個(gè)體進(jìn)行多國、多中心、隨機(jī)化、平行組臨床試驗(yàn)(“BRAV0”)。BRAVO的進(jìn)行是為了評估拉喹莫德在雙盲設(shè)計(jì)中與安慰劑以及在評級者不知情設(shè)計(jì)中與干擾素β -Ia (Avonex 滲照組的功效、安全性和耐受性的比較。有關(guān)MS臨床試驗(yàn)的2006EMEA指導(dǎo)原則規(guī)定，需要比較新的治療與已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的治療的活性對照平行組試驗(yàn)，以至少在意圖預(yù)防復(fù)發(fā)的治療中得到新型治療的比較性效益/風(fēng)險(xiǎn)比。利用安慰劑、測試產(chǎn)品和活性對照進(jìn)行的三組研究是優(yōu)選的設(shè)計(jì)。Avonex (干擾素β _la)是使用引入了人類干擾素β基因的遺傳工程改造的中國倉鼠卵巢細(xì)胞，通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的具有166個(gè)氨基酸的糖蛋白。Avonex 的氨基酸序列與天然人類干擾素β相同。Avonex 是適用于治療復(fù)發(fā)性MS患者的上市銷售藥物，其可減慢身體殘疾的積累并降低臨床惡化的頻率。顯現(xiàn)出功效的多發(fā)性硬化患者包括曾經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且MRI特征與MS相符的患者。Avonex 的推薦劑量是每周一次肌肉內(nèi)注射30mcg。研究標(biāo)題對患有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的個(gè)體進(jìn)行的多國、多中心、隨機(jī)化、平行組研究，用以評估拉喹莫德在雙盲設(shè)計(jì)中與安慰劑以及在評級者不知情設(shè)計(jì)中與干擾素β -Ia (Avonex )參照組的功效、安全性和耐受性的比較。研究持續(xù)時(shí)間篩選期I個(gè)月。治療期每日一次經(jīng)口投予拉喹莫德O. 6mg、相匹配的口服安慰劑或每周一次肌肉內(nèi)投予干擾素β -Ia (Avonex ) 30mcg,持續(xù)24個(gè)月。研究群體患有RRMS的個(gè)體。研究設(shè)計(jì)將符合條件的個(gè)體按I : I : I比率(口服拉喹莫德口服安慰劑Avonex )隨機(jī)化且分配到以下三個(gè)治療組中的一個(gè)中I.每日一次口服拉喹莫德0. 6mg(400位個(gè)體)。以拉喹莫德膠囊形式投予0. 6mg拉喹莫德，每一膠囊含有0. 6mg拉喹莫德酸以及葡甲胺。2.每日一次口服相匹配的安慰劑(對于拉喹莫德)(400位個(gè)體)。3.每周一次肌肉內(nèi)注射干擾素β-Ia (Avonex ) 30mcg (400位個(gè)體)。以雙盲方式管理口服治療的個(gè)體。分配到用Avonex 注射治療的個(gè)體和其負(fù)責(zé)治療的神經(jīng)病學(xué)家/醫(yī)師對分配治療知情，但負(fù)責(zé)檢查的神經(jīng)病學(xué)家/醫(yī)師在不知情情況下進(jìn)行神經(jīng)學(xué)評估(覆蓋潛在的頂注射部位)。在治療期間，在以下總計(jì)12個(gè)預(yù)定的隨訪月份在研究場所評價(jià)個(gè)體-1 (篩選)、0(基線)、1、2、3、6、9、12、15、18、21 和 24(終止 / 提前中止)。為成功完成研究的個(gè)體提供進(jìn)入為期I年的開放標(biāo)記延長研究的機(jī)會(huì)，在此項(xiàng)研究中將每天投予0. 6mg拉喹莫德。研究期間，在指定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行以下評估(不管治療分配如何)I.在每次研究隨訪時(shí)測量生命體征。2.在以下月份進(jìn)行體檢-1(篩選)、0(基線)、1、3、6、12、18和24(終止/提前中止)。3.進(jìn)行以下安全性臨床實(shí)驗(yàn)室測試a.帶有差異的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)-所有預(yù)定隨訪期。在第O月(基線)和第24個(gè)月(終止/提前中止)以及在血紅蛋白明顯減少的情況下將網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與CBC相加。b.血清化學(xué)(包括電解質(zhì)、肝酶、直接和總膽紅素、CPK和胰腺淀粉酶)和尿分析-所有預(yù)定隨訪期。c.在O (基線)、6、12、18和24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)測量血清TSH、T3和游離T4。d.在基線(第O月；所有個(gè)體)以及此后每一預(yù)定研究隨訪期(在研究場所；僅分配到口服治療的個(gè)體)，對有懷孕可能的婦女進(jìn)行快速尿液β -hC6測試。e.在每一研究隨訪期，對有懷孕可能的婦女進(jìn)行β -hC6測試。f.從第3個(gè)月的隨訪后開始，每28 (±2)天對有懷孕可能的婦女進(jìn)行快速尿液β-hce測試(僅分配到口服治療的個(gè)體)。在預(yù)定進(jìn)行測試后72小時(shí)內(nèi)，電話聯(lián)系個(gè)體并詢問有關(guān)測試的具體問題。在懷疑懷孕(陽性尿液β-hce測試結(jié)果)的情況下，召集者應(yīng)確保已經(jīng)中止研究藥物，并通知個(gè)體盡可能快的帶上所有研究藥物到達(dá)研究場所。4.在所有預(yù)定隨訪期測量炎癥標(biāo)記物(血清常規(guī)C反應(yīng)性蛋白質(zhì)和纖維蛋白原)。5.收集血清樣品以評價(jià)免疫參數(shù)和對用拉喹莫德或Avonex 治療的反應(yīng)，并且進(jìn)一步研究拉喹莫德的潛在作用機(jī)制或檢測感染源。在O、12和24個(gè)月時(shí)收集這些樣品。6.在前3個(gè)月研究期間，研究場所人員每兩周進(jìn)行定期電話聯(lián)系。將預(yù)先確定的有關(guān)表明血管栓塞的征象/癥狀的問題清單提供給個(gè)體。在懷疑發(fā)生血栓事件的情況下，要求個(gè)體立即到達(dá)研究場所以進(jìn)行進(jìn)一步評價(jià)。7.在以下月份進(jìn)行ECG :_1 (篩選；如果QTc > 450msec，那么間隔至多30分鐘再次進(jìn)行記錄)、0(基線；記錄三次，間隔15分鐘)、1、2、3、6、12、18和24(終止/提前中止)。8.在-I月(篩選)(如果在篩選隨訪之前6個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行的話)進(jìn)行胸部X射線檢查。9.在整個(gè)研究中監(jiān)測不良事件(AEs)。10.在整個(gè)研究期間監(jiān)測伴隨的藥物治療。11.神經(jīng)功能評價(jià)，包括神經(jīng)狀態(tài)[功能系統(tǒng)(FS)、擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS ；換算量表)、步行指數(shù)(Al)]，并在-I月(篩選)、0(基線)和之后每3個(gè)月進(jìn)行計(jì)時(shí)-25英尺步行測試，直到終止/提前中止。(在篩選隨訪時(shí)，出于實(shí)踐目的進(jìn)行3次計(jì)時(shí)-25英尺步行測試，作為MSFC的一部分)。12.在以下月份評估MS功能復(fù)合評分(MS Function Composite) (MSFC) :_1 (篩選)(僅出于訓(xùn)練的目的進(jìn)行三個(gè)實(shí)踐)、0 (基線)、6、12、18和24 (終止/提前中止)。13.在O (基線)和24個(gè)月(終止/提前中止研究)時(shí)利用EuroQoL (EQ5D)調(diào)查問卷評估一般健康狀況。14.在O (基線)和之后每6個(gè)月通過簡短形式的一般健康狀況調(diào)查表(SF-36)個(gè)體報(bào)導(dǎo)的調(diào)查問卷評估一般健康狀況和生活品質(zhì)參數(shù)，直到終止/提前中止(包括終止/提前中止的月份)。15.在0、6、12、18和24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)利用修改的疲勞影響量表(MFIS)評估個(gè)體報(bào)告的疲勞。16.在O (基線隨訪前13到7天)、12和24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)對所有個(gè)體進(jìn)行3次MRI掃描。17.在每次評估時(shí)，在0(基線)、6、12、18和24個(gè)月(終止/提前中止)，使用
I.25%,2. 5%和100%對比度水平圖[斯隆字母表或特姆博林-E字視力表(Sloan letteror Tumbling-E)]對所有個(gè)體進(jìn)行5次雙眼低對比度視力靈敏度評估。
18.在篩選隨訪時(shí)進(jìn)行針對萊頓第五因子(Factor V Leiden)突變的血液測試。19.在篩選隨訪時(shí)進(jìn)行針對乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的血清學(xué)測試。21.在整個(gè)研究期間確定/監(jiān)測復(fù)發(fā)。由于“在研究中”復(fù)發(fā)的定義必須得到客觀神經(jīng)功能評價(jià)的支持，故神經(jīng)功能缺陷持續(xù)的時(shí)間須長到足以消除假性復(fù)發(fā)。因此，在實(shí)驗(yàn)2中，確定的復(fù)發(fā)是出現(xiàn)一種或一種以上新的神經(jīng)功能異?；蛘咭环N或一種以上先前觀察到的神經(jīng)功能異常再次出現(xiàn)，其中臨床狀態(tài)的改變持續(xù)至少48小時(shí)且緊接于距前一次復(fù)發(fā)發(fā)作至少30天的神經(jīng)功能狀態(tài)改善。20.允許用于復(fù)發(fā)的治療是每天Igr靜脈內(nèi)甲基潑尼松龍，最多連續(xù)5天。再次同意的標(biāo)準(zhǔn)在確診MS復(fù)發(fā)(如方案中所定義)的情況下或在EDSS增加彡2. O分，持續(xù)彡3
個(gè)月的情況下，采取以下舉動(dòng)I.提醒個(gè)體當(dāng)前可用的MS藥物/治療以及終止研究的機(jī)會(huì)。2.如果個(gè)體選擇繼續(xù)按相同分配治療參與研究，那么要求個(gè)體再次簽署知情同意書。益皿對于以下管理，適當(dāng)設(shè)置安全停止規(guī)則1)肝酶升高；2)發(fā)炎事件；3)血栓形成事件；和4)胰腺炎。輔助研究藥物遺傳學(xué)(PGt)評估在EC/IRB批準(zhǔn)此輔助研究時(shí)，收集在O月(基線)簽署知情同意書的所有個(gè)體的血液樣品以研究PGt參數(shù)。在所有場所中評估PGt與對拉喹莫德或Avonex 的反應(yīng)(針對臨床，MRI和安全性參數(shù))之間的關(guān)系。在第O月(基線)和之后每3個(gè)月，通過工作效率和活動(dòng)減退評估一般健康狀況和癥狀嚴(yán)重程度對工作的影響-一般健康(WPAI-GH)調(diào)查問卷，直到24個(gè)月(終止/提前中止)隨訪(此評估僅對來自美國場所的所有個(gè)體進(jìn)行)。個(gè)體數(shù)量約1200位個(gè)體。在募集期結(jié)束之前，進(jìn)行知情復(fù)發(fā)率和樣品規(guī)模盲評估。根據(jù)新近估計(jì)的群體復(fù)發(fā)率，可增加樣品規(guī)模。納入/排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)I.個(gè)體須通過如修訂的麥克唐納德標(biāo)準(zhǔn)(Revised McDonald Criteria)[神經(jīng)學(xué)年鑒(Ann Neurol) 2005 :58 :840-846]所定義的確診為MS且備有文件證明，處于復(fù)發(fā)緩解型疾病過程。2.在篩選隨訪和基線隨訪時(shí)，個(gè)體須能步行且換算EDSS評分為O到5. 5。3.在篩選(第-I月)前30天以及在篩選(第-I月)與基線(第O月)隨訪之間，個(gè)體須處于穩(wěn)定的神經(jīng)狀況且未用皮質(zhì)類固醇治療[靜脈內(nèi)(IV)、肌肉內(nèi)(頂)和或口服[(peros, PO)]。4.個(gè)體須曾體驗(yàn)以下一項(xiàng)
a.在篩選前12個(gè)月內(nèi)至少一次文件證明的復(fù)發(fā)；或b.在篩選前24個(gè)月內(nèi)至少兩次文件證明的復(fù)發(fā)；或c.在篩選前12個(gè)月與24個(gè)月之間一次文件證明的復(fù)發(fā)，以及在篩選前12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行的MRI中存在至少一個(gè)文件證明的Tl-Gd增強(qiáng)型病變。5.個(gè)體的年齡須在18歲與55歲之間(包括18歲和55歲)。6.有懷孕可能的婦女須實(shí)行可接受的避孕方法。在本研究中可接受的避孕方法包括手術(shù)節(jié)育、子宮內(nèi)節(jié)育器、口服避孕藥、避孕貼片、長效可注射避孕藥、配偶的輸精管切除術(shù)或雙屏障避孕法(避孕套或帶有殺精子劑的膜片)。7.在進(jìn)入研究前，個(gè)體須能夠簽署書面知情同意書并注明時(shí)間。8.個(gè)體須在研究持續(xù)期間自愿且能夠遵守方案要求。棑除標(biāo)準(zhǔn)I.在第-I月(篩選)與第O月(基線)之間復(fù)發(fā)發(fā)作或用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行任何治療(靜脈內(nèi)[IV]、肌肉內(nèi)[IM]和/或口服[PO])或ACTH。2.患有進(jìn)行性MS的個(gè)體。3.在篩選前6個(gè)月內(nèi)使用實(shí)驗(yàn)或研究藥物，和/或參與藥物臨床研究。4.在篩選隨訪前6個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑(包括米托蒽醌(Novantrone ))或細(xì)胞毒性劑。5.先前使用以下任一項(xiàng)那他珠單抗(Tysabri )、克拉屈濱(cladribine)、拉喹莫德、干擾素 β _la ( Avonex 或Rebif )、干擾素 β β-Ib (Betaseron /Betaferon )或任何其它用于MS的實(shí)驗(yàn)性干擾素β。6.在篩選隨訪前2個(gè)月內(nèi)先前曾用乙酸格拉替雷(Copaxone )或IVIG治療。7.在篩選隨訪前2個(gè)月內(nèi)長期(超過連續(xù)30天)全身性(IV、PO或頂)皮質(zhì)類固醇治療。8.先前全身照射或全身淋巴照射。9.先前干細(xì)胞治療、自體骨髓移植或異源骨髓移植。10.已知的結(jié)核病史。11.基線隨訪前2周內(nèi)急性感染。12.基線隨訪前2周內(nèi)嚴(yán)重外傷或手術(shù)。13.已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性狀態(tài)。14.在基線隨訪前2周內(nèi)使用CYP3A4抑制劑。15.篩選隨訪前2年內(nèi)使用胺碘酮(amiodarone)。16.懷孕或哺乳期。17.篩選時(shí)血清ALT或AST升高彡3XULN。18.篩選時(shí)血清直接膽紅素彡2XULN。19.由以下獲得QTc間隔為450msec (根據(jù)機(jī)器輸出值):a.在篩選隨訪時(shí)兩次ECG記錄；或b.由3次基線ECG記錄計(jì)算的平均值。20.如由病歷、體檢、ECG、實(shí)驗(yàn)室測試或胸部X射線(chest or chest X_ray)檢查所確定，個(gè)體患有調(diào)查者認(rèn)為不應(yīng)參與安全和完整研究的在臨床上顯著或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)病狀或手術(shù)病狀。所述病狀可包括a.不能通過研究方案容許的標(biāo)準(zhǔn)治療良好控制的心血管或肺部病癥。b.可能影響研究藥物吸收的胃腸病癥。c.腎病、代謝疾病或血液科疾病。d.甲狀腺疾病甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的個(gè)體不容許參與研究。甲狀腺機(jī)能減退的個(gè)體被容許參與研究，條件是其在臨床上甲狀腺機(jī)能正常且被認(rèn)為穩(wěn)定。e.肝病，例如肝硬化。f.長QT綜合癥家族史。g.藥物和/或酒精濫用史。h.目前嚴(yán)重的精神障礙，包括精神分裂癥或重度抑郁，存在或不存在自殺觀念。i.癲癇病史，且在篩選隨訪前12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)最后一次痙攣。21.已知釓敏感史。22.不能成功進(jìn)行MRI掃描。23.已知不能投予拉喹莫德的藥物過敏，例如對甘露糖醇、葡甲胺或硬脂基富馬酸鈉過敏。24.已知對天然或重組干擾素β、人類白蛋白或Avonex 制劑的任何其它組分的過敏史。途徑和劑型拉喹莫德組每日一次經(jīng)口投予一粒含有O. 6mR拉喹莫德的膠囊。O. 6mg拉喹莫德膠囊中每一膠囊含有O. 6mg拉喹莫德以及葡甲胺。O. 6mg拉喹莫德膠囊是根據(jù)2007年12月21日公開的PCT國際申請公開案第W0/2007/14624號中揭示的方法制造(參見第10頁第5行到第11頁第3行)。與拉喹莫德相匹配的安慰劑組:每日一次口服一粒膠囊。Avonex 組每周一次肌肉內(nèi)投予一劑干擾素β ~la (Avonex ) 30mcg注射液。結(jié)果指標(biāo)主要結(jié)果指標(biāo)(Primary Outcome Measure),在治療期間確定的復(fù)發(fā)的次數(shù)。次要結(jié)果指標(biāo)(SecondaryOutcome Measures),根據(jù)以下次序，使用階層式方式(Hierarchical Approach)(即，只在0. 6mg拉喹莫德與安慰劑相比較，前一終點(diǎn)的P值小于或等于0. 05的情況下分析每一終點(diǎn))控制第一型(Type-I)的誤差I(lǐng).殘疾，在治療期結(jié)束時(shí)通過MSFC評分所評估。2.腦萎縮，定義為在治療期結(jié)束時(shí)腦體積相對于基線的改變百分比。3.到確定的EDSS進(jìn)展時(shí)測得的身體殘疾積累(確定的EDSS進(jìn)展定義為在EDSS評分表上相對于基線的I分增加(如果基線在O與5. O之間)；或0. 5分增加(如果基線EDSS為5. 5)，在3個(gè)月后確定。在復(fù)發(fā)期間不能確定進(jìn)展)。安全件和耐受件結(jié)果指標(biāo)I.不良事件。2.生命體征。
3. ECG 發(fā)現(xiàn)。4.臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。5.提早中止研究的個(gè)體的比例)、中止原因和退出時(shí)間。6.因AEs提早中止研究的個(gè)體的比例(％ )和退出時(shí)間。效益./風(fēng)險(xiǎn)評估Avonex (針對與拉喹莫德組與安慰劑組之間的比較相同的終點(diǎn)，比較RP參照組與安慰劑治療組。這些終點(diǎn)包括I.在治療期間確定的復(fù)發(fā)次數(shù)。2.基于EDSS和MSFC神經(jīng)功能量表的殘疾指標(biāo)。3. MRI 參數(shù)。4.通過不良事件、生命體征、ECG和臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)評估的安全性。5.耐受性。6.生活品質(zhì)量表，例如修改的疲勞影響量表(MFIS)、一般健康狀況，如通過EuroQoL(EQ5D)調(diào)查問卷和簡短形式的一般健康狀況調(diào)查(SF-36)個(gè)體報(bào)告的調(diào)查問卷所評估。兩個(gè)活性組(拉喹莫德與Avonex )之間效益/風(fēng)險(xiǎn)比的比較性評估是基于以下方面I.功效參數(shù)(殘疾、MRI參數(shù)、其它復(fù)發(fā)相關(guān)性終點(diǎn))。2.安全性和耐受性。3.生活品質(zhì)。其它考察終點(diǎn)以考察方式提供以下評估I.在12個(gè)月和24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)取得的Tl加權(quán)的影像上增強(qiáng)型病變的總數(shù)。2.在12個(gè)月時(shí)取得的Tl加權(quán)的影像上增強(qiáng)型病變的數(shù)量。3.在24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)取得的Tl加權(quán)的影像上增強(qiáng)型病變的數(shù)量。4.在12個(gè)月和24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)取得的增強(qiáng)型Tl掃描上新低強(qiáng)度病變(“黑洞”)的總數(shù)。5.在12個(gè)月時(shí)取得的增強(qiáng)型Tl掃描上新低強(qiáng)度病變(“黑洞”)的總數(shù)。6.在24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)取得的增強(qiáng)型Tl掃描上新低強(qiáng)度病變(“黑洞”)的總數(shù)。7.在12個(gè)月和24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)取得的掃描上新/新近擴(kuò)大的T2病變的總數(shù)。8.在12個(gè)月時(shí)取得的掃描上新/新近擴(kuò)大的T2病變的數(shù)量。9.在24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)取得的掃描上新/新近擴(kuò)大的T2病變的總數(shù)。10. O (基線)與24個(gè)月(終止/提前中止)之間T2病變體積的變化。11.在治療期終止/提前中止時(shí)T-2病變的體積。
12.基線到24個(gè)月(終止/提前中止)時(shí)增強(qiáng)型Tl掃描上低強(qiáng)度病變體積的改變。13.由以下月份的腦體積改變百分比定義的腦萎縮1)基線到12個(gè)月；和《12個(gè)月到24個(gè)月(終止/提前中止)。14.通過在2米距離處正確讀取I. 25%,2. 5%和100%對比度水平斯隆字母表/特姆博林-E字視力表(Sloan letter/Tumbling-E charts)上字母的次數(shù)評估的基線到24個(gè)月(終止/提前中止)雙眼視力靈敏度的改變。15.通過修改的疲勞影響量表(MFIS)評估的個(gè)體報(bào)告的疲勞。16.在治療期間第一次確定的復(fù)發(fā)的時(shí)間。17.無復(fù)發(fā)個(gè)體的比例。18.在治療期間需要住院治療和/或IV類固醇的確定的復(fù)發(fā)的比率。19.通過EuioQoL (EQ5D)調(diào)查問卷所評估的一般健康狀況。20.通過簡短形式的一般健康調(diào)查(SF-36)個(gè)體報(bào)告的調(diào)查問卷所評估的一般健康狀況和健康相關(guān)的生活品質(zhì)。結(jié)果本研究評估了拉喹莫德在雙盲設(shè)計(jì)中與安慰劑以及在評級者不知情設(shè)計(jì)中與干擾素β -Ia (Avonex )參照組的功效、安全性和耐受性的比較，并進(jìn)行了口服拉喹莫德與可注射干擾素β -Ia (Avonex )之間的比較性效益/風(fēng)險(xiǎn)評估。每日經(jīng)口投予O. 6mg拉喹莫德可降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者的確定復(fù)發(fā)的次數(shù)，而確定復(fù)發(fā)的次數(shù)與復(fù)發(fā)率直接相關(guān)。如通過在治療期結(jié)束時(shí)以及到確定的EDSS進(jìn)展的時(shí)間時(shí)的MSFC評分所測量，每日經(jīng)口投予O. 6mg拉喹莫德也減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者的身體殘疾的積累。如通過基線到治療期結(jié)束時(shí)腦體積改變百分比所測量，每日經(jīng)口投予O. 6mg拉喹莫德也減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者的腦萎縮。參考文獻(xiàn)1.PCT國際申請公開案第TO 2007/047863號，2007年4月26日公開，國際申請日期2006年10月18日。2. PCT國際申請公開案第WO 2007/146248號，2007年12月21日公開，國際申請日期2007年6月12日。“”3.巴克霍夫F. (Barkhof，F(xiàn). ) (1999) “多發(fā)性硬化的MRI :與擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表(EDSS)的相關(guān)性(MRI in Multiple Sclerosis Correlation with Expanded DisabilityStatus Scale(EDSS)) ”,多發(fā)件硬化(Multiple Sclerosis). 5 (4) :283-286 (摘要)。4.比阿馬爾C(Bjartmar C)，?？怂筊I. (Fox RI. ) (2002) “多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展治療建議(Pathological mechanisms and disease progression ofmultiple sclerosis therapeutic implication)”，今曰藥物(DruRs of Today). 38 7-29。5.布雷斯PA(Brex PA)等人(2002) “多發(fā)性硬化的MRI異常以及殘疾的縱向研究(A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiplesclerosis) ”,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N Engl T Med. ) 2002 年 I 月 17 日，346 (3) :158_64。
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權(quán)利要求
1.一種降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德(Iaquinimod)的日劑量向所述患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而降低所述復(fù)發(fā)率。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述復(fù)發(fā)率降低至少30%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述復(fù)發(fā)率降低至少70%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I到3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是以拉喹莫德鈉形式投予。
5.根據(jù)權(quán)利要求I到4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的單藥療法投予。
6.根據(jù)權(quán)利要求I到4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作為輔助療法與另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療一起投予。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中投予的所述另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療是投予干擾素β -a、干擾素β -b、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)、米托蒽醌(mitoxantrone)或那他珠單抗(natalizumab)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I到7中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述投藥持續(xù)超過24周的時(shí)間。
9.一種減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的身體殘疾積累的方法，所述方法包含按O. 6mg拉喹莫德的日劑量向所述患者經(jīng)口投予拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而減少所述身體殘疾積累。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中通過測量庫茲克擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(KurtzkeExpanded Disability Status Scale ;EDSS)評分,評估所述身體殘疾積累的時(shí)間，確定疾病的進(jìn)展。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在投予拉喹莫德之前，所述患者的EDSS評分為O 到 5. 5。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在投予拉喹莫德之前，所述患者的EDSS評分為5.5或5. 5以上。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中確定的疾病進(jìn)展是所述EDSS評分增加I分。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中確定的疾病進(jìn)展是所述EDSS評分增加O.5分。
15.根據(jù)權(quán)利要求9到14中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加20%到60%。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中到確定的疾病進(jìn)展的時(shí)間增加50%。
17.根據(jù)權(quán)利要求9到16中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是以拉喹莫德鈉形式投予。
18.根據(jù)權(quán)利要求9到17中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的單藥療法投予。
19.根據(jù)權(quán)利要求9到17中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德是作為輔助療法與另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療一起投予。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中投予的所述另一復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療是干擾素β l_a、干擾素β l_b、乙酸格拉替雷、米托蒽醌或那他珠單抗。
21.根據(jù)權(quán)利要求9到20中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述投藥持續(xù)超過24周的時(shí)間。
22.—種O. 6mg拉喹莫德的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率。
23.—種O. 6mg拉喹莫德的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的身體殘疾積累。
全文摘要
本發(fā)明提供用于降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率和/或減少其身體殘疾積累的方法，所述方法包含向患者經(jīng)口投予0.6mg日劑量的拉喹莫德(laquinimod)。本發(fā)明還提供0.6mg拉喹莫德的醫(yī)藥口服單位劑型，其用于降低復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化人類患者的復(fù)發(fā)率和/或用于減少其身體殘疾積累。
文檔編號A61K31/47GK102802415SQ201080027229
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者諾拉·塔克斯克, 丹·巴·佐哈爾, 迪娜·科夫勒 申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司