專利名稱：有機(jī)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及任選被取代的3_(硫基、亞磺酰基或磺?；?-7，8_ 二氫-(IH或 2H)-咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(5H)-酮或被取代的3-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-7，8，9-三氫-(IH或2H)-嘧啶并[l，2-a]吡唑并W，3_e]嘧啶_4 (5H)-酮化合物、 例如下文所述的式I的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。特別感興趣的是可用作磷酸二酯酶I(PDEl)抑制劑、例如可用于治療涉及多巴胺 Dl受體細(xì)胞內(nèi)途徑障礙的疾病如帕金森病、抑郁、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能的損害(例如在精神分裂癥中)或者可通過(guò)增強(qiáng)的孕酮信號(hào)傳導(dǎo)途徑而被改善的障礙如雌性性功能障礙的新化合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)鑒定了十一族磷酸二酯酶(PDE)，但是僅I族的PDE、即Ca2+-鈣調(diào)蛋白-依賴性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已經(jīng)被證明介導(dǎo)鈣和環(huán)核苷酸(例如cAMP和cGMP)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。三種已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、PDElB和PDElC均在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中表達(dá)。 PDElA在整個(gè)腦中表達(dá)，在海馬區(qū)的CAl至CA3層和小腦中的表達(dá)水平較高，在紋狀體中的表達(dá)水平低。PDElA還在肺和心臟中表達(dá)。PDElB主要在紋狀體、齒狀回、嗅束和小腦中表達(dá)，其表達(dá)與具有高水平多巴胺能神經(jīng)分布的腦區(qū)域相關(guān)。雖然PDElB主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，但是其可以在心臟中被檢測(cè)到。PDElC主要在嗅上皮、小腦顆粒細(xì)胞和紋狀體中表達(dá)。PDElC還在心臟和血管平滑肌中表達(dá)。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶通過(guò)使這些環(huán)核苷酸水解為它們各自的無(wú)活性5’ -單磷酸 (5’ AMP和5’ GMP)而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP信號(hào)傳導(dǎo)。CaM-PDE在介導(dǎo)腦細(xì)胞中、特別是稱為基底核或紋狀體的腦區(qū)域內(nèi)的腦細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面起關(guān)鍵作用。例如，NMDA-型谷氨酸受體活化和/或多巴胺D2受體活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，從而引起效應(yīng)子如鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II (CaMKII)和鈣調(diào)磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，導(dǎo)致cAMP和cGMP 降低。另一方面，多巴胺Dl受體活化引起核苷酸環(huán)化酶活化，從而導(dǎo)致cAMP和cGMP增加。 這些環(huán)核苷酸進(jìn)而活化蛋白激酶A (PKA ；cAMP-依賴性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG ； cGMP-依賴性蛋白激酶)，所述蛋白激酶磷酸化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-調(diào)節(jié)的磷蛋白)和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32進(jìn)而抑制蛋白磷酸酶-I(PP-I)的活性，從而增加底物蛋白如孕酮受體(PR)的磷酸化狀態(tài)，導(dǎo)致誘導(dǎo)生理反應(yīng)。在嚙齒類動(dòng)物中的研究已經(jīng)表明通過(guò)多巴胺Dl或孕酮受體的活化來(lái)誘導(dǎo)cAMP 和cGMP合成增強(qiáng)與各種生理反應(yīng)相關(guān)的孕酮信號(hào)傳導(dǎo)，所述生理反應(yīng)包括一些嚙齒類動(dòng)物中與交配感受性相關(guān)的脊柱前凸反應(yīng)。參見(jiàn)Mani等人，Science 0000087 :1053，其內(nèi)容引入本文作為參考。因此，CaM-PDE可影響基底核(紋狀體)中的多巴胺調(diào)節(jié)的和其它的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括但不限于氧化氮、去甲腎上腺素能、神經(jīng)降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA,乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽 (例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和內(nèi)啡肽細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。磷酸二酯酶(PDE)活性、特別是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在腦組織中作為運(yùn)動(dòng)活動(dòng)以及學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)劑起作用。PDEl是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的治療靶點(diǎn)，優(yōu)選在神經(jīng)系統(tǒng)中，包括但不限于多巴胺Dl受體、多巴胺D2受體、氧化氮、去甲腎上腺素能、神經(jīng)降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽(例如ANP、BNP, CNP)、內(nèi)啡肽細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑和孕酮信號(hào)傳導(dǎo)途徑。例如，PDElB抑制應(yīng)當(dāng)通過(guò)保護(hù)cGMP和cAMP免受降解來(lái)增強(qiáng)多巴胺 Dl激動(dòng)劑的作用，并且應(yīng)當(dāng)通過(guò)抑制PDEl活性類似地抑制多巴胺D2受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑。 細(xì)胞內(nèi)鈣水平的長(zhǎng)期升高與各種疾病中的細(xì)胞死亡有關(guān)，特別是與神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病以及導(dǎo)致中風(fēng)和心肌梗塞的循環(huán)系統(tǒng)障礙中的細(xì)胞死亡有關(guān)。因此，PDEl抑制劑有潛能可用于以多巴胺Dl受體信號(hào)傳導(dǎo)活性降低為特征的疾病， 如帕金森病、多動(dòng)腿綜合征、抑郁、發(fā)作性睡眠和認(rèn)知功能損害(cognitive impairment)。 PDEl抑制劑還可用于可通過(guò)增強(qiáng)孕酮信號(hào)傳導(dǎo)而被減輕的疾病如雌性性功能障礙。因此，需要選擇性地抑制PDEl活性、尤其是PDElA或PDElB活性的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的任選被取代的3_(硫基、亞磺?；蚧酋；?-7，8_ 二氫-(IH或2H)-咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3_e]嘧啶_4(5H)-酮或被取代的 3-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-7，8，9-三氫-(IH或2H)-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e] 嘧啶-4(5H)_酮、例如(1或2和/或5)-取代的所述化合物、例如式II化合物
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式的任選被取代的3-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-7，8-二氫-(IH 或2H)-咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(5H)-酮或被取代的3-(硫基、亞磺酰基或磺?；?-7，8，9-三氫-(IH或2H)-嘧啶并[l，2-a]吡唑并W，3_e]嘧啶_4(5H)_酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I的化合物(i) L 是單鍵、S、SO 或 SO2 ；(U)R1是H或CV4烷基(例如甲基或乙基)；(iii) R4是H或CV6烷基(例如甲基、異丙基)，且&和民獨(dú)立地是H或任選被鹵素或羥基取代的Cp6烷基(例如甲基或異丙基)(例如&和R3均是甲基，或者&是H且R3是甲基、乙基、異丙基或羥基乙基)、芳基、雜芳基、(任選雜)芳基烷氧基或(任選雜)芳基CV6 燒基；或者&是H，且民和R4 —起形成二 _、三-或四-亞甲基橋，(優(yōu)選其中&和R4 —起具有順式構(gòu)型，例如其中帶有R3和R4的碳分別具有R和S構(gòu)型)；(Iv)R5a)是-D-E-F，其中D是Ch亞烷基(例如亞甲基、亞乙基或丙-2-炔-1-亞基)；E是單鍵、C2_4亞炔基(例如-C ε C-)、亞芳基(例如亞苯基)或亞雜芳基(例如亞吡啶基)；F是H、芳基(例如苯基)、雜芳基(例如吡啶基、二唑基、三唑基，如吡啶-2-基、 咪唑-1-基、1，2，4_三唑-1-基)、鹵素(例如F、Br、Cl)、鹵代C1^4烷基(例如三氟甲基)、-C(0)-R15、-N(R16) (R17)、-S(O)2R21或任選含有至少一個(gè)選自N或0的原子的C3_7環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)、四氫-2H-吡喃-4-基或嗎啉基)；其中D、E和F獨(dú)立地和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、Cl或Br)、C1^4烷基(例如甲基)、商代Cy烷基(例如三氟甲基)取代，例如，F(xiàn)是雜芳基，例如吡啶基，其被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4，6- 二氯吡啶-2-基)、鹵代Ch烷基(例如5_三氟甲基吡啶-2-基)或CV4烷基(例如5-甲基吡啶-2-基)，或者F是芳基，例如苯基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代(例如4-氟苯基)，或者F是C3_7雜環(huán)烷基(例如吡咯烷基)，其任選被CV6 烷基取代(例如I-甲基吡咯烷-3-基)；或者b)是被取代的雜芳基烷基，例如被鹵代烷基取代；c)與式I的吡唑并部分上的氮之一連接，并且是式A的基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其選自下列任意化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其選自下列任意化合物
6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物以及與之混合的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
7.治療以下病癥中任意一種的方法帕金森病、多動(dòng)腿、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)；抑郁、注意力缺陷障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、雙相性精神障礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥、脆性 X染色體綜合征、精神興奮劑戒斷和/或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障礙、運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)、無(wú)排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退癥、經(jīng)前期綜合征、早產(chǎn)、不孕、不規(guī)則月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲狀腺功能減退癥、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/ 或以在表達(dá)PDEl的細(xì)胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制)為特征和/或以降低的多巴胺Dl受體信號(hào)傳導(dǎo)活性為特征的任意疾病或病癥；和/或可通過(guò)增強(qiáng)孕酮信號(hào)傳導(dǎo)而被改善的任意疾病或病癥；該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求6所述的藥物組合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥是帕金森病。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥是認(rèn)知功能損害。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥是發(fā)作性睡眠。
11.權(quán)利要求10的方法，其還包括給需要其的患者施用選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激物、莫達(dá)非尼、抗抑郁藥和Y羥基丁酸或Y羥基丁酸鹽的一種或多種化合物。
12.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥是雌性性功能障礙。
13.權(quán)利要求12的方法，其還包括給需要其的患者施用選自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯、孕酮和孕激素類的一種或多種化合物。
14.治療青光眼或升高的眼內(nèi)壓的方法，該方法包括給需要其的患者的眼局部施用在眼相容性載體中的治療有效量的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物。
15.治療精神病、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、精神病性精神障礙、 妄想性障礙和躁狂、例如在急性躁狂發(fā)作和雙相性精神障礙中的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物。
16.治療創(chuàng)傷性腦損傷的方法，該方法包括給需要其的患者施用游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物。
17.延長(zhǎng)或增強(qiáng)睫毛生長(zhǎng)的方法，該方法通過(guò)與有效量的游離形式或鹽形式的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物并行、同時(shí)或相繼施用有效量的前列腺素類似物例如比馬前列素來(lái)進(jìn)行。
18.游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥劑中的用途帕金森病、 多動(dòng)腿、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)；抑郁、注意力缺陷障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、雙相性精神障礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥、脆性X染色體綜合征、精神興奮劑戒斷和/或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障礙、運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)、無(wú)排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退癥、經(jīng)前期綜合征、早產(chǎn)、不孕、不規(guī)則月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲狀腺功能減退癥、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/或以在表達(dá)PDEl的細(xì)胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制)為特征和/或以降低的多巴胺Dl受體信號(hào)傳導(dǎo)活性為特征的任意疾病或病癥；和/或可通過(guò)增強(qiáng)孕酮信號(hào)傳導(dǎo)而被改善的任意疾病或病癥。
19.游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥的藥劑中的用途青光眼或升高的眼內(nèi)壓；精神病、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、精神病性精神障礙、妄想性障礙和躁狂，例如在急性躁狂發(fā)作和雙相性精神障礙中；創(chuàng)傷性腦損傷。
20.藥物，其包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物和與之組合或聯(lián)合的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，用于治療選自以下的任意疾病或病癥帕金森病、多動(dòng)腿、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)；抑郁、注意力缺陷障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、雙相性精神障礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥、脆性X染色體綜合征、精神興奮劑戒斷和/ 或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾?。缓?或雌性性功能障礙、運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)、無(wú)排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退癥、經(jīng)前期綜合征、早產(chǎn)、不孕、不規(guī)則月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲狀腺功能減退癥、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/或以在表達(dá)PDEl的細(xì)胞中cAMP和/ 或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制)為特征和/或以降低的多巴胺Dl受體信號(hào)傳導(dǎo)活性為特征的任意疾病或病癥；和/或可通過(guò)增強(qiáng)孕酮信號(hào)傳導(dǎo)而被改善的任意疾病或病癥； 青光眼或升高的眼內(nèi)壓；精神病、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、精神病性精神障礙、妄想性障礙和躁狂，例如在急性躁狂發(fā)作和雙相性精神障礙中；和創(chuàng)傷性腦損傷。
全文摘要
任選被取代的3-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-7，8-二氫-(1H或2H)-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)-酮或被取代的3-(硫基、亞磺?；蚧酋；?-7，8，9-三氫-(1H或2H)-嘧啶并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)-酮化合物或式(I)的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A01N43/90GK102231953SQ200980148089
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月6日
發(fā)明者L·P·文諾格勒, P·李 申請(qǐng)人:細(xì)胞內(nèi)治療公司