專利名稱：：苦參堿型生物堿微乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及苦參堿微乳及其制備方法，具體涉及農(nóng)業(yè)用苦參堿型生物堿(包括前體脂質(zhì)體)微乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
：苦參堿是豆科屬植物苦參、廣豆根、苦豆子及其它植物中提取分離出的主要生物堿之一，經(jīng)藥理學(xué)研究證明，有多種生物活性，如抗腫瘤、抗炎、抗心率失常、防止肝纖維化、改善肝功能等作用。由于苦參本身可直接作為中草藥臨床應(yīng)用，故其制劑對人、畜、環(huán)境安全，不傷害害蟲天敵，有利于生態(tài)平衡，具有一定的殺蟲防病作用，可與常用的化學(xué)合成農(nóng)藥混用，表現(xiàn)出顯著的增效作用，大大降低化學(xué)農(nóng)藥的用量，減少化學(xué)合成農(nóng)藥對環(huán)境的污染。在我國農(nóng)村將苦參堿作為殺菌劑防治農(nóng)作物無害化生產(chǎn)方面，得到越來越廣泛的應(yīng)用。但我國在研究此項(xiàng)目上起步比較晚，其中一點(diǎn)有待解決的突出問題是劑型單一，本研究重在提高苦參堿微乳可溶性水劑的藥物含量，增強(qiáng)藥效，節(jié)約成本，使藥物更加有效地被農(nóng)作物吸收。目前苦參堿的上巿劑型包括注射用苦參堿、苦參堿氯化鈉注射液、苦參堿葡萄糖注射液、苦參堿栓，非靜脈給藥制劑如苦參堿栓劑、非靜脈用苦參堿注射劑的低生物利用度，針劑肌肉注射時(shí)明顯的局部疼痛，普通靜脈用水針劑的血管刺激性和毒性反應(yīng)等，以及藥物水溶性并不理想，穩(wěn)定性差，尤其水針滅菌后易發(fā)生降解而變黃，長期貯存其質(zhì)量及安全難以控制等都影響其療效和臨床使用。20世紀(jì)90年代以來，藥物劑型和制劑研究己進(jìn)入藥物釋放系統(tǒng)時(shí)代，新型藥物釋放系統(tǒng)已成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。微乳越來越成為很有前景的藥劑學(xué)劑型，微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相按適當(dāng)比例形成的一種均勻、低粘度、熱力學(xué)穩(wěn)定的透明或半透明分散體系，具有極高的穩(wěn)定性和對溶質(zhì)的高度分散性及吸附能力。因此制備一種穩(wěn)定、高效、低毒副作用、良好的生物相容性且易于制備的苦參堿制劑是當(dāng)前農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域急于解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種苦參堿微乳及其制備方法。本發(fā)明是按照如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本研究以微乳作為藥物載體，制備苦參堿水包油型微乳組合物，制成粒徑為1100nm的液滴，提高包封藥物的分散度，促進(jìn)植物表面角質(zhì)層的透皮吸收，增強(qiáng)殺蟲害療效，從而為其理論研究和臨床應(yīng)用提供一些科學(xué)資料。在研制藥用微乳載體時(shí)，一方面應(yīng)努力尋找高效低毒的表面活性劑和助表面活性劑，另一方面釆用改良的三角相圖法研究微乳形成的條件，通過優(yōu)化微乳的工藝條件，盡量減少表面活性劑和助表面活性劑的用量，以節(jié)約生產(chǎn)的成本。該組合物包括苦參堿型生物堿，油相，水相，乳化劑，助乳化劑和滲透促進(jìn)劑，其處方組成如下可用的苦參堿型生物堿為苦參堿。油相為乳劑中常用的油如油酸、油酸乙酯等。由于油酸乙酯的穩(wěn)定性比油酸好，苦參堿在油酸乙酯中的溶解性好，且油酸乙酯本身具有一定的滲透促進(jìn)作用，故油相最終選油酸乙酯。乳化劑常用吐溫-80、甘油。由于吐溫的融血作用(毒性)與刺激性在表面活性劑中最低，并吐溫-80是吐溫類之中最安全的，故乳化劑最終選吐溫-80。助乳化劑優(yōu)選無水乙醇?？鄥A微乳由藥物和基質(zhì)組成。藥物為苦參堿，基質(zhì)由油相、水相、乳化劑、助乳化劑和滲透促進(jìn)劑五種成分組成。其中，油相選用油酸乙酯，乳化劑選用吐溫-80，助乳化劑選用無水乙醇，滲透促進(jìn)劑選用二甲基亞砜，水相為去離子水。藥物的組分及其配比優(yōu)選苦參堿1.0~3.0%(g/g)吐溫—8025.0~30.0%(g/g)無水乙醇10.0~20.0%(g/g)油酸乙酯2.0~8.0%(g/g)二甲基亞砜0.2-0.6%(g/g)水相40.0~60.0%(g/g)目前國內(nèi)已經(jīng)生產(chǎn)出用于農(nóng)業(yè)殺蟲的1%濃度的苦參堿水劑。本實(shí)驗(yàn)的研究任務(wù)是提髙苦參堿微乳液劑的含藥濃度，達(dá)到更有效地防治功能，同時(shí)節(jié)約了成本。因此，結(jié)合前述苦參堿現(xiàn)有制劑的諸多不足之處，以及它良好的油溶性，我們將苦參堿溶入油中并最終制成穩(wěn)定的水包油乳劑。以乳劑重量為計(jì)，優(yōu)選以下組分及配比制備苦參堿微乳苦參堿3.0%(g/g)吐溫-8029.0%(g/g)無水乙醇15.0%(g/g)油酸乙酯5.0%(g/g)二甲基亞砜0.5%(g/g)水相余量苦參堿微乳的制備方法采用如下步驟苦參堿型生物堿乳化劑助乳化劑油相滲透促進(jìn)劑水相1.0~3.0%(g/g)25.0-30.0%(g/g)10.0~20.0%(g/g)2.0~8.0%(g/g)0.2~0.6%(g/g)40.0~60.0%(g/g)。41.超聲乳勻法，按比例稱取油相、乳化劑和助乳化劑，室溫條件下用超聲機(jī)超聲，使這三者充分混合，再加入適量的苦參堿，超聲混勻，再加入適量水和二甲基亞砜，然后在室溫條件下超聲，形成澄明的苦參堿微乳。2.手工滴加法，將適當(dāng)比例的油相、乳化劑和助乳化劑混合在一起，攪拌混勻，加入適量苦參堿，攪拌混勻，再加入水相和滲透促進(jìn)劑，持續(xù)攪拌，形成澄明的苦參堿微乳。通過以上方法制得的微乳粒徑在20nm左右，粒徑大小均勻，外觀澄明。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)快速、高效、廣譜性本發(fā)明3%苦參堿殺蟲劑能對幾十種害蟲起到防治作用，其有效率達(dá)86~99%,觸殺時(shí)間在3~5分鐘內(nèi)殺死害蟲。(2)低毒性該藥不僅觸殺效果好，而且低毒，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明對動物沒有毒性(3)無殘留。特性該藥是以純天然植物為原料，經(jīng)科學(xué)加工成低毒或微毒產(chǎn)品，具有無殘留的特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:制備苦參堿微乳配方及配比苦參堿0.5g油酸乙酯2.0g吐溫-805.3g甘油2.7g二甲基亞砜0.1g制得含藥微乳30.0g去離子水19.4g制備方法為按上述配方稱取油相、乳化劑和助乳化劑，室溫條件下用超聲機(jī)超聲，使這三者充分混合，再加入的苦參堿，超聲混勻，再加入去離子水和二甲基亞砜，然后在室溫條件下超聲，形成果凍狀略微渾濁的苦參堿微乳。實(shí)施例2:制備苦參堿微乳配方及配比苦參堿0.5g油酸乙酯1.0g吐溫-806.0g無水乙醇1.0g二甲基亞砜0.1g制得含藥微乳20.5g去離子水10.0g制備方法為按上述配方稱取油相、乳化劑和助乳化劑，室溫條件下用超聲機(jī)超聲，使這三者充分混合，再加入的苦參堿，超聲混勻，再加入去離子水和二甲基亞砜，然后在室溫條件下超聲，形成澄清的苦參堿微乳。實(shí)施例3:制備苦參堿微乳配方及配比苦參堿0.6g油酸1.0g吐溫-806.0g無水乙醇3.0g二甲基亞砜0.1g制得含藥微乳26.7g去離子水16.0g制備方法為按上述配方稱取油相、乳化劑和助乳化劑，室溫條件下用超聲機(jī)超聲，使這三者充分混合，再加入的苦參堿，超聲混勻，再加入去離子水和二甲基亞砜，然后在室溫條件下超聲，形成渾濁的苦參堿微乳。實(shí)施例4:穩(wěn)定性考察離心后對穩(wěn)定性的考察取苦參堿微乳適量于離心管中，密封管口，置高速離心機(jī)中，以4000rpm離心5h，然后觀察其外觀變化及是否有藥物析出?？鄥A微乳經(jīng)高低速離心結(jié)果表明，體系仍為淡黃色澄清透明均一液體，沒有發(fā)生分層、藥物析出現(xiàn)象，判定苦參堿微乳為穩(wěn)定體系。不同溫度、光照、空氣對穩(wěn)定性的考察取批苦參堿微乳密封于安瓿瓶中，于4。C、25°C、40°C、50°C、60°C、70°C、光照、空氣中放置，于1天、2天、3天、5天、7天、IO天、15天、30天、90天取樣，對于pH值，含量，外觀變化等進(jìn)行觀察和檢測，具體過程如下精密稱取各樣品0.0525g于25mL容量瓶中，無水乙醇定容，超聲20min,冷卻置室溫，再精取O.lmL該溶液于10mL容量瓶中，無水乙醇定容，超聲20min，冷卻置室溫，用紫外分光光度儀測其吸光度。已知苦參堿微乳的原始吸光度A為0.401，濃度C為10yg.mL—、根據(jù)公式A/A1-C/C1，Al既為不同條件下各吸光度值，代入公式，得到稀釋后濃度值，因?yàn)槲⑷楸幌♂?，所以換算成稀釋前倍數(shù)，根據(jù)公式25(10Cl/0.5)/0.05，得出稀釋前濃度，再用(原始微乳濃度-各稀釋前濃度)/原始微乳濃度166.94pgml/既可求出降解率，見表l。6表l苦參堿乳留樣觀察試驗(yàn)結(jié)果之降解率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>1.05%表2苦參堿乳留樣觀察試驗(yàn)結(jié)果之pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>纟吉i侖一由以上數(shù)據(jù)可以看出，溫度越高，苦參堿微乳降解率越大，藥物降解越快；苦參堿微乳在光照和暴露在空氣中，降解率都很大，藥物降解的快。由于藥物本身的性質(zhì)的原因，該制劑不易高溫和光照下放置，否則苦參堿就會轉(zhuǎn)化成氧化苦參堿，導(dǎo)致藥物成分的改變。因此苦參堿微乳應(yīng)在棕色瓶中陰涼處、避光、密封保存。苦參堿微乳在不同溫度下放置90天沒有出現(xiàn)分層、絮凝、合并和破裂現(xiàn)象。外觀、色澤均無明顯變化，保持澄清透明均一狀態(tài)，但是溫度過高時(shí)苦參堿易被氧化，使體系呈深黃色。光照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，苦參堿在光照條件下易轉(zhuǎn)化成氧化苦參堿。本發(fā)明提供了一種給藥新劑型一苦參堿微乳及其制備方法，克服了苦參堿已有劑型存在生物利用度較低、穩(wěn)定性較差等缺點(diǎn)。本發(fā)明以苦參堿為主藥，加入不同的輔料制成微乳，能對幾十種害蟲起到防治作用，該藥不僅觸殺效果好，而且低毒、無殘留，提高了生物利用度，穩(wěn)定性也大大增強(qiáng)。權(quán)利要求1.苦參堿型生物堿微乳，其特征在于包括苦參堿型生物堿，油相，水相，乳化劑，助乳化劑和滲透促進(jìn)劑，其組分配比如下苦參堿型生物堿1.0～3.0％(g/g)乳化劑25.0～30.0％(g/g)助乳化劑10.0～20.0％(g/g)油相2.0～8.0％(g/g)滲透促進(jìn)劑0.2～0.6％(g/g)水相40.0～60.0％(g/g)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿型生物堿微乳，其特征在于其中所述苦參堿型生物堿優(yōu)選苦參堿。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的苦參堿型生物堿微乳，其特征在于其中所述油相優(yōu)選油酸乙酯。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿型生物堿微乳，其特征在于其中所述乳化劑優(yōu)選吐溫-80。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的苦參堿型生物堿微乳，其特征在于其中所述助乳化劑優(yōu)選無水乙醇。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿型生物堿微乳，其特征在于其中所述滲透促進(jìn)劑優(yōu)選二甲基亞砜。7.—種如權(quán)利要求1所述的苦參堿型生物堿微乳的制備方法，其特征在于按比例稱取油相、乳化劑和助乳化劑，室溫條件下用超聲機(jī)超聲，使這三者充分混合，再加入處方量的苦參堿型生物堿，超聲混勻，再加入適量水和滲透促進(jìn)劑，然后在室溫條件下超聲，形成澄明的苦參堿微乳；或按比例將油相、乳化劑和助乳化劑混合在一起，攪拌混勻，加入處方量苦參堿型生物堿，攪拌混勻，再加入水相和滲透促進(jìn)劑，持續(xù)攪拌，形成澄明的苦參堿微乳?？鄥A型生物堿乳化劑助乳化劑油相滲透促進(jìn)劑水相0.2~0.6%(g/g)40.0~60.0%(g/g)。1.0~3.0%(g/g)25.0~30.0%(g/g)10.0~20.0%(g/g)2.0~8.0%(g/g)全文摘要本發(fā)明是苦參堿微乳及其制備方法，它克服了苦參堿溶解性差，生物利用度低的缺點(diǎn)，提高了苦參堿微乳的穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及以微乳作為藥物載體，制備苦參堿O/W型微乳，制成粒徑為1～100nm的液滴，提高包封藥物的分散度，促進(jìn)植物表面角質(zhì)層的透皮吸收，增強(qiáng)殺蟲害療效，從而為其理論和應(yīng)用研究提供科學(xué)依據(jù)。本發(fā)明還涉及將苦參堿摻入到油中并形成穩(wěn)定的水包油乳劑的方法。該組合物包括苦參堿，油相，水和表面活性劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，油為吐溫-80，乳化劑為油酸乙酯，助乳化劑為無水乙醇。通過形成苦參堿O/W型微乳提高苦參堿微乳可溶性水劑的藥物含量，增強(qiáng)藥效，節(jié)約成本，使藥物更加有效地被農(nóng)作物吸收。文檔編號A01N25/04GK101548679SQ200910011499公開日2009年10月7日申請日期2009年5月12日優(yōu)先權(quán)日2009年5月12日發(fā)明者澤李,李鐵福申請人:沈陽藥科大學(xué)