專利名稱：治療cb2受體介導(dǎo)的疼痛的方法
治療CB2受體介導(dǎo)的疼痛的方法發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于在有需要的受試者中治療、緩解或預(yù)防CB2受體介導(dǎo)的疼痛的方法。更特別是，所述方法包括給予受試者有效量的本發(fā)明六氫環(huán)辛間四烯并(cycloocta)吡唑CB2激動(dòng)劑化合物。
背景技術(shù)：
PCT申請(qǐng)WO2006/030124描述如CB1或CB2受體激動(dòng)劑的吡唑書t生物。
CB2-選擇性激動(dòng)劑已在炎性疼痛的角叉菜膠/Mt唾中顯示有效，因此在治療急性和慢性炎性疼痛中可能有效(Gutierrez T, Farthing JN,Zvonok AM, Makriyannis A和Hohmann AG,外周大麻素CB1和CB2受體的激活抑制炎性傷害感受的持續(xù)比較分析，英國藥理學(xué)雜志(Sr跑/z Jowr加/ 0/尸/ amaco/ogy入(2007), 150(2), 153-163; Quartilho A,Mata HP， Ibrahim MM， Vanderah TW， Porreca F， Makriyannis A和Malan TP, Jr.,通過激活外周CB2大麻素受體抑制炎性痛覺過敏，麻醉學(xué)(^腦to.o/ogy」，(2003), 99(4), 955-960;以及Nackley AG,Makriyannis A和Hohmann AG,在大鼠炎癥模型中大麻素CB2受體的選擇性激活抑制脊柱Fos蛋白表達(dá)和疼痛行為，神經(jīng)學(xué)f7\^wr(w"'ewce」(牛津，英國)(2003), 119(3), 747-757)。
CB2-選擇性激動(dòng)劑也已顯示在轉(zhuǎn)基因小鼠的熱傷害感受中為有效抑制劑，且有可能用于治療急性疼痛(IbrahimMM, Rude ML, StaggNJ, Mata HP, Lai J, Vanderah TW, Porreca F, Buckley NE, MakriyannisA和Malan TP, Jr.,抗傷害感受的CB2大麻素受體介導(dǎo)，疼痛(7^>7」,(2006), 122(1-2), 36-42)。在手術(shù)切口之后CB2受體的激活產(chǎn)生抗傷害感受，提示選擇性
大麻素CB2受體激動(dòng)劑可用于控制術(shù)后疼痛(LaBuda CJ, Koblish M和 LittlePJ，在后爪切口的大麻素CB2受體激動(dòng)劑活性，歐洲藥理學(xué)雜志 (2Wv9/ ecm Jowr"(2/o/T^amaco/ogj^, (2005), 527(1-3), 172-174)。
外周大麻素CB2受體的激活足夠使傷害感受的閾值正?；?，且 在持續(xù)性痛狀態(tài)中產(chǎn)生抗傷害感受(Hohmann AG, Farthing JN， Zvonok AM和Makriyannis A,大麻素CB2受體的選擇性激活抑制由皮內(nèi)給予 辣椒素引起的痛覺過敏，藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志f7owma/ o/ 尸/^mwco/ogy fi^en.me她/ 77 era/ ewrics」, (2004), 308(2),
446-453)。
選擇性CB2受體激動(dòng)劑抑制動(dòng)物模型中急性、慢性、炎性和神 經(jīng)病性疼痛的反應(yīng)，因此有希望用于治療急性和慢性疼痛(Malan TP, Jr., Ibrahim MM, Lai J, Vanderah TW, Makriyannis A和Porreca F, CB2 大麻素受體激動(dòng)劑沒有神經(jīng)顯著作用的疼痛緩解？，秀理夢(mèng)哞的^g /,觀"《(Cw庁e/^ Qpz'm'ow PAarmacofogy」,(2003), 3(1), 62-67; Ibrahim MM, Deng H, Zvonok A， Cockayne DA, Kwan J, Mata HP, Vanderah TW, Lai J, Porreca F, Makriyannis A和Malan TP， Jr., AM 1241的CB2 大麻素受體激活抑制了實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)病性疼痛在CNS中不存在受體調(diào) 節(jié)的疼痛抑制，美國國立科學(xué)研究院的會(huì)議論文集(Pracee&"w o/ A^"owa/ Jcac/環(huán)少q/" jSWewcey 6^"et/ jSV"fey q/"v4men'c"入(2003)， 100(18), 10529-10533;以及Bums TL和Ineck JR，在慢性疼痛的治療 中大麻素止痛法為潛在的新治療選項(xiàng)，藥物療法年報(bào)(^wm^ o/ i^畫flco/Aera"入(2006), 40(2)， 251-260)。
CB2受體選擇性激動(dòng)劑AM1241對(duì)熱刺激產(chǎn)生抗傷害感受(Malan TP， Jr., Ibrahim MM, Deng H， Liu Q, Mata HP， Vanderah T, Porreca F和 Makriyannis A, CB2大麻素受體介導(dǎo)的外周抗傷害感受，疼痛(尸a/w人 (2001), 93(3), 239-245)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于在有需要的受試者中治療、緩解或預(yù)防CB2受 體介導(dǎo)的疼痛的方法，該方法包括給予受試者有效量的式(I)化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中
式(I)中2-3位與3a-9a位之間的虛線表示當(dāng)X^i存在時(shí)，兩個(gè)雙 4建各自存在的位置；
式(I)中3-3a位與9a-l位之間的虛線表示當(dāng)乂2112存在時(shí)，兩個(gè)雙 鍵各自存在的位置；
式(I)中9位與X4R4之間的虛線表示雙^t的位置；
X！不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；
X2不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；
其中和X2R2中僅一個(gè)存在；
Xg不存在、為低級(jí)亞烷基、低級(jí)烷叉基或-NH-;
當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；
當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，&不存在； X5不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；
&選自氫、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷 氧基取代)、低級(jí)烷基-磺酰基、芳基、(Vd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳 基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取 代卣素、氨基石黃?；?、低級(jí)烷基-氨基磺?；⑼榛?任選在一個(gè)或 多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(任選在一 個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)；R2選自氬、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷
氧基取代)、低級(jí)烷基-磺?；?、芳基、<:3-(:12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳 基、c3-c12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取
代卣素、氨基磺?；⒌图?jí)烷基-氨基磺?；?、烷基(任選在一個(gè)或 多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(任選在一 個(gè)或多個(gè)位置被卣素或羥基取代)；
R3為-C(0)陽Z,(R6)、 -SO2-NR7-Z2(R8;^-C(O)-NR9-Z3(R10);
當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，
且R4為氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、芳基、CrC,2環(huán)烷
基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C,2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多
個(gè)位置被以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、低級(jí)烷基(任選在一個(gè)或多個(gè) 位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷氧基(任選在一個(gè)或多 個(gè)位置被卣素或羥基取代)或面素；
當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在，且R4為CH-芳基 或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下 基團(tuán)取代羥基、氧代基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；
Rs不存在、為羥基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè) 或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或 多個(gè)位置被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱?；被?曱?；榛⒎蓟?、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；
R6為芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、CVd2環(huán)烷基或 雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、 氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷 氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被囟素或羥基取代)、羧基、 羰基烷氧基、氨基曱?；?、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷 氧基或雜環(huán)基；
R7為氬或低級(jí)烷基；
15Rs為芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C,2環(huán)烷基或 雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、面素、 氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷 氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素或羥基取代)、羧基、 羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱跣基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷 氧基或雜環(huán)基；
R9為氫或低級(jí)烷基；
RK)為芳基、C3-Q2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或
雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、 氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷 氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素或羥基取代)、羧基、 羰基烷氧基、氨基曱?；?、氨基曱酰基烷基、氨基磺?；?、低級(jí)烷基 -氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基； Z,和Z2各自不存在或?yàn)橥榛?；?br> Z3不存在、為-NH-、 -302-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位 置被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代^t物 或多晶型物，其中X,不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；且Ri選自氫、烷基(任 選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、芳基、C3-C12 環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、CVC,2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè) 或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、烷基(任選在一'個(gè)或多個(gè)位置被鹵 素、輕基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置 被卣素或羥基取代)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中Xt不存在；且R,選自芳基或CVd2環(huán)烷基，其中 芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中X,不存在；且Ri為氫。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝
物或多晶型物，其中R3為-CCCO-Z^Rs) 、 -S02-NH-Z2(R8) 或畫C(0)腸NH-Z3(Rio)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-C(0)-Z"R6); X3不存在、為低級(jí)亞烷基、低 級(jí)烷叉基或-NH-; Z,不存在或?yàn)橥榛?；?amp;為芳基、(33-(:12環(huán)烷基或 雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以 下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一 個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè) 或多個(gè)位置被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨 基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-C(0)-Z"R6); X3不存在；Z，不存在；且R6 為雜環(huán)基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-S02-NR7-Z2(Rs); X3不存在或?yàn)榈图?jí)烷叉基； R7為氫或低級(jí)烷基；Z2不存在或?yàn)橥榛磺襌s為任選在一個(gè)或多個(gè) 位置被烷氧基取代的芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-S02-NH-Z2(Rs); X3不存在或?yàn)榈图?jí)烷叉基； Z2不存在或?yàn)橥榛?；且R8為任選在一個(gè)或多個(gè)位置被烷氧基取代的 芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-C(0)-NR9-Z3(R一； X;不存在、為低級(jí)亞烷基、 低級(jí)烷叉基或-NH-; R9為氫或低級(jí)烷基；Zg不存在、為-NH-、 -S(V或 烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí) 烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R!o為芳基、(Vd2環(huán)烷基或雜 環(huán)基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被囟素、羥基或低 級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素或羥基取代)、 羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基曱跣基烷基、氨基磺?；⒌?級(jí)烷基-氨基磺?；⒎蓟?、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物
或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(R一； X3不存在;Z3不存在、 為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基、低級(jí)烷 基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R,o為芳基、CrC!2環(huán) 烷基或雜環(huán)基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧 代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、 鞋基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(R!o); Xg不存在;Zg不存在或?yàn)?烷基；且Ru)為CVC!2環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán) 取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多 個(gè)位置被卣素、雍基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、 芳基或雜環(huán)基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(R一； Xg不存在；Zg不存在或?yàn)?烷基；且R,o為任選被一個(gè)或 多個(gè)烷基或羰基烷氧基取代的CrC!2環(huán) 烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RuO; X3不存在;Z3不存在、 為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基、低級(jí)烷 基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且Rio為任選被一個(gè)或多 個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷 基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被囟素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、 羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物
或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RuO; X3不存在;Z3不存在、 為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷 氧基取代)；且RK)為任選被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK)); 乂3不存在；Zg不存在或?yàn)?烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被面素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí) 烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且Rio為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基取 代的雜環(huán)基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中9位和X4R4之間的虛線不存在；X4不存在或?yàn)榈?級(jí)亞烷基；且R4為氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代的芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中9位和X4R4之間的虛線存在；X4不存在；且R4為 任選芳基上一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代的CH-芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物 或多晶型物，其中X5不存在且Rs不存在。
本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)例為式(Ia)化合物
或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中Xt不存在；&不 存在或?yàn)榈图?jí)烷叉基；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存 在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，且&為氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代的 芳基；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在，且R4為CH-芳 基，其中芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代；Ri選自氫、芳基或C3-d2環(huán)烷基，其中芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代；R3
為-C(0)-Z"R6)、 -S02-NH-Z2(Rs)或-C(0)-NH-Z3(Rk)); Rfi為雜環(huán)基； Rs為任選在一個(gè)或多個(gè)位置被烷氧基取代的芳基；R^為芳基、C3-C12 環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中芳基或CrCn環(huán)烷基各自任選被一個(gè)或多個(gè)面 素、烷基或羰基烷氧基取代；Z,不存在；Z2為烷基；且Z3不存在、 為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷 氧基取代)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例為式(Ia)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝 物或多晶型物，其中X!不存在；X3不存在或?yàn)榈图?jí)烷叉基；當(dāng)9位
與X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，且R4為氫
或任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代的芳基；當(dāng)9位與X4R4之間的虛 線存在時(shí)，X4不存在且R4為CH-芳基，其中芳基任選在一個(gè)或多個(gè) 位置被卣素取代；R]選自氫、芳基或CVd2環(huán)烷基，其中芳基任選在 一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素取代；R3為-S02-NH-Z2(R8) 或-C(0)-NH-Z3(Rk)); R8為任選在一個(gè)或多個(gè)位置被烷氧基取代的芳 基；Rw為芳基或(Vd2環(huán)烷基，其中芳基或CVd2環(huán)烷基各自任選 被一個(gè)或多個(gè)卣素、烷基或羰基烷氧基取代；Z2為烷基；且Z3不存在 或?yàn)橥榛?其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基 取代)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括選自以下的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接 受的形式
化合物 名稱
1 l-環(huán)己基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四蹄并吡唑-3-曱酸(l,3,3-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺，
2 l-環(huán)己基-4，5，6,7,8,9-六氳-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-甲酸(金剛烷-l-基 曱基)-酰胺，
3 l-環(huán)戊基-4,5,6，7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸(金剛烷-l-基 曱基)-酰胺，
20化合物 名稱 ~~^ 1-環(huán)己基-4,5，6,7,8,9-六氬-111-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸(1-金剛烷-1-基-乙基)-酰胺，
5 (2E)-[9-(3-氯-千基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-基]-乙烯 磺酸[(l。-l-苯基-乙基]-酰胺，
6 (9W)-(3-氯-芐基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(li )-2-羥基-l-苯基-乙基]-酰胺，
7 (97 *)-(3-氯-芐基)-4,5,6,7,8,9-六氫-111-環(huán)辛間四烯并吡唑J-曱酸 [(17 )-2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺，
8 (9i "-(3-氯-芐基)-4,5,6,7，8，9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(1》-2-羥基-1 -苯基-乙基]-酰胺，
9 (9S*)-(3-氯-節(jié)基)-4,5,6,7，8,9-六氫-1H-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(16>2-羥基-1 -苯基-乙基]-酰胺，
10 (9W)-(3-氯-節(jié)基)-4，5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(li )-2-甲氧基-1 -苯基-乙基]-酰胺，
11 (9i *)-(3-氯-芐基)-4,5,6,7,8，9-六氫-1H-環(huán)辛間四烯并吡唑-3_曱酸 [(17 )-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-酰胺，
12 (9^)-(3-氯-亞卡基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(li )-l-苯基-乙基]-酰胺，
13 (9￡>(3-氯-亞節(jié)基)-4,5,6,7,8，9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(15)小苯基-乙基]-酰胺，
14 (9^)-(3-氯-亞節(jié)基)-4,5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(16)-2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺，或
15 (9^-(3-氯-亞芐基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 [(1/ )-2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺。
定義
本文使用的以下術(shù)語具有以下含義
術(shù)語"烷基"指最多達(dá)10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈的單價(jià)烴基。 烷基一般包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、 戊基、己基、庚基等。
術(shù)語"低級(jí)烷基，，指最多達(dá)4個(gè)碳原子的烷基。連接點(diǎn)可在任何烷 21基或低級(jí)烷基的碳原子上，且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，取代基變量可置于 任何碳原子上。
術(shù)語"亞烷基"指最多達(dá)10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈的單價(jià)烴 連接基團(tuán)，該連接基團(tuán)通過從兩個(gè)碳原子各除去一個(gè)氫原子得到。亞 烷基一般包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、正亞丁 基、叔亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基等。術(shù)語"低級(jí)亞烷基，，指最 多達(dá)4個(gè)碳原子的亞烷基連接基團(tuán)。連接點(diǎn)可在任何亞烷基或低級(jí)亞 烷基的碳原子上，且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，取代基變量可置于任何碳原 子上。
術(shù)語"烷叉基"指1-10個(gè)碳原子的亞烷基連接基團(tuán)，該連接基團(tuán)具 有至少 一個(gè)在兩個(gè)相鄰碳原子之間形成的雙鍵，其中該雙4定通過乂人兩
個(gè)碳原子各除去一個(gè)氫原子得到。原子可以順式(E)或反式(Z)構(gòu)象關(guān) 于雙鍵定向。烷叉基一般包括但不限于曱叉基、乙烯叉基、丙叉基、 異丙叉基、亞甲基烯丙基、烯丙叉基(2-丙烯叉基)、亞巴豆基(2-亞丁 烯基)、亞異戊二烯基(3-曱基-2-亞丁烯基)等。術(shù)語"低級(jí)烷叉基，，指1-4 個(gè)碳原子的基團(tuán)或連接基團(tuán)。連接點(diǎn)可在任何烷叉基或低級(jí)烷叉基的 碳原子上，且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，取代基變量可置于任何碳原子上。
術(shù)語"烷氧基"指通過氧原子連接的最多達(dá)10個(gè)碳原子的烷基、 亞烷基或烷叉基，連接點(diǎn)通過從母體基團(tuán)上的氫氧化物取代基除去氫 原子形成。術(shù)語"低級(jí)烷氧基，，指最多達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、亞烷基或 烷叉基。低級(jí)烷氧基一般包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基等。當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，取代基變量可置于任何烷氧基碳原子上。
術(shù)語"環(huán)烷基"指飽和或部分不飽和的單環(huán)、多環(huán)或橋接的烴環(huán)系 統(tǒng)基團(tuán)或連接基團(tuán)。3-20個(gè)碳原子的環(huán)可稱為C3々o環(huán)烷基；3-12個(gè)碳 原子的環(huán)可稱為Cm環(huán)烷基；3-8個(gè)碳原子的環(huán)可稱為C、8環(huán)烷基等。
環(huán)烷基一般包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、茚滿基、茚基、1,2,3，4隱四氬-萘基、5，6,7,8-四氫-萘基、6,7，8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、芴基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、 雙環(huán)[3丄1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛 烯基、金剛烷基、八氫-4，7-橋亞曱基-lH-茚基、八氫-2,5-橋亞曱基-并 環(huán)戊二烯基(也稱為六氫-2,5-橋亞曱基-并環(huán)戊二烯基)等。當(dāng)進(jìn)一步被 取代時(shí)，取代基變量可置于任何環(huán)碳原子上。
術(shù)語"雜環(huán)基"指飽和、部分不飽和或不飽和的單環(huán)、多環(huán)或橋接 的烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)碳原子已被一個(gè)或多個(gè) 雜原子置換，該雜原子獨(dú)立選自N、 O或S。雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)還包括具 有最多達(dá)4個(gè)氮原子環(huán)成員的環(huán)系統(tǒng)，或者具有0-3個(gè)氮原子環(huán)成員 和1個(gè)氧或硫原子環(huán)成員的環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)可利用化合價(jià)允許時(shí)，最多達(dá) 兩個(gè)相鄰環(huán)成員可為雜原子，其中一個(gè)雜原子為氮，其他選自N、 O 或S。雜環(huán)基通過從單一碳或氮環(huán)原子除去一個(gè)氫原子得到。雜環(huán)基 連接基團(tuán)通過從^_或氮環(huán)原子各自除去兩個(gè)氫原子得到。
雜環(huán)基一般包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉 基、3-他咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-lH-咪唑基)、咪唑烷基、 2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、 三唑基、瘞二唑基、四唑基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌咬基、 1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧咬基、 吡口秦基、哌。秦基、氮雜環(huán)庚烷基、巧1溱基、口引哚基、異吲哚基、'3H-吲 哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、。票呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、 肉啉基、酞溱基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶 吱基、奎寧環(huán)基、六氫-l，4-二氮雜萆基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯基(也 稱為1,3-亞曱二氧基苯基)、2,3-二氫-1,4-苯并二嗯英基(也稱為1,4-亞 乙二氧基苯基)、笨并-二氫-呋喃基、苯并-四氫-吡喃基、苯并-二氫-噻喻基、5,6，7,8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并(b)噻吩基、5，6，7-三氫-4H-環(huán)己三 烯并(cyclohexa) (b)噻吩基、5,6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并(b)噻吩基、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基、 7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基等。
術(shù)語"芳基"指6、 9、 10或14個(gè)碳原子的不飽和共軛兀電子單環(huán) 或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基團(tuán)。芳基基團(tuán)通過從單一碳環(huán)原子除去 一個(gè)氫原子得到。亞芳基連接基團(tuán)通過從兩個(gè)碳環(huán)原子各自除去兩個(gè) 氫原子得到。芳基一般包括但不限于苯基、萘基、甘菊環(huán)基、蒽基等。
術(shù)語"氨基"指式或-NH2的基團(tuán)。
術(shù)語"氨基烷基"指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基團(tuán)。
術(shù)語"氨基磺?；?指式或-S02NH2的基團(tuán)。
術(shù)語"芳基烷氧基"指式-O-烷基-芳基的基團(tuán)。
術(shù)語"芳氧基"指式-O-芳基的基團(tuán)。
術(shù)語"氨基甲?；?指式或-C(0)NH2的基團(tuán)。
術(shù)語"氨基曱酰基烷基"指式-C(O)NH-烷基或-(3(0)1^(烷基)2的基團(tuán)。
術(shù)語"羰基烷氧基"指式-C(O)O-烷基的基團(tuán)。 術(shù)語"羧基"指式-COOH或-C02H的基團(tuán)。 術(shù)語"卣基"或"卣素"指氟、氯、溴或碘。 術(shù)語"低級(jí)烷基-氨基"指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基團(tuán)。 術(shù)語"低級(jí)烷基-氨基磺酰基"指式-S02NH-烷基或-S02N(烷基)2的 基團(tuán)。
術(shù)語"低級(jí)烷基-磺?；?指式-SOr烷基或-C(0)N(烷基)2的基團(tuán)。
術(shù)語"取代的"指核心分子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被一個(gè)或多 個(gè)基團(tuán)或連接基團(tuán)置換，其中連接基團(tuán)才艮據(jù)定義也被進(jìn)一步取代。本 領(lǐng)域技術(shù)人員期望特定基團(tuán)或連接基團(tuán)置換氫原子的能力最佳，以得 到化學(xué)穩(wěn)定的核心分子。
術(shù)語"獨(dú)立(dependently)選自"指一個(gè)或多個(gè)取代基變量存在于具 體的組合中(如取代基基團(tuán)通常出現(xiàn)在列表中)。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的命名原則(如IUPAC)，得到本發(fā)明公開中使用的取代基命名。 藥物形式
本發(fā)明化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。為了用于藥物 中，本發(fā)明化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指無毒的酸性/陰離子或堿 性/陽離子鹽形式。
本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，該酸加 成鹽例如可通過將本發(fā)明化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液混合 形成，所述酸為如鹽酸、^L酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯 曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受
的鹽可包括堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；以及與合 適的有機(jī)配體形成的鹽如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽 包括以下鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽(或樟腦,黃酸鹽)、 碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、富 馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、哈胺青霉素G、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、 碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、 甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/二磷酸 鹽、水楊酸鹽、^J旨酸鹽、^L酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯石黃酸 鹽。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥和代謝物。通常，這 些前藥和代謝物將為化合物的官能團(tuán)衍生物，在體內(nèi)可容易的轉(zhuǎn)換成 活性化合物。
術(shù)語"前藥"指本發(fā)明化合物官能團(tuán)衍生物的藥學(xué)上可接受的形 式(或其鹽)，其中前藥可為l)相對(duì)有活性的前體，該前體在體內(nèi)轉(zhuǎn) 換成活性前藥組分；2)相對(duì)無活性的前體，該前體在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成活性 前藥組分；或3)相對(duì)較小活性的化合物組分，該化合物組分在體內(nèi)被利用之后對(duì)治療生物活性有貢獻(xiàn)(即如代謝物一樣)。例如在"前藥的設(shè)
計(jì)(Dew'g" o/TVo^Mg^T, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985中描述了選擇 和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法。
術(shù)語"代謝物"指本發(fā)明化合物代謝衍生物的藥學(xué)上可接受的形 式(或其鹽)，其中衍生物為相對(duì)較小活性的化合物組分，該化合物組 分在體內(nèi)被利用之后對(duì)治療生物活性有貢獻(xiàn)。
本發(fā)明考慮各種異構(gòu)體化合物及其混合物。術(shù)語"異構(gòu)體"指具有 相同組成和分子量，但在物理和/或化學(xué)性質(zhì)上不同的化合物。這些物 質(zhì)具有相同的原子數(shù)目和類型，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)的不同可在構(gòu)成中 (幾何異構(gòu)體)或在使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力中(立體異構(gòu)體)。
術(shù)語"立體異構(gòu)體"指它們的原子空間排列不同，但構(gòu)成相同的異 構(gòu)體。對(duì)映體和非對(duì)映體為立體異構(gòu)體，其中不對(duì)稱取代的碳原子起 手性中心的作用。術(shù)語"手性，，指不可重疊在其鏡像上的分子，暗示不 存在對(duì)稱軸和平面或中心。術(shù)語"對(duì)映體"指彼此為鏡像且不可重疊的 一對(duì)分子物質(zhì)之一。術(shù)語"非對(duì)映體"指不作為鏡像相關(guān)的立體異構(gòu)體。 符號(hào)'7T和？，表示手性碳原子周圍取代基的構(gòu)型。符號(hào)"W和"W表 示手性碳原子周圍取代基的相對(duì)構(gòu)型。
術(shù)語"外消旋體，，或"外消旋混合物"指兩個(gè)對(duì)映體物質(zhì)等摩爾量的 化合物，其中該化合物沒有光學(xué)活性。術(shù)語"光學(xué)活性"指手性分子或 手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的程度。
術(shù)語"幾何異構(gòu)體"指在與碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋接雙環(huán)系統(tǒng)相 關(guān)聯(lián)的取代基原子的定向中不同的異構(gòu)體。碳-碳雙鍵每側(cè)的取代基原 子(非H)可為E或Z構(gòu)型。在"E"(對(duì)側(cè))或"椅式"構(gòu)型中，取代基在與 碳-碳雙鍵相關(guān)聯(lián)的對(duì)側(cè)；在"Z"(同側(cè))或"船式"構(gòu)型中，取代基定向在 與碳-碳雙鍵相關(guān)聯(lián)的同側(cè)。連接至碳環(huán)環(huán)的取代基原子(非H)可為順 式或反式構(gòu)型。在"順式"構(gòu)型中，取代基在與環(huán)平面相關(guān)聯(lián)的同側(cè)； 在"反式，，構(gòu)型中，取代基在與環(huán)平面相關(guān)聯(lián)的對(duì)側(cè)。具有"順式"和"反 式"物質(zhì)的混合物的化合物稱為"順/反"。連接至橋接雙環(huán)系統(tǒng)的取代基原子(非H)可為"內(nèi)型"或"外型"構(gòu)型。在"內(nèi)型"構(gòu)型中，連接至橋(不 是橋頭)的取代基指向兩個(gè)剩余橋的較大者；在"外型"構(gòu)型中，連接至 橋的取代基指向兩個(gè)剩余橋的較小者。
應(yīng)理解用于制備本發(fā)明化合物的各種取代基立體異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體及其混合物可購買得到，可從購買得到的起始原料合成制備，或
者可制備成異構(gòu)體混合物，然后使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù) 作為拆分的異構(gòu)體得到。
如本文中所述，使用異構(gòu)體描述符號(hào)"R"、 "S"、 "S*"、 "R*"、 "E"、 "Z"、"順式"、"反式"、"內(nèi)型"和"外型"來指示相對(duì)于核心分子的原子 構(gòu)型，并將按文獻(xiàn)中定義使用(基礎(chǔ)立體化學(xué)的IUPAC建議(E部分), /^^必,廳柳/. C7 —, 1976， 45:13-30)。
此外，本發(fā)明化合物可具有 一種或多種多晶型或無定形結(jié)晶形 式，并因此將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外， 一些化合物可與水(即水合 物)或常用有機(jī)溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也將包括在本發(fā)明范 圍內(nèi)。
CB2受體屬于G-蛋白-偶聯(lián)受體(GCPR)家族，并顯示主要外周表 達(dá)在淋巴組織(細(xì)胞介導(dǎo)和先天免疫)、周圍神經(jīng)末梢(周圍神經(jīng)系統(tǒng))、 脾免疫細(xì)胞(免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié))和視網(wǎng)膜(目艮內(nèi)壓)中。發(fā)現(xiàn)CB2 mRNA在 CNS的小腦粒細(xì)胞(協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)功能)中。
在動(dòng)物模型中，通過激動(dòng)劑化合物激活CB2受體調(diào)節(jié)疼痛反應(yīng)。
本發(fā)明涉及用于在有需要的受試者中治療、緩解或預(yù)防CB2受 體介導(dǎo)的疼痛的方法，該方法包括給予受試者有效量的式(I)或式(Ia) 化合物或其形式。
本文中使用的術(shù)語"CB2受體介導(dǎo)的疼痛"指慢性或急性疼痛狀 態(tài)，該疼痛狀態(tài)為手術(shù)后、炎性或神經(jīng)病性或由于損傷或年齡導(dǎo)致， 且包括但不限于中樞和外周路徑介導(dǎo)的疼痛狀態(tài)，該疼痛狀態(tài)否則難 以表征，且將從CB2受體激動(dòng)劑的治療中受益。
27本發(fā)明方法的范圍將包括炎性相關(guān)性疼痛狀態(tài)，該疼痛狀態(tài)選自 骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、頭痛、偏頭痛、牙痛、分娩、痛經(jīng)、間 質(zhì)性膀胱炎、周圍神經(jīng)炎、粘膜炎、手術(shù)疼痛、運(yùn)動(dòng)損傷性疼痛、創(chuàng) 傷、癌性疼痛、纖維肌痛、胰腺炎、腸炎、蜂窩織炎、骨折、術(shù)后腸 梗阻、腸易激綜合征、炎性腸病引起的疼痛、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性 結(jié)腸炎、膽嚢炎、燒傷、曬傷，由有毒的蛇咬傷、蜘蛛咬傷或昆蟲叮 傷引起的疼痛以及由無毒的蛇咬傷、蜘蛛咬傷或昆蟲叮傷引起的疼 痛。 .
本發(fā)明方法的范圍將還包括神經(jīng)病性相關(guān)的疼痛狀態(tài)，該疼痛狀
態(tài)選自化療性神經(jīng)病、AIDS相關(guān)性神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病和皰瘆 后神經(jīng)痛。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)或式(Ia)化合物或其形式在制備藥物 中的用途，該藥物用于在有需要的受試者中治療、緩解或預(yù)防CB2受 體介導(dǎo)的疼痛。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括一種用于在有需要的受試者中治療、緩解 或預(yù)防CB2受體介導(dǎo)的疼痛的方法，該方法包括給予受試者聯(lián)合產(chǎn)品 和/或療法，該聯(lián)合產(chǎn)品和/或療法包含有效量的式(I)或式(Ia)化合物或 其形式與治療劑。
式(I)或式(Ia)化合物為可用于本發(fā)明方法中的CB2激動(dòng)劑，其具 有在以下數(shù)值范圍之間的CB2激動(dòng)劑結(jié)合活性IC5o值約50)iM至約 O.OlnM;約25(iM至約O.OlnM;約15pM至約O.OlnM;約IOjiM至 約O.OlnM;約l)iM至約O.OlnM;約800nM至約O.OlnM;約200nM 至約O.OlnM;約100nM至約O.OlnM;約80nM至約O.OlnM;約20nM 至約O.OlnM;約10nM至約O.lnM;或約O.lnM。
本文使用的術(shù)語"受試者"指患者，其可為動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物， 最優(yōu)選人，其已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象，并處于(或易患)發(fā)展 成CB受體介導(dǎo)的綜合征、病癥或疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
術(shù)語"給予"應(yīng)根據(jù)本發(fā)明方法理解。這些方法包括在治療過程的不同時(shí)間或同時(shí)以聯(lián)合形式作為產(chǎn)品治療性或預(yù)防性給予有效量的
式(I)或式(Ia)化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，該術(shù)語將包括用 具體公開的化合物或其前藥或代謝物治療、緩解或預(yù)防本文所述的
CB2受體介導(dǎo)的疼痛的方法，這些方法顯然將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)， 盡管對(duì)于某些本發(fā)明化合物沒有具體公開。
在CB2受體介導(dǎo)的疼痛的癥狀特性顯現(xiàn)之前，可進(jìn)行預(yù)防性給 藥，以便疼痛被治療、緩解、預(yù)防，或者否則延遲其發(fā)展。本發(fā)明方
治療方案。
術(shù)語"有效量，，指研究者、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床人員正在尋 找的在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或藥物反應(yīng)的本發(fā)明化合物的 量，所述反應(yīng)包括被治療綜合征、病癥或疾病的癥狀緩解。用于本發(fā) 明的該化合物的有效量為約0.001 mg/kg/天至約300 mg/kg/天。
術(shù)語"藥物"指用于治療、緩解或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、 病癥或疾病的產(chǎn) 品。
術(shù)語"聯(lián)合產(chǎn)品和/或療法"指包含式(I)或式(Ia)化合物和聯(lián)合應(yīng)用 的一種或多種治療劑的藥用組合物。當(dāng)組合以達(dá)到有效量時(shí)，調(diào)整式 (I)或式(Ia)化合物與 一種或多種治療劑的劑量。
其中本發(fā)明涉及聯(lián)合產(chǎn)品的給藥，術(shù)語"有效量"指藥物組合在一 起服用，以便聯(lián)合效果引起期望的生物或藥物反應(yīng)的量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到聯(lián)合產(chǎn)品包含的組分的有效量可獨(dú)立 優(yōu)化并組合，以達(dá)到協(xié)同結(jié)果，由此與如果聯(lián)合產(chǎn)品的組分單獨(dú)使用 產(chǎn)生的相比，病理學(xué)降低得更多。
其中本發(fā)明涉及聯(lián)合產(chǎn)品和/或療法的給予，本發(fā)明化合物和藥物 可同時(shí)、序貫、交替以任何合適的方法共同給予，或者在治療過程期 間相同或不同的時(shí)間，以單一或分開的形式共同給予。
當(dāng)本發(fā)明化合物和藥物組分分開給予時(shí)，本發(fā)明化合物每天給予 的劑量數(shù)目可不必相同，例如在一種化合物可能具有較大的活性持續(xù)時(shí)間，并因此將較低頻率的給予時(shí)。
給予方法的合適實(shí)例為經(jīng)口、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、經(jīng) 皮和局部?；衔镆部芍苯咏o予神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于通過經(jīng)顱內(nèi)針 或脊柱內(nèi)針和/或有或無泵裝置的導(dǎo)管釋放給藥的大腦內(nèi)、心室內(nèi)、側(cè) 腦室、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或脊柱周圍(peri-spinal)途徑。
給藥的最佳劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易的確定，并將隨所用特 定化合物、給藥模式、制劑濃度和疾病狀態(tài)的進(jìn)展而改變。此外，與 被治療具體患者有關(guān)的因素將導(dǎo)致調(diào)整劑量的需要，所述因素包括患 者的性別、年齡、體重、飲食、給藥時(shí)間和伴發(fā)疾病。
本發(fā)明包括給予藥用組合物或藥物，該組合物或藥物含有本發(fā)明 化合物和任選藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
術(shù)語"組合物"指含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及由特定量的特 定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
或者或除式(I)或式(Ia)化合物之外，本發(fā)明藥用組合物可包含與 藥學(xué)上可接受的載體混合的式(I)或式(Ia)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽， 或該化合物或鹽的前藥或藥學(xué)活性代謝物。
"藥學(xué)上可接受的載體，，指足夠純且質(zhì)量可用于本發(fā)明組合物制 劑的分子實(shí)體和組合物，當(dāng)適當(dāng)給予動(dòng)物或人時(shí)，其不會(huì)產(chǎn)生不良、 過敏或其他事與愿違的反應(yīng)。
由于臨床和獸醫(yī)使用都同樣地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，所以藥學(xué)上 可接受的制劑將包括用于臨床或獸醫(yī)用途的組合物或藥物制劑。
根據(jù)給藥方法，組合物或藥物可以各種劑量單位形式給予；其中 這些方法包括(不限于)使用藥物給藥領(lǐng)域中普通技術(shù)人員熟知的合適 劑型，經(jīng)口、舌下、經(jīng)鼻(吸入或吹入)、透皮、直腸、陰道、局部(閉 塞或無閉塞)、靜脈內(nèi)(推注或輸注)或注射(腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、瘤內(nèi) 或腸胃外)給予。因此，術(shù)語"劑量單位"或"劑型"可互換用于指(不限于) 片劑、丸劑、膠嚢劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、混懸劑、栓劑、
30散劑、顆粒劑或無菌溶液劑、乳劑或混懸劑(用于從安瓿注射或者使用 如自動(dòng)注射器的裝置注射或用作氣霧劑、噴霧劑或滴劑)。此外，組合 物可以適用于每周或每月給予的形式提供(如調(diào)整活性化合物的不溶 性鹽(如癸酸鹽)以^是供肌內(nèi)注射用的儲(chǔ)庫制劑)。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物或其前藥的組合物，其以對(duì)有需要的受 試者癥狀緩解所需要的預(yù)防性或治療性有效量提供。
本發(fā)明化合物或其前藥的預(yù)防性或治療性有效量可為約O.OOlmg 至約lg，可組成任何形式，該形式適用于受試者選擇的給藥方法和方 案。
根據(jù)受試者和所治療疾病，每天用于平均體重約70kg的人的預(yù) 防性或治療性有效量可為約0.001mg/kg至約300mg/kg;約0.01mg/kg 至約200mg/kg;約0.05mg/kg至約100 mg/kg;或者約0.1mg/kg至約 50mg/kg。
最佳預(yù)防性或治療性有效量和給藥方法和方案可由本領(lǐng)域技術(shù) 人員容易的確定，并將根據(jù)與所治療的具體患者相關(guān)的因素(年齡、體 重、々欠食和給藥時(shí)間)、所治療病癥的嚴(yán)重性、所采用的化合物和劑量 單位、給藥模式和制劑濃度而改變。
劑量單位可以每天約1次至每天約5次的方案給予，以達(dá)到治療 性或預(yù)防性有效量。經(jīng)口給藥的優(yōu)選劑量單位為片劑，該片劑含O.Ol、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15,0、 25.0、 50.0、 100、 150、 200、 250或500mg活性成分。
生物學(xué)實(shí)施例
以下實(shí)施例舉例說明在有需要的受試者中，在治療、緩解或預(yù)防 CB2受體介導(dǎo)的疼痛的方法中，本發(fā)明化合物是有效的。
實(shí)施例1
炎性疼痛的角叉菜膠模型在嚙齒動(dòng)物中足底內(nèi)注射角叉菜膠(Cg),產(chǎn)生對(duì)熱和機(jī)械刺激的
顯著過敏。角叉菜膠的作用最大為給予后2-4hr。
方法
為了評(píng)估受試化合物逆轉(zhuǎn)熱痛覺過敏的能力，在雄性
Sprague-Dawley大鼠(處理組9只動(dòng)物，每只250-350g)足底內(nèi)注射角 叉菜膠-人(200pL)之前，獲得在輻射熱(RH)爪刺激器上的基線反應(yīng)潛伏 期。僅記錄迅速后爪移動(dòng)(有或沒有舔后爪)的縮回反應(yīng)。與行動(dòng)有關(guān) 的爪移動(dòng)或體重變化不i人為是縮回反應(yīng)。
在試驗(yàn)當(dāng)天記錄各動(dòng)物的體重。各動(dòng)物置于溫暖的(接近體溫， 30。C)玻璃表面上，并允許適應(yīng)試驗(yàn)室環(huán)境約10-15分鐘。然后在各后 爪的足底輪流集中進(jìn)行輻射熱刺激(光束)，并記錄各動(dòng)物對(duì)熱刺激的 初始(基線)反應(yīng)時(shí)間。使用產(chǎn)生10-15秒基線縮回潛伏期的刺激強(qiáng)度 (輻射熱設(shè)定為5Amps),施加20秒的最大截止時(shí)間(cutoff)。當(dāng)足移動(dòng) 或當(dāng)達(dá)到截止期限時(shí)，通過光電繼電器自動(dòng)切斷光刺激。
一個(gè)處理組(各8只動(dòng)物) 一.注射溶+某(5% DMSO和5%吐溫-80 的無菌生理鹽水溶液)。其他處理組(各8只動(dòng)物)z》.注射3、 10或 30mg/kg化合物2。
一小時(shí)后，記錄給予溶媒的動(dòng)物的縮回潛伏期。評(píng)估之后，所有 動(dòng)物皮下給予1%角叉菜膠(200^的無菌生理鹽水溶液)至左后爪的足 底下(sub-plantar)組織中，以刺激急性炎性反應(yīng)。三小時(shí)后，評(píng)估動(dòng)物 對(duì)熱刺激的反應(yīng)時(shí)間。結(jié)果以秒士 SEM顯示在表1中。
表1
基線 溶媒給予后lhr Cg給予后3hr
'溶4某 12.13 ±0.84 12.74 ±0.776.66 ±0.72
3mg/kg 5.11 ±0.84
10mg/kg 6.18 ±0.91
30mg/kg 14.41 ±1.75角叉菜膠(Cg)給予后三小時(shí)，溶々某處理的動(dòng)物中平均潛伏期顯著 縮短，表明熱痛覺過敏的發(fā)展。
實(shí)施例2
重復(fù)實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)，不同之處在于動(dòng)物首先皮下給予1%角叉
菜膠(200fiL無菌生理鹽水溶液)至左后爪的足底下組織中，以刺激急
性炎性反應(yīng)。
兩個(gè)半小時(shí)后，評(píng)估縮回潛伏期('Cg后，)。然后， 一個(gè)處理組z》. 注射溶々某(5% DMSO和5%吐溫-80的無菌生理鹽水溶液)。其他處理 組!》.注射3、 10或30mg/kg化合物2。供試化合物給予后30分鐘， 記錄縮回潛伏期。結(jié)果以秒土SEM顯示在表2中。
表2
基線 Cg給予后2.5hr Cg給予后3hr
溶々某 11.82 ±0.346.56 ±1.16 3mg/kg 5.92 ±1.15
10mg/kg 6.88 ±0.44
30mg/kg 8.52 ±1.08
角叉菜膠(Cg)給予后兩個(gè)半小時(shí)，溶々某處理的動(dòng)物中平均潛伏期 顯著縮短，表明熱痛覺過敏的發(fā)展。
實(shí)施例3
熱板傷害感受試驗(yàn)
4吏用少i午〈奮改(如O'Callaghan and Holtzman， 尸Aarmaco/. 192: 497-505, 1975)的最初由Eddy和Leimbach (7.尸/ armaco/.
77^. 107: 385-393, 1953)描述的熱板試驗(yàn)，來確定研究化合物的 鎮(zhèn)痛潛力。用于這些研究的熱板測(cè)痛儀由國際哥倫布儀器公司(哥倫 布，OH)生產(chǎn)。
方法
33將雄性CD-1小鼠(30-35g)稱重，置于帶木碎屑的塑料盒中，并允
許在試驗(yàn)之前適應(yīng)環(huán)境。將單個(gè)的小鼠置于48。C的加熱表面上，并用
玻璃圓筒限制板上的行動(dòng)。作為基線測(cè)量值，記錄放置與各后爪震顫、
舔或縮攏(傷害感受反應(yīng))之間的時(shí)間間隔。反應(yīng)之后立即或最多40秒 之后將動(dòng)物從熱板取下，以防止組織損傷。每只小鼠僅試驗(yàn)l次。
然后， 一個(gè)處理組&.注射溶々某(5% DMSO和5%吐溫-80的無菌 生理鹽水溶液)。其他處理組/./7.注射IO或30mg/kg供試化合物。供試
化合物給予后30分鐘，評(píng)估各動(dòng)物最大90秒截止時(shí)間的反應(yīng)。
'比，
各自基線反應(yīng)時(shí)間比較。通過從處理后反應(yīng)時(shí)間減去基線反應(yīng)時(shí)間， 并將結(jié)果除以從截止反應(yīng)時(shí)間(90秒)減去基線反應(yīng)時(shí)間的差，得到最 大效應(yīng)百分比(Q/。MPE)。
實(shí)施例4
內(nèi)臟痛覺過敏模型
該方案在大鼠中使用氣壓補(bǔ)償器控制的等壓結(jié)腸直腸擴(kuò)張 (CRD),以評(píng)估供試化合物在治療內(nèi)臟痛覺過4文的活性和效力。 方法
在具有12hr/12hr光明/黑暗周期的溫度和濕度控制的房間中，大 鼠(雄性Sprague Dawley (275—350g; CD(SD); Charles River實(shí)驗(yàn)室)每 只籠子飼養(yǎng)2-4只動(dòng)物，并且隨意進(jìn)食和飲水。
從隔離釋放后的第一天，使動(dòng)物逐漸適應(yīng)更長(zhǎng)時(shí)間(30分鐘和4 小時(shí)后，45分鐘)單純限制在有機(jī)玻璃裝置中(G-3，大鼠ECU; Braintree Scientific; Braintree MA)。動(dòng)物返回它們的原居籠子過夜。第二天早 晨，使它們?cè)谙拗蒲b置中適應(yīng)60分鐘。4小時(shí)后，動(dòng)物用70%CO2:30% 02輕度麻醉。然后，將用K-Y Jelly潤滑的高度順從性4cm長(zhǎng)聚乙烯 球嚢通過肛門，插入直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸。放置球嚢，以使離口端(aboral end)距離肛門為lcm,并通過將^^嚢導(dǎo)管綁在尾部基托上固定在適當(dāng)位置。導(dǎo)管連接至計(jì)算機(jī)化的氣壓補(bǔ)償器，該氣壓補(bǔ)償器控制球囊的 膨脹和所得結(jié)腸直腸的擴(kuò)張。連續(xù)記錄表示結(jié)腸內(nèi)壓力的球嚢壓力。 有意識(shí)動(dòng)物中的CRD引起由前腹壁肌肉收縮組成的反射性內(nèi)臟
運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(Ness TJ和Gebhart GF，作為有害的內(nèi)臟刺激的結(jié)腸直腸擴(kuò) 張大鼠中假性情感性反射的生理學(xué)和藥理學(xué)表征，5ra!'w i 仏，(1988), 450: 153-169)。這些肌肉的收縮增加腹內(nèi)壓，隨后增加結(jié)腸內(nèi)壓。結(jié) 腸內(nèi)壓的變化通過用于釋放CRD的相同球嚢轉(zhuǎn)導(dǎo)。近來已報(bào)道壓力 計(jì)的終點(diǎn)模擬從大鼠中前腹壁肌肉記錄的肌動(dòng)電流描記反應(yīng) (Tammpere A， Brasberg M, Axenborg J， Hirsch I, Larsson H和Lindstrom E,通過壓力計(jì)記錄評(píng)估在大鼠中對(duì)有害的結(jié)腸直腸擴(kuò)張的假性情感 反應(yīng)，尸"/", (2005), 116: 220-226)。
通過在4分鐘時(shí)間間隔內(nèi)釋放兩個(gè)20秒斜坡(ramp)系列(15、 30、 45、 60、 75mmHg)擴(kuò)張，并如下記錄壓力計(jì)的響應(yīng)，得到刺激-響應(yīng)凄t 據(jù)結(jié)腸內(nèi)壓信號(hào)通過數(shù)字式1Hz高速濾波器，整流并且將CRD初 始15秒的積分減去基線(球嚢擴(kuò)張前15秒立即)；將各擴(kuò)張壓的響應(yīng) 值平均，得到各動(dòng)物的對(duì)照刺激/響應(yīng)曲線。然后取下結(jié)腸直腸球嚢， 并將動(dòng)物返回它們的原居籠子。
第二天早晨，一個(gè)處理組z》.注射10mg/kg供試化合物(溶解在5。/。 DMSO和5%吐溫-80的無菌生理鹽水溶液中)。
一小時(shí)后，在所有處理組中，通過1.5mL2.5。/。(w/v)酵母多糖A (來自釀酒酵母；Sigma Chemical Co" St. Louis)的30%乙醇溶液的一次 性大劑量結(jié)腸內(nèi)慢慢灌輸，誘導(dǎo)急性結(jié)腸炎(少量70% C02: 30% 02下 麻醉)。四小時(shí)后，動(dòng)物輕充眛醉，如先前天一樣插入結(jié)腸直腸球嚢， 以控制擴(kuò)張。施加相同的CRD刺激，記錄壓力計(jì)響應(yīng)值，如所述分 析實(shí)驗(yàn)的控制相。
然后， 一個(gè)處理組中的動(dòng)物皮下(&c.)給予lmg/kg嗎啡。作為鎮(zhèn) 痛響應(yīng)的比較物，另一個(gè)處理組中的動(dòng)物在結(jié)腸炎開始之后4小時(shí)和 CRD之前30分鐘，s.c.給予3mg/kg嗎啡。將其中溶i某處理組中動(dòng)物
35在酵母多糖給予之后沒有顯示痛覺過敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)排除。數(shù)據(jù)以
初始(對(duì)照)壓力計(jì)響應(yīng)值的百分比(％ ± SEM)表達(dá)，并且各動(dòng)物用作其
自身的對(duì)照。
應(yīng)理解本發(fā)明前面的描述及其各種實(shí)施例強(qiáng)調(diào)了某些方面。然 而，許多沒有具體闡述或討論的其他等同方面可能落入本發(fā)明或權(quán)利 要求的宗旨和范圍內(nèi)，并將包括在其中。
權(quán)利要求
1.一種用于在有需要的受試者中治療、緩解或預(yù)防CB2受體介導(dǎo)的疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中式(I)中2-3位與3a-9a位之間的虛線表示當(dāng)X1R1存在時(shí)，兩個(gè)雙鍵各自存在的位置；式(I)中3-3a位與9a-1位之間的虛線表示當(dāng)X2R2存在時(shí)，兩個(gè)雙鍵各自存在的位置；式(I)中9位與X4R4之間的虛線表示雙鍵的位置；X1不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；X2不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；其中X1R1和X2R2中僅一個(gè)存在；X3不存在、為低級(jí)亞烷基、低級(jí)烷叉基或-NH-；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在；X5不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；R1選自氫、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷基-磺?；?、芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、氨基磺?；?、低級(jí)烷基-氨基磺?；?、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)；R2選自氫、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷基-磺酰基、芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、氨基磺?；⒌图?jí)烷基-氨基磺?；?、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)；R3為-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，且R4為氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、低級(jí)烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)或鹵素；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在，且R4為CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R5不存在、為羥基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲?；榛⒎蓟?、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R6為芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R7為氫或低級(jí)烷基；R8為芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R9為氫或低級(jí)烷基；R10為芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛被酋；?、低級(jí)烷基-氨基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；Z1和Z2各自不存在或?yàn)橥榛磺襔3不存在、為-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基)。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中Xi不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；且R！ 選自氫、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被面素、羥基或低級(jí)烷氧基取 代)、芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán) 基各自任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代面素、烷基(任選在一 個(gè)或多個(gè)位置被囟素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(任選 在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素或鞋基取代)。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中X,不存在；且&選自芳基或CrC12 環(huán)烷基，其中芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中Xi不存在；且&為氫。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-Z!(R6)、 -S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(RkO。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中R3為-C(0)-Z"R6); Xg不存在、為低 級(jí)亞烷基、低級(jí)烷叉基或-NH-; Z!不存在或?yàn)橥榛?；且?為芳基、 C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、Q-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選 被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、 烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧 基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、 氨基曱酰基、氨基曱?；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-Z,(R6); X3不存在;Z, 不存在；且R6為雜環(huán)基。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-S02-NR7-Z2(Rg); X3不存在或 為低級(jí)烷叉基；R7為氫或低級(jí)烷基；Z2不存在或?yàn)橥榛磺襌s為任 選在一個(gè)或多個(gè)位置被烷氧基取代的芳基。
9. 權(quán)利要求l的方法，其中IHS02-NH-Z2(R8); X3不存在或 為低級(jí)烷叉基；Z2不存在或?yàn)橥榛磺襌8為任選在一個(gè)或多個(gè)位置 被烷氧基取代的芳基。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-NR9-Z3(R^); 乂3不存在、 為低級(jí)亞烷基、低級(jí)烷叉基或-NH-; R9為氫或低級(jí)烷基；Zg不存在、 為-NH-、 -302-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取 代自素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基)；且 Ru)為芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下 基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè) 或多個(gè)位置被卣素、鞋基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(任選在一個(gè)或 多個(gè)位置被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱?；?、氨基 曱酰基烷基、氨基磺?；⒌图?jí)烷基-氨基磺?；⒎蓟?、芳氧基、芳 基烷氧基或雜環(huán)基。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在； Z3不存在、為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R^為芳 基、CrCu環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取 代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè) 位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、 芳基或雜環(huán)基。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在； Z3不存在或?yàn)橥榛?；且Rw為C3-C,2環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選被一個(gè)或 多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(任 選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、 羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中R4-C(O)-NH-Z3(R10); Xg不存在； Z3不存在或?yàn)橥榛?；且R1G為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基或羰基烷氧基取 代的CVd2環(huán)烷基。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK)); Xg不存在; Z3不存在、為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基 團(tuán)取代卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基)； 且RK)為任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、氧代基、鹵 素、氨基、氨基烷基、烷基(任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低 級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-NH-Z3(Rn)); 乂3不存在; Z3不存在、為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、 鞋基或低級(jí)烷氧基取代);且R10為任選被一個(gè)或多個(gè)面素取代的芳基。
16. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為-C(0)-麗-Z3(Rio); Xg不存在； Z3不存在或?yàn)橥榛?其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代 鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基)；且1110為 任選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的雜環(huán)基。
17. 權(quán)利要求1的方法，其中9位和X4R4之間的虛線不存在； X4不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；且R4為氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置^l鹵素取代的芳基。
18. 權(quán)利要求1的方法，其中9位和X4R4之間的虛線存在；&不存在；且R4為任選芳基上一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代的CH-芳基。
19. 權(quán)利要求l的方法，其中Xs不存在，且Rs不存在。
20. 權(quán)利要求l的方法，其中所述化合物選自式(Ia)化合物x3r3x4R4 *iRi(la)或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中Xi不存在； X3不存在或?yàn)榈图?jí)烷叉基；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，& 不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，且R4為氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取 代的芳基；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在，且R4為CH-芳 基，其中芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代；R!選自氫、芳基或 CVd2環(huán)烷基，其中芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代；R3 為-C(0)扁Z!(R6)、 -S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(Rk)); 為雜環(huán)基； Rs為任選在一個(gè)或多個(gè)位置被烷氧基取代的芳基；R,o為芳基、C3-C12 環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中芳基或Crd2環(huán)烷基各自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵 素、烷基或羰基烷氧基取代；Z,不存在；Z2為烷基；且Z3不存在、 為-NH-或烷基(其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、鋒基或低級(jí)烷 氧基取代)。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中X,不存在；X3不存在或?yàn)榈图?jí)烷 叉基；當(dāng)9位與X4R4之間的虛線不存在時(shí)，X4不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷 基，且R4為氫或任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代的芳基；當(dāng)9位與X4R4之間的虛線存在時(shí)，X4不存在且R4為CH-芳基，其中芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代；Ri選自氫、芳基或C3-Q2環(huán)烷基，其 中芳基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素取代；R3為-S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(R一； R8為任選在一個(gè)或多個(gè)位置被烷氧基取代的芳 基；R,o為芳基或(VC2環(huán)烷基，其中芳基或CVd2環(huán)烷基各自任選 被一個(gè)或多個(gè)卣素、烷基或羰基烷氧基取代；Z2為烷基；且Z3不存在 或?yàn)橥榛?其中烷基任選在一個(gè)或多個(gè)位置被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基 取代)。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自1) 1-環(huán)己基-4,5,6,7,8,9-六氬-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 (1，3，3-三曱基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；2) l-環(huán)己基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 (金剛烷-l-基曱基)-酰胺；3) l-環(huán)戊基-4，5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 (金剛烷-l-基曱基)-酰胺；4) l-環(huán)己基-4,5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑-3-曱酸 (l-金剛烷-l-基-乙基)-酰胺；5) (2^)-[9-(3-氯-節(jié)基)-4,5，6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡 唑-3-基]-乙烯磺酸[(15>1-苯基-乙基]-酰胺；6) (9W)-(3-氯-千基)-4，5，6，7，8，9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑 -3-曱酸[(l A)-2-羥基-l -苯基-乙基]-酰胺；7) (9i^H3-氯-節(jié)基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑 -3-曱酸[(1"-2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺；8) (97 *)-(3-氯-千基)-4,5,6，7,8,9-六氫-111-環(huán)辛間四烯并吡唑 -3-曱酸[(15>2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺；9) (9P)-(3-氯-千基)-4,5,6,7，8，9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑 -3-曱酸[(15>2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺；10) (9S"-(3-氯-千基)-4,5，6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑 -3-曱酸[(l "-2-甲氧基-l-苯基-乙基]-酰胺；11) (9i "-(3-氯-節(jié)基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡唑 -3-曱酸[(li )-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-酰胺；12) (9^K3-氯-亞節(jié)基)-4,5，6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡 唑-3-曱酸[(LR)-l-苯基-乙基]-酰胺；13) (9司-(3-氯-亞千基)-4，5,6，7，8，9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡 唑-3-甲酸[(lQ-l-苯基-乙基]-酰胺；14) (9巧-(3-氯-亞芐基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡 唑-3-甲酸[(1。-2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺或15) (9司-(3-氯-亞芐基)4，5,6,7，8，9-六氫-lH-環(huán)辛間四烯并吡 唑-3-曱酸[(l"-2-羥基-l-苯基-乙基]-酰胺。
23. 權(quán)利要求1的方法，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為慢性或 急性疼痛。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為術(shù)后、 炎性或神經(jīng)病性或由損傷或年齡所致疼痛。
25. 權(quán)利要求23的方法，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為中樞 或外周路徑介導(dǎo)的疼痛狀態(tài)，該疼痛狀態(tài)否則難以表征，且將從CB2 受體激動(dòng)劑的治療中受益。
26. 權(quán)利要求24的方法，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為選自以下的炎性疼痛骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；頭痛；偏頭痛；牙痛； 分娩；痛經(jīng)；間質(zhì)性膀胱炎；周圍神經(jīng)炎；粘膜炎；手術(shù)疼痛；運(yùn)動(dòng) 損傷性疼痛；創(chuàng)傷；癌性疼痛；纖維肌痛；胰腺炎；腸炎；蜂窩織炎； 骨折；術(shù)后腸梗阻；腸易激綜合征；炎性腸病引起的疼痛；節(jié)段性回 腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；膽嚢炎；燒傷；曬傷；由有毒的蛇咬傷、蜘蛛 咬傷或昆蟲叮傷引起的疼痛以及由無毒的蛇咬傷、蜘蛛咬傷或昆蟲叮 傷引起的疼痛。
27. 權(quán)利要求24的方法，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛、為選自 以下的神經(jīng)病性疼痛化療性神經(jīng)病、AIDS相關(guān)性神經(jīng)病、糖尿病 性神經(jīng)病和皰滲后纟中經(jīng)痛。
28. 權(quán)利要求1的方法，其中權(quán)利要求1化合物的所述有效量為 約O.OOlmg/kg/天至約300 mg/kg/天。
29. 權(quán)利要求1的方法，其中權(quán)利要求13化合物的所述有效量為 約0.001mg/kg/天至約300 mg/kg/天。
30. 權(quán)利要求1的方法，其中權(quán)利要求14化合物的所述有效量為 約0.001mg/kg/天至約300 mg/kg/天。
31. 權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括給予所述受試者聯(lián)合產(chǎn) 品和/或療法，該聯(lián)合產(chǎn)品和/或療法包含有效量的權(quán)利要求1的化合 物和治療劑。
32. 權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在 有需要的受試者中治療、緩解或預(yù)防CB2受體介導(dǎo)的疼痛。
33. 權(quán)利要求32的用途，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為慢性 或急性疼痛。
34. 權(quán)利要求32的用途，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為術(shù)后、 炎性或神經(jīng)病性或由于損傷或年齡導(dǎo)致的疼痛。
35. 權(quán)利要求32的用途，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為中樞 或外周路徑介導(dǎo)的疼痛狀態(tài)，該疼痛狀態(tài)否則難以表征，且將從CB2受體激動(dòng)劑的治療中受益。
36. 權(quán)利要求34的用途，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為選自 以下的炎性疼痛骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；頭痛；偏頭痛；牙痛； 分娩；痛經(jīng)；間質(zhì)性膀胱炎；周圍神經(jīng)炎；粘膜炎；手術(shù)疼痛；運(yùn)動(dòng) 損傷性疼痛；創(chuàng)傷；癌性疼痛；纖維肌痛；胰腺炎；腸炎；蜂窩織炎； 骨折；術(shù)后腸梗阻；腸易激綜合征；炎性腸病引起的疼痛；節(jié)段性回 腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；膽嚢炎；燒傷；曬傷；由有毒的蛇咬傷、蜘蛛 咬傷或昆蟲叮傷引起的疼痛以及由無毒的蛇咬傷、蜘蛛咬傷或昆蟲叮 傷引起的疼痛。
37.權(quán)利要求34的用途，其中所述CB2受體介導(dǎo)的疼痛為選自 以下的神經(jīng)病性疼痛化療性神經(jīng)病、AIDS相關(guān)性神經(jīng)病、糖尿病 性神經(jīng)病和皰滲后神經(jīng)痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于在有需要的受試者中治療、緩解或預(yù)防CB2受體介導(dǎo)的疼痛的方法，該方法包括給予受試者有效量的式(I)化合物或其形式，其中X₁R₁、X₂R₂、X₃R₃、X₄R₄和X₅R₅如文中所定義。
文檔編號(hào)A01N43/56GK101677555SQ200880016252
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日
發(fā)明者C·M·弗洛爾斯, K·P·帕夫利克, M·J·馬切拉格, M·夏 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司