專利名稱：2－吡啶基環(huán)烷基苯甲酰胺衍生物及其用作殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的N-[2-(2-吡啶基)環(huán)烷基]苯甲酰胺衍生物及其制備方法，以及它們作為殺真菌劑的用途，特別是以真菌組合物的形式，以及用這些化合物或它們的組合物來(lái)控制植物中的植物病原真菌的方法。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/11965揭示了一大類殺真菌化合物。該申請(qǐng)中沒(méi)有具體揭示N-[2-(2-吡啶基)環(huán)烷基]苯甲酰胺衍生物。
在農(nóng)用化學(xué)品中，人們對(duì)于使用比本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)知道的化合物更有活性、從而可以減少化合物的用量同時(shí)又保持相當(dāng)功效的農(nóng)藥化合物一直很感興趣。
本發(fā)明人現(xiàn)在已找到新的一類比一般已知的這類化合物顯示更強(qiáng)殺真菌活性的化合物。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)環(huán)烷基]苯甲酰胺衍生物 式中-n是1、2或3；-p是1、2、3、4或5；-Ra是具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基；-各取代基X獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基或C1-C6-鹵代烷基；-A是3-、4-、5-、6-或7-元非芳族碳環(huán)；-R1和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、氨基、硫烷基(sulfanyl)、甲?；⒓柞Ｑ趸?、甲酰氨基、羧基、氨基甲酰基、N-羥基氨基甲?；被姿狨セ?、(肟基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C2-C6-鹵代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代炔氧基、C3-C6-環(huán)烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代環(huán)烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基、C1-C6-烷基氨基甲?；?、二-C1-C6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-C6-烷基)氧基氨基甲酰基、C1-C6-烷氧基氨基甲?；?、(N-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷氧基氨基甲?；1-C6-烷氧基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰氧基、C1-C6-烷基羰基氨基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、二-C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基次磺?；?sulphenyl)、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基次磺?；1-C6-烷基亞磺?；?sulphinyl)、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；?sulphonyl)、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基磺酰基、芐基、芐氧基、芐基硫烷基(benzylsulfanyl)、芐基亞磺?；⑵S基磺?；?sulfonyl)、芐基氨基、苯氧基、苯基硫烷基(phenylsulfanyl)、苯基亞磺酰基(sulfinyl)、苯基磺?；⒈交被?、苯基羰基氨基、2，6二氯苯基-羰基氨基或苯基；-R3選自氫原子、氰基、甲?；?、羥基、C1-C6-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氰基烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C7-環(huán)烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C7-鹵代環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-芐氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；蚓哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基磺酰基；-各取代基Y獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C8-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烯基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基硫烷基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基羰氧基、C1-C8-烷基次磺?；⒕哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基次磺?；1-C8-烷基亞磺?；?、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基亞磺?；?、C1-C8-烷基磺?；⒕哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基磺?；駽1-C8-烷基磺酰胺；以及所述化合物的鹽、N-氧化物(N-oxydes)、金屬絡(luò)合物、準(zhǔn)金屬絡(luò)合物和光學(xué)活性異構(gòu)體。
在本發(fā)明中-鹵素指氟、溴、氯或碘；-羧基指-C(＝O)OH；羰基指-C(＝O)-；氨基甲?；?C(＝O)NH2；N-羥基氨基甲?；?C(＝O)NHOH；-烷基、烯基和炔基以及含有這些術(shù)語(yǔ)的部分可以是直鏈或支鏈的。
在本發(fā)明中，還應(yīng)理解在二取代的氨基和二取代的氨基甲?；校瑑蓚€(gè)取代基可與具有這兩個(gè)取代基的氮原子一起形成具有3到7個(gè)原子的飽和雜環(huán)。
任何本發(fā)明的化合物可根據(jù)化合物中不對(duì)稱中心的數(shù)目以一種或多種光學(xué)或手性異構(gòu)體的形式存在。因此，本發(fā)明同樣涉及所有光學(xué)異構(gòu)體和它們的外消旋混合物或非當(dāng)量對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物(scalemic mixture)(術(shù)語(yǔ)“非當(dāng)量對(duì)映異構(gòu)體”指不同比例的對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，以及所有可能的立體異構(gòu)體的任意比例的混合物。可根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的方法分離非對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
任何本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)化合物中雙鍵的數(shù)目以一種或多種幾何異構(gòu)體的形式存在。因此，本發(fā)明同樣涉及所有的幾何異構(gòu)體和任何比例的所有可能的混合物?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離所述幾何異構(gòu)體。
其中R1表示羥基或硫烷基和/或X表示羥基、硫烷基或氨基的任何通式(I)的化合物可以因?yàn)樗隽u基、硫烷基或氨基中質(zhì)子的遷移而存在互變異構(gòu)體形式。這類化合物的此種互變異構(gòu)體形式也是本發(fā)明的一部分。更一般地說(shuō)，其中R1表示羥基或硫烷基和/或X表示羥基、硫烷基或氨基的通式(I)的化合物的所有互變異構(gòu)體形式，以及可任選用作制備方法中中間體且將在這些方法的說(shuō)明中被定義的化合物的互變異構(gòu)體形式，也是本發(fā)明的一部分。
依據(jù)本發(fā)明，2-吡啶基在每個(gè)位置都可以被(X)n和Ra取代，其中X、Ra和n如上所限定。較佳地，本發(fā)明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)環(huán)烷基]苯甲酰胺衍生物，其中可以單獨(dú)選擇下列不同的特征或選擇這些特征的組合-關(guān)于n，n是1或2。更佳地，n是1。
-關(guān)于X，X優(yōu)選為鹵素原子。更佳地，X是氯；-關(guān)于Ra，Ra優(yōu)選為-CF3；-關(guān)于2-吡啶基被取代的位置，2-吡啶基在3-和/或5-位被取代。更佳地，2-吡啶基在3-位被X、在5-位被Ra取代。
更佳地，2-吡啶基在3-位被-Cl、在5-位被-CF3取代。
依據(jù)本發(fā)明，A是3-、4-、5-、6-或7-元非芳香碳環(huán)。較佳地，A是3-、5-、6-或7-元非芳香碳環(huán)。更佳地，A選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
依據(jù)本發(fā)明，苯基可在任何位置上被(Y)p取代，其中Y和p如上所限定。較佳地，本發(fā)明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)環(huán)烷基]苯甲酰胺衍生物，其中可以單獨(dú)選擇下列不同的特征或選擇這些特征的組合-關(guān)于p，p是1或2。
-關(guān)于Y，Y是氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基；-關(guān)于苯基部分被Y取代的位置，苯基部分最優(yōu)選在鄰位被Y取代。
依據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物的環(huán)烷基部分中的兩個(gè)碳原子分別被R1和R2取代。較佳地，本發(fā)明還涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)環(huán)烷基]苯甲酰胺衍生物，其中R1和R2可以各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C1-C6-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基次磺?；?sulfenyl)、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基或苯基。更佳地，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基或C1-C6-烷基羰基氨基。更佳地，R1和R2都是氫原子。
依據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物的羧酰胺部分中的氮原子被R3取代，R3如上所定義。較佳地，本發(fā)明還涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)環(huán)烷基]苯甲酰胺衍生物，其中R3可以選自氫原子或C3-C7-環(huán)烷基。更佳地，所述C3-C7-環(huán)烷基是環(huán)丙基。
本發(fā)明還涉及一種制備通式(I)的化合物的方法。因此，依據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種制備如上所定義的通式(I)的化合物的方法，該方法包括使通式(II)的2-吡啶衍生物或它的一種鹽與通式(III)的羧酸衍生物在催化劑存在下，且如果L1是羥基，在縮合劑存在下反應(yīng)，其中 式中，X、Y、n、p、Ra、R1、R2和A如上所定義； 式中
-L1是離去基團(tuán)，選自鹵素原子、羥基、-OR7、-OCOR7，R7為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芐基、4-甲氧基芐基、五氟苯基或通式為 的基團(tuán)。
依據(jù)本發(fā)明的方法在催化劑的存在下進(jìn)行。合適的催化劑可選自4-二甲基-氨基吡啶、1-羥基-苯并三唑或二甲基甲酰胺。
若L1是羥基，則依據(jù)本發(fā)明的方法在縮合劑的存在下進(jìn)行。合適的縮合劑可選自酰鹵形成劑(former)，諸如光氣、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷或亞硫酰氯；酸酐形成劑，諸如氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯或甲磺酰氯；碳二亞胺，諸如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，或其它常規(guī)的縮合劑，諸如五氧化二磷、多磷酸、N，N′-羰基-二咪唑、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、三苯基膦/四氯甲烷、水合氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉或溴-三吡咯烷基(pyrrolidino)-磷-六氟磷酸鹽。
當(dāng)R3是氫原子時(shí)，上述制備通式(I)的化合物的方法可任選通過(guò)依據(jù)如下反應(yīng)方案的另一個(gè)步驟來(lái)完成 其中-R1、R2、A、Ra、X、Y、n和p如上所定義；-R3a選自氫原子、氰基、甲酰基、羥基、C1-C6-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氰基烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C7-環(huán)烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C7-鹵代環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-芐氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；蚓哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基磺酰基；和-L2是離去基團(tuán)，選自鹵素原子、4-甲基苯基磺酰氧基或甲基磺酰氧基；其包括通式(Ia)的化合物與通式(XVII)的化合物反應(yīng)，得到通式(I)的化合物。
根據(jù)A、R1、R2、R3的定義，通式(II)的胺衍生物可通過(guò)不同的方法來(lái)制備。這種方法的一個(gè)例子(a)可以是當(dāng)-R1、R2、A、Ra、X、n如上所定義；-R3是氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7環(huán)烷基時(shí)，則通式(II)的胺衍生物可按照包括以下步驟的方法制備-依據(jù)反應(yīng)方案a-1的第一步方案a-1 其中-Ra、A、X和n如上所定義；-R4和R5是C1-C6烷基或可形成5-、6-或7-元碳環(huán)或雜環(huán)；-U是離去基團(tuán)，選自鹵素、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6鹵代烷基磺酸酯基；其包括用通式(IV)的吡啶衍生物在溫度為0℃至200℃的條件下對(duì)通式(V)的烯胺衍生物進(jìn)行芳基化處理，生成通式(VIa)的2-(吡啶基)酮衍生物；-依據(jù)反應(yīng)方案a-2的第二步
方案a-2 其中-Ra、A、X和n如上所定義；-R1是C1-C6烷基；-W是鹵素原子、C1-C6烷基磺酸酯基、C1-C6鹵代烷基磺酸酯基或4-甲基-苯基磺酸酯基；其包括通式(VIa)的化合物用通式(VII)的試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，生成通式(VIb)的化合物；-依據(jù)反應(yīng)方案a-3的第三步方案a-3 其中-Ra、A、X和n如上所定義；-R1是氫原子或C1-C6烷基；-R3是氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7環(huán)烷基；其包括通式(VIa)或(VIb)的化合物與通式為R3-NH2的胺反應(yīng)，生成通式(VIII)的亞胺衍生物；-依據(jù)反應(yīng)方案a-4的第四步
方案a-4 其中-Ra、A、X和n如上所定義；-R1是氫原子、C1-C6烷基；-R3是氫原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7環(huán)烷基；其包括在相同或不同的反應(yīng)罐(pot)中，通式(VIII)的亞胺衍生物通過(guò)氫化反應(yīng)還原或用氫化物供體還原，生成通式(IIa)的胺衍生物或它的一種鹽。
這種方法的第二個(gè)例子(b)可以是當(dāng)-Ra、R2、R3、A、X、n如上所定義；-R1是氫原子時(shí)，則通式(II)的胺衍生物可按照包括以下步驟的方法制備-依據(jù)反應(yīng)方案b-1的第一步方案b-1 其中-Ra、R2、A、X、n如上所定義；-U是離去基團(tuán)，選自鹵素原子、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6鹵代烷基磺酸酯基；-M是金屬或準(zhǔn)金屬物質(zhì)；
其包括在0℃至200℃的溫度下，通式(IV)的吡啶衍生物與通式(IX)的烯鍵式物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成通式(X)的化合物；-依據(jù)反應(yīng)方案b-2的第二步方案b-2 其中Ra、R2、A、X、n如上所定義；其包括鄰苯二甲酰亞胺或它的一種鹽加成到通式(X)的化合物上，生成通式(XI)的化合物；-依據(jù)反應(yīng)方案b-3的第三步方案b-3 其中Ra、R2、A、X、n如上所定義；其包括用水合肼或肼鹽使通式(XI)的化合物脫保護(hù)，生成通式(IIb)的胺衍生物或它的一種鹽。
依據(jù)本發(fā)明的方法b的第一步(步驟b-1)在通式(IX)的烯鍵式物質(zhì)存在下進(jìn)行，其中M可以是金屬或準(zhǔn)金屬物質(zhì)。優(yōu)選M是錫衍生物或硼衍生物。更優(yōu)選M是三正丁基錫基團(tuán)。
依據(jù)本發(fā)明的方法b的第一步(步驟b-1)在0℃至200℃的溫度下進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明的方法b的第一步(步驟b-1)可以在溶劑存在下進(jìn)行。較佳地，溶劑選自水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物。合適的有機(jī)溶劑例如脂族、脂環(huán)族或芳族溶劑。
依據(jù)本發(fā)明的方法b的第一步(步驟b-1)也可以在催化劑存在下進(jìn)行。較佳地，所述催化劑選自鈀鹽或鈀絡(luò)合物。更佳地，所述催化劑選自鈀絡(luò)合物。合適的鈀絡(luò)合物催化劑可以通過(guò)例如分別向反應(yīng)混合物中加入鈀鹽和絡(luò)合配體而直接在反應(yīng)混合物中生成。合適的配體可為，例如，大體積的膦或胂配體，諸如(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物；或(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物。
依據(jù)本發(fā)明的方法b的第一步(步驟b-1)也可以在堿存在下進(jìn)行。較佳地，堿選自無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。合適的此類堿的例子為，例如，堿土金屬或堿金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物(amide)、醇鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽、乙酸鹽或叔胺。
這種方法的第三個(gè)例子(c)可以是當(dāng)-Ra、R1、X、n如上所定義；-R2、R3是氫原子，-A是環(huán)丙基環(huán)時(shí)，則通式(II)的胺衍生物可按照包括以下步驟的方法制備-依據(jù)反應(yīng)方案c-1的第一步方案c-1 其中-Ra、R1、X、n如上所定義；-U是離去基團(tuán)，選自鹵素、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6鹵代烷基磺酸酯基；-M是金屬或準(zhǔn)金屬物質(zhì)；其包括在0℃至200℃的溫度下，通式(IV)的吡啶衍生物與通式(XII)的烯鍵式物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成通式(XIII)的化合物；-依據(jù)反應(yīng)方案c-2的第二步方案c-2 其中-Ra、R1、X、n如上所定義；-R6是C1-C6烷基；其包括在0℃至200℃的溫度下，用通式(XIV)的重氮類物質(zhì)對(duì)通式(XIII)的乙烯基吡啶衍生物進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，生成通式(XV)的化合物；-依據(jù)反應(yīng)方案c-3的第三步方案c-3 其中-Ra、R1、X、n如上所定義；-R6是C1-C6烷基；其包括通式(XV)的酯衍生物發(fā)生酰胺化反應(yīng)，生成通式(XVI)的化合物；-依據(jù)反應(yīng)方案c-4的第四步
方案c-4 其中-Ra、R1、X、n如上所定義；其包括通式(XVI)的伯酰胺衍生物在鹵化劑存在下發(fā)生重排反應(yīng)，生成通式(IIc)的胺。
依據(jù)本發(fā)明的方法c的第一步(步驟c-1)在通式(XII)的烯鍵式物質(zhì)存在下進(jìn)行，其中M可以是金屬或準(zhǔn)金屬物質(zhì)。優(yōu)選M是錫衍生物或硼衍生物。更優(yōu)選M是三正丁基錫基團(tuán)。
依據(jù)本發(fā)明的方法c的第一步(步驟c-1)在0℃至200℃的溫度下進(jìn)行。
依據(jù)本發(fā)明的方法c的第一步(步驟c-1)可以在溶劑存在下進(jìn)行。較佳地，溶劑選自水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物。合適的有機(jī)溶劑例如脂族、脂環(huán)族或芳族溶劑。
依據(jù)本發(fā)明的方法c的第一步(步驟c-1)也可以在催化劑存在下進(jìn)行。較佳地，所述催化劑選自鈀鹽或鈀絡(luò)合物。更佳地，所述催化劑選自鈀絡(luò)合物。合適的鈀絡(luò)合物催化劑可以通過(guò)例如分別向反應(yīng)混合物中加入鈀鹽和絡(luò)合配體而直接在反應(yīng)混合物中生成。合適的配體可為，例如，大體積的膦或胂配體，諸如(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二苯基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物；或(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物。
依據(jù)本發(fā)明的方法c的第一步(步驟c-1)也可以在堿存在下進(jìn)行。較佳地，堿選自無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。合適的此類堿的例子為，例如，堿土金屬或堿金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽、乙酸鹽或叔胺。
本發(fā)明的化合物可依據(jù)上述方法來(lái)制備。然而要理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其所掌握的常識(shí)和可獲得的出版物，可以根據(jù)所需合成的各化合物的特殊性對(duì)本發(fā)明方法進(jìn)行調(diào)整。
用作制備通式(I)的化合物的中間體的通式(II)的化合物是新穎的。因此，本發(fā)明還涉及可用于制備通式(I)的化合物的新型中間體化合物。因此，依據(jù)本發(fā)明，提供一種通式(II)的化合物 式中X、n、Ra、R1、R2和A如上所定義。
本發(fā)明還涉及含有有效量的通式(I)的活性物質(zhì)的殺真菌組合物。這樣，依據(jù)本發(fā)明，提供一種殺真菌組合物，該組合物包含有效量的上述通式(I)的化合物作為活性組分和農(nóng)業(yè)上可接受的擔(dān)體(support)、載體或填充物。
在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“擔(dān)體”表示天然或合成的有機(jī)或無(wú)機(jī)材料，它與活性物質(zhì)組合，使活性物質(zhì)更容易施用，特別是施用到植物部分上。因此，此擔(dān)體通常是惰性的，并且應(yīng)該是農(nóng)業(yè)上可接受的。擔(dān)體可為固體或液體。合適的擔(dān)體的例子包括粘土、天然或合成的硅酸鹽、二氧化硅、樹(shù)脂、蠟、固體肥料、水、醇-特別是丁醇、有機(jī)溶劑、礦物油和植物油以及它們的衍生物。也可以使用此類擔(dān)體的混合物。
組合物也可以包含其它的組分。具體地，組合物還可包含表面活性劑。表面活性劑可為離子或非離子型乳化劑、分散劑或潤(rùn)濕劑或此類表面活性劑的混合物。例如，聚丙烯酸鹽、木質(zhì)素磺酸鹽、苯酚磺酸鹽或萘磺酸鹽、環(huán)氧乙烷與脂肪醇或脂肪酸或脂肪胺的縮聚物、取代的苯酚(特別是烷基苯酚或芳基苯酚)、磺基琥珀酸酯的鹽、牛磺酸衍生物(特別是?；撬嵬榛?、聚氧乙基化醇或苯酚的磷酸酯、多元醇的脂肪酸酯，和含有硫酸、磺酸和磷酸官能團(tuán)的上述化合物的衍生物。當(dāng)活性物質(zhì)和/或惰性擔(dān)體是不溶于水，并且當(dāng)施用的媒介劑是水時(shí)，存在至少一種表面活性劑通常是至關(guān)重要的。較佳地，表面活性劑的含量以組合物的重量為基準(zhǔn)計(jì)在5重量％至40重量％之間。
任選地，也可包括附加的組分，例如，保護(hù)性膠體、膠粘劑、增稠劑、觸變劑、滲透劑、穩(wěn)定劑(stabilisers)、螯合劑(sequestering agent)。更一般地，活性物質(zhì)可根據(jù)常用的配方技術(shù)與任何固體或液體添加劑相混合。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的組合物可含有0.05重量％至99重量％的活性物質(zhì)，較佳為10重量％至70重量％。
本發(fā)明的組合物可以各種形式使用，諸如氣霧分散劑、微囊懸浮劑、冷霧濃縮劑、可撒粉劑、可乳化的濃縮劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微囊粒劑、細(xì)粒劑、種子處理用可流動(dòng)的濃縮劑、壓縮氣體(在壓力下)制劑[gas(under pressure)]、氣體發(fā)生劑、顆粒劑、熱霧濃縮劑、大粒劑、微粒劑、油可分散性粉劑、油可混溶性可流動(dòng)的濃縮劑、油可混溶劑、糊劑、植物棒劑、干種子處理用粉劑、農(nóng)藥包衣的種子、可溶性液劑、可溶性粉劑、種子處理用溶液、懸浮劑(可流動(dòng)的濃縮劑)、超低量(ulv)液體、超低量(ulv)懸浮劑、水可分散粒劑或片劑、漿液處理用水可分散粉劑、水溶性粒劑或片劑、種子處理用水溶性粉劑、和可潤(rùn)濕性粉劑。
這些組合物不僅包括易于通過(guò)合適的設(shè)備如噴霧或撒粉設(shè)備施用到待處理的植物或種子上的組合物，還包括在施用到農(nóng)作物之前必須稀釋的濃縮商品組合物。
本發(fā)明的組合物還可與一種或多種殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑、殺細(xì)菌劑、引誘殺螨劑或信息素或其它有生物活性的化合物混合。這樣得到的混合物具廣譜的活性。與其它殺真菌劑的混合物尤其有利。
本發(fā)明的殺真菌組合物可用來(lái)治愈性或預(yù)防性地控制農(nóng)作物的植物病原真菌。因此，依據(jù)本發(fā)明的其它方面，提供一種治愈性或預(yù)防性地控制農(nóng)作物植物病原真菌的方法，該方法的特征在于將前文所述的殺真菌組合物施用到種子、植物和/或植物的果實(shí)或植物正在生長(zhǎng)或需要生長(zhǎng)的土壤中。
用來(lái)抵抗農(nóng)作物的植物病原真菌的組合物包含有效且非植物毒性量的通式(I)的活性物質(zhì)。
“有效且非植物毒性量”的表達(dá)方式指本發(fā)明的組合物量足以控制或破壞存在于或易于出現(xiàn)在農(nóng)作物上的真菌，而該劑量并不會(huì)使所述農(nóng)作物產(chǎn)生任何可以觀察到的植物毒性癥狀。取決于要控制的真菌、農(nóng)作物的類型、氣候條件和包含在本發(fā)明的殺真菌組合物中的化合物，可在廣泛的范圍內(nèi)改變這種用量。
這種用量可通過(guò)系統(tǒng)田間試驗(yàn)來(lái)確定，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
本發(fā)明的處理方法用于處理繁殖材料如塊莖或根莖，以及種子、幼苗或挑選的苗和植物或挑選的植物。該處理方法也可用于處理根。本發(fā)明的處理方法也可用于處理植物的地上部分如有關(guān)植物的干、莖或梗、葉子、花和果實(shí)。
在可用本發(fā)明的方法保護(hù)的植物中，有棉花；亞麻；葡萄藤；果實(shí)作物，諸如薔薇科(Rosaceae sp.)(例如，仁果類水果，諸如蘋(píng)果和梨，還有核果，諸如杏、杏仁和桃子)、茶蔗子科(Ribesioidae sp.)、胡桃科(Juglandaceaesp.)、樺木科(Betulaceae sp.)、漆樹(shù)科(Anacardiaceae sp.)、山毛櫸科(Fagaceaesp.)、桑科(Moraceae sp.)、木犀科(Oleaceae sp.)、獼猴桃科(Actinidaceae sp.)、樟科(Lauraceae sp.)、芭蕉科(Musaceae sp.)(例如香蕉樹(shù)和粉芭蕉(plantins))、茜草科(Rubiaceae sp.)、山茶科(Theaceae sp.)、梧桐科(Sterculiceae sp.)、蕓香科(Rutaceae sp.)(例如檸檬、橙子和葡萄柚)；豆科作物，諸如茄科(Solanaceae sp.)(例如，西紅柿)、百合科(Liliaceae sp.)、紫菀科(Asteraceaesp.)(例如萵苣)、傘形科(Umbelliferae sp.)、十字花科(Cruciferae sp.)、藜科(Chenopodiaceae sp.)、葫蘆科(Cucurbitaceae sp.)、蝶形花科(Papilionaceaesp.)(例如豌豆)、薔薇科(Rosaceae sp.)(例如草莓)；大作物，諸如禾本科(Graminae sp.)(例如玉米、谷物如小麥、稻、大麥和黑小麥)、紫菀科(Asteraceae sp.)(例如向日葵)、十字花科(Cruciferae sp.)(例如油菜)、蝶形花科(Papilionaceae sp.)(例如大豆)、茄科(Solanaceae sp.)(例如馬鈴薯)、藜科(Chenopodiaceae sp.)(例如甜菜根)；園藝作物和森林作物；以及這些作物的遺傳修飾的同系物。
在這些植物和用本發(fā)明方法保護(hù)的這些植物的可能疾病中，包括-小麥，控制下列種子疾病鐮孢菌病(fusaria)(雪腐微座孢(Microdochiumnivale)和粉紅鐮孢(Fusarium roseuum))、黑腥穗病(stinking smut)(小麥網(wǎng)腥黑粉菌(Tilletia caries)、小麥矮腥黑粉菌(Tilletia controversa)或印度腥黑粉菌(Tilletiaindica))、殼針孢病(septoria disease)(穎枯殼針孢(Septoria nodorum))和散黑穗病(loose smut)；-小麥，控制植物接觸空氣部分的下列疾病谷物輪紋病(cerealeyespot)(Tapesia yallundae，Tapesia acuiformis)、全蝕病(take-all)(禾頂囊殼(Gaeumannomyces graminis))、發(fā)根枯萎病(foot blight)(黃色鐮孢(F.culmorum)、禾本科鐮孢(F.graminearum))、黑斑點(diǎn)病(black speck)(禾谷絲核菌(Rhizoctoniacerealis))、白粉病(powdery mildew)(禾白粉菌小麥?；?Erysiphe graminis formaspecie tritici))、銹病(rust)(條形柄銹菌(Puccinia striiformis)和隱匿柄銹菌(Pucciniarecondita))和殼針孢病(小麥殼針孢(Septoria tritici)和穎枯殼針孢)；-小麥和大麥，控制細(xì)菌和病毒疾病，例如大麥黃色花葉病(barley yellowmosaic)；-大麥，控制下列種子疾病網(wǎng)狀斑點(diǎn)病(net blotch)(麥類核腔菌(Pyrenophora graminea)、圓核腔菌(Pyrenophora teres)和禾旋孢腔菌(Cochliobolussativus))、散黑穗病(裸黑粉菌(Ustilago nuda))和鐮孢菌病(雪腐微座孢和粉紅鐮孢)；-大麥，控制植物接觸空氣部分的下列疾病谷類輪紋病(Tapesiayallundae)、網(wǎng)狀斑點(diǎn)病(圓核腔菌和禾旋孢腔菌)、白粉病(禾白粉菌大麥專化型(Erysiphe graminis forma specie hordei))、萎葉銹病(dwarf leaf rust)(大麥柄銹菌(Puccinia hordei))和葉斑病(leaf blotch)(黑麥喙孢(Rhynchosporium secalis))；-馬鈴薯，控制塊莖病(tuber diseases)(特別是茄長(zhǎng)蠕孢(Helminthosporiumsolani)、晚香玉莖點(diǎn)霉(Phoma tuberosa)、立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)、茄病鐮孢(Fusarium solani))、霉病(mildew)(致病疫霉(Phytopthora infestans))和某些病毒(病毒Y)；-馬鈴薯，控制下列葉子疾病早枯病(early bright)(茄鏈格孢(Alternariasolani))、霉病(致病疫霉)；-棉花，控制從種子長(zhǎng)大的幼小植物的下列疾病猝倒病(damping-off)和頸腐病(collar rot)(立枯絲核菌、尖鐮孢(Fusarium oxysporum))和黑根腐病(blackroot rot)(根串珠霉(Thielaviopsis basicola))；-蛋白質(zhì)生成作物，例如豌豆，控制下列種子疾病炭疽病(anthracnose)(豌豆殼二孢(Ascochyta pisi)、豌豆球腔菌(Mycosphaerellapinodes))、鐮孢菌病(尖鐮孢)、灰霉病(灰葡萄孢(Botrytis cinerea)和霉病(豌豆霜霉(Peronospora pisi))；-含油作物，例如油菜，控制下列種子疾病黑脛莖點(diǎn)霉(Phomalingam)、蕓苔鏈格孢(Alternaria brassicae)和核盤(pán)菌(Sclerotiniasclerotiorum)；-玉米，控制種子疾病(根霉屬(Rhizopus sp.)、青霉菌屬(Penicillium sp.)、木霉屬(Trichoderma sp.)、曲霉屬(Aspergillus sp.)和藤倉(cāng)赤霉(Gibberellafujikuroi))；-亞麻，控制種子疾病亞麻生鏈格孢(Alternaria linicola)；-森林樹(shù)木，控制猝倒病(尖鐮孢、立枯絲核菌)；-稻，控制接觸空氣部分的下列疾病稻瘟病(blast disease)(灰巨座殼(Magnaporthe grisea))、具緣紋鞘斑點(diǎn)病(bordered sheath spot)(立枯絲核菌)；-豆科作物，控制種子或從種子長(zhǎng)大的幼小植物的下列疾病猝倒病和頸腐病(尖鐮孢、粉紅鐮孢、立枯絲核菌、腐霉屬(Pythium sp.))；-豆科作物，控制接觸空氣部分的下列疾病灰霉(葡萄孢屬(Botrytissp.))、白粉病(特別是二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)、蒼耳單絲殼(Sphaerotheca fuliginea)和韃靼肉絲白粉菌(Leveillula taurica))、鐮孢菌(尖鐮孢、粉紅鐮孢)、葉斑病(枝孢屬(Cladosporium sp.))、鏈格胞葉斑病(alternarialeaf spot)(鏈格孢屬(Alternaria sp.))、炭疽病(刺盤(pán)孢屬(Colletotrichum sp.))、殼針孢葉斑病(septoria leaf spot)(殼針孢屬(Septoria sp.))、黑斑點(diǎn)病(立枯絲核菌)、霉病(例如萵苣盤(pán)梗霉(Bremia lactucae)、霜霉屬(Peronospora sp.)、假霜霉屬(Pseudoperonospora sp.)、疫霉菌屬(Phytophthora sp.))；
-果樹(shù)，控制接觸空氣部分的下列疾病叢梗孢病(monilia disease)(仁果叢梗孢(Monilia fructigenae)、核果叢梗孢(M.laxa))、痂病(scab)(蘋(píng)果黑星菌(Venturia inaequalis))、白粉病(白叉絲單囊殼(Podosphaera leucotricha))；-藤本植物，控制葉子疾病特別是灰霉病(灰葡萄孢)、白粉病(葡萄釣絲殼(Uncinula necator))、黑腐病(葡萄球座菌(Guignardia bidwelli))和霉病(葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola))；-甜菜根，控制接觸空氣部分的下列疾病尾孢凋萎病(cercosporablight)(甜菜生尾孢(Cercospora beticola))、白粉病(甜菜生白粉菌(Erysiphebeticola))、葉斑病(甜菜生柱隔孢(Ramularia beticola))。
本發(fā)明的殺真菌組合物也可以用來(lái)抵抗易于生長(zhǎng)在木材上或內(nèi)部的真菌疾病。術(shù)語(yǔ)“木材”指所有種類的木材，和所有用于建筑的此類木材的加工材料，例如實(shí)木、高密度木材、層壓木材和膠合板。本發(fā)明的處理木材的方法主要包括與本發(fā)明的一種或多種化合物或本發(fā)明的組合物接觸；這包括例如直接施涂、噴涂、浸涂、注入或任何其它合適的方式。
一般用于本發(fā)明的處理方法中的活性物質(zhì)對(duì)于葉處理中施用的通常并有利的劑量為10至800g/ha，優(yōu)選為50至300g/ha。在種子處理的情況中，施用的活性物質(zhì)的通常并有利的劑量為2克/100千克種子至200克/100千克種子，優(yōu)選為3克/100千克種子至150克/100千克種子。應(yīng)清楚地理解上述指定的劑量作為本發(fā)明的說(shuō)明性例子。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員知道如何依據(jù)待處理的作物的性質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)施用的劑量。
本發(fā)明的殺真菌組合物也可以用于使用本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的農(nóng)用化學(xué)組合物來(lái)處理遺傳修飾的生物體。遺傳修飾的植物是其基因組被穩(wěn)定地整合入編碼感興趣蛋白的異源基因的植物?！熬幋a感興趣蛋白的異源基因”主要是指給予轉(zhuǎn)化植物新的農(nóng)學(xué)性質(zhì)的基因，或指改善轉(zhuǎn)化植物的農(nóng)學(xué)性質(zhì)的基因。
本發(fā)明的組合物也可以用于制備對(duì)于治療或預(yù)防人和動(dòng)物真菌疾病的有用的組合物，這些疾病例如霉菌病、皮膚病、蘚菌病和念珠菌病或由曲霉屬如煙曲霉引起的疾病。
本發(fā)明的各方面將參考下表中的化合物和實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。下表A至V中列舉了本發(fā)明的殺真菌化合物的非限制性實(shí)施例。在以下實(shí)施例中，質(zhì)譜中所觀察到的M+1(或M-1)分別指正或負(fù)1a.m.u.(原子質(zhì)量單位)的分子離子峰。
制備通式(I)的化合物的方法的實(shí)施例N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-順式-環(huán)己基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-反式-環(huán)己基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1和2)的制備將1.15克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己胺(0.00413摩爾)、0.63毫升三乙胺、860毫克(0.00413摩爾)2-三氟甲基苯甲酰氯在15毫升二氯甲烷中、在室溫下攪拌過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物濃縮到干燥，在二氧化硅上純化，生成0.66克N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-順式-環(huán)己基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(35％)(質(zhì)譜[M+1]＝451)；和0.46克-N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-反式-環(huán)己基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(25％)。
質(zhì)譜[M+1]＝451。
N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己基}-2-(二氟甲基)苯甲酰胺(化合物3)的制備將100毫克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己胺(0.00036摩爾)、62毫克2-二氟甲基苯甲酸、0.10克水合氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(0.00036摩爾)在2毫升甲醇中、在室溫下攪拌過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物濃縮到干燥，在二氧化硅上純化，生成31毫克N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(20％)。
質(zhì)譜[M+1]＝433。
N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚基}-2-碘代苯甲酰胺(化合物7)的制備將0.35克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚胺(0.00119摩爾)、0.25毫升三乙胺、320毫克(0.0012摩爾)2-碘代苯甲酰氯在2毫升二氯甲烷中、在室溫下攪拌過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物濃縮到干燥，在二氧化硅上純化，生成0.13克N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚基}-2-碘代苯甲酰胺(21％)。
質(zhì)譜[M+1]＝523。
制備通式(II)的中間體的方法的實(shí)施例2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己酮的制備將10克(0.05摩爾)3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶和15.8克1-(1-環(huán)己烯-1-基)吡咯烷(0.105摩爾)一起未經(jīng)稀釋地(neat)在100℃攪拌12小時(shí)，在室溫?cái)嚢?天。
用100毫升1M的硫酸猝滅反應(yīng)混合物。過(guò)濾所形成的沉淀，用水洗滌，風(fēng)干，生成10.05克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己酮(72％)。質(zhì)譜[M+1]＝278。
2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己胺的制備將5.0克(0.018摩爾)2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己酮稀釋到25毫升甲醇中。然后依次加入4克4的分子篩、13.85克(0.18摩爾)乙酸銨和1.09克(0.018摩爾)氰基硼氫化鈉。
在室溫下反應(yīng)24小時(shí)后，過(guò)濾介質(zhì)，濃縮到干燥，加入30毫升20％的氫氧化鈉水溶液。
用100毫升二乙醚萃取水相兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，并濃縮。粗產(chǎn)物在二氧化硅上純化，得到2.95克所需的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)己胺(32％)。
質(zhì)譜[M+1]＝279。
2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚酮的制備將10.07克(0.05摩爾)3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶和5.96克4-(1-環(huán)庚烯-1-基)嗎啉(0.015摩爾)在120℃一起未經(jīng)稀釋地?cái)嚢?小時(shí)。
用200毫升5％的硫酸猝滅反應(yīng)混合物。用100毫升二乙醚萃取水相四次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，濃縮到干燥，得到2.53克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚酮(58％)。
質(zhì)譜[M+1]＝292。
2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚胺的制備將2.5克(0.0086摩爾)2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚酮稀釋到25毫升甲醇中。然后依次加入2克4的分子篩、6.62克(0.086摩爾)乙酸銨和1.14克(0.017摩爾)氰基硼氫化鈉。
在室溫下反應(yīng)24小時(shí)后，過(guò)濾介質(zhì)，濃縮到干燥，加入20毫升20％的氫氧化鈉水溶液。加入100毫升乙酸乙酯，分離各相。
用50毫升乙酸乙酯萃取水相兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，并濃縮，得到2.20克所需的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環(huán)庚胺(88％)。
質(zhì)譜[M+1]＝293。
通式(I)的化合物的生物活性的實(shí)施例實(shí)施例A蕓苔鏈格孢(Alternaria brassicae)(十字花科植物葉斑病)的體內(nèi)測(cè)試測(cè)試用的活性組分通過(guò)在100克/升的濃縮的懸浮型制劑中進(jìn)行陶器勻漿(potter homogenisation)來(lái)制備。然后用水稀釋此懸浮液，得到所需的活性物質(zhì)濃度。
將蘿卜植物(Pernot品種)放置在起始杯(starter cup)中，播種到50/50泥炭土-火山灰(peat soil-pozzolana)基材中，并在18-20℃生長(zhǎng)，在子葉階段，通過(guò)噴射上述的含水懸浮液來(lái)處理該植物。
用不含有活性物質(zhì)的水溶液處理植物，作為對(duì)照。
24小時(shí)后，通過(guò)向植物噴射蕓苔鏈格孢孢子的含水懸浮液(40000孢子/立方厘米)而使它們受到污染。該孢子是從12-13天齡的培養(yǎng)物中收集的。
被污染的蘿卜植物在約18℃、在潮濕氣氛下培養(yǎng)6-7天。
在污染后6-7天，進(jìn)行分級(jí)，與對(duì)照植物比較。
在這些條件下，使用330ppm劑量的下列化合物可以觀察到好的(至少50％)或完全的保護(hù)1、2、3、4和5。
實(shí)施例B禾白粉菌小麥?；?Erysiphe graminis f.sp.Tritici)(小麥白粉病)的體內(nèi)測(cè)試測(cè)試用的活性組分通過(guò)在100克/升的濃縮的懸浮型制劑中進(jìn)行陶器勻漿來(lái)制備。然后用水稀釋此懸浮液，得到所需的活性物質(zhì)濃度。
將小麥植物(Audace品種)放置在起始杯中，播種到50/50泥炭土-火山灰基材中，并在12℃生長(zhǎng)，在1-葉階段(10厘米高)，通過(guò)噴射上述的含水懸浮液來(lái)處理該植物。
用不含有活性物質(zhì)的水溶液處理植物，作為對(duì)照。
24小時(shí)后，通過(guò)向它們?nèi)龊贪追劬←湆；玩咦佣怪参锸艿轿廴?，撒粉通過(guò)使用疾病植物來(lái)進(jìn)行。
分級(jí)在污染7-14天后進(jìn)行，與對(duì)照植物比較。
在這些條件下，使用330ppm劑量的下列化合物可以觀察到好的(至少50％)或完全的保護(hù)1和2。
實(shí)施例C圓核腔菌(Pyrenophora teres)(大麥網(wǎng)斑病)的體內(nèi)測(cè)試測(cè)試用的活性組分通過(guò)在100克/升的濃縮的懸浮型制劑中進(jìn)行陶器勻漿來(lái)制備。然后用水稀釋此懸浮液，得到所需的活性物質(zhì)濃度。
將大麥植物(Express品種)放置在起始杯中，播種到50/50泥炭土-火山灰基材中，并在12℃生長(zhǎng)，在1-葉階段(10厘米高)，通過(guò)噴射上述的含水懸浮液來(lái)處理該植物。用不含有活性物質(zhì)的水溶液處理植物，作為對(duì)照。
24小時(shí)后，通過(guò)向植物噴射圓核腔菌孢子的含水懸浮液(12000孢子/毫升)而使它們受到污染。孢子是從12天齡的培養(yǎng)物中收集的。被污染的大麥植物在約20℃和100％相對(duì)濕度下培養(yǎng)24小時(shí)，然后再在80％相對(duì)濕度下培養(yǎng)12天。
在污染后12天，進(jìn)行分級(jí)，與對(duì)照植物比較。
在這些條件下，使用330ppm劑量的下列化合物可以觀察到好的(至少50％)或完全的保護(hù)1、2、3、4、5、6和7。
專利申請(qǐng)WO01/11965所揭示的N-{1-甲基氨基甲?；?2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-4-苯基苯甲酰胺(見(jiàn)表D中的化合物316)在劑量為330ppm時(shí)對(duì)于蕓苔鏈格孢表現(xiàn)出較差的效用，對(duì)于灰葡萄孢沒(méi)有效用；專利申請(qǐng)WO01/11965中還揭示的N-{1-乙基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-3-硝基苯甲酰胺(見(jiàn)表D中的化合物307)在劑量為330ppm時(shí)對(duì)于蕓苔鏈格孢表現(xiàn)出較差的效用，對(duì)于灰葡萄孢沒(méi)有效用；專利申請(qǐng)WO01/11965中還揭示的N-{1-乙基氨基甲?；?2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-苯甲酰胺和N-{1-甲基氨基甲?；?2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-苯甲酰胺(見(jiàn)表D中的化合物304和314)在劑量為330ppm時(shí)對(duì)于灰葡萄孢是沒(méi)有效用的；專利申請(qǐng)WO01/11965中還揭示的N-{1-乙基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-4-氯苯甲酰胺、N-{1-乙基氨基甲?；?2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-溴苯甲酰胺和N-{1-甲基氨基甲?；?2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-4-甲氧基苯甲酰胺(見(jiàn)表D中的化合物306、310和315)在劑量為330ppm時(shí)對(duì)于灰葡萄孢是沒(méi)有效用的。
專利申請(qǐng)WO01/11965中揭示的N-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}-5-噻吩基乙酰胺(見(jiàn)表B中的化合物101)在劑量為330ppm時(shí)對(duì)于蕓苔鏈格孢表現(xiàn)出較差的效用，對(duì)于葡萄孢和蕓苔霜霉(Peronospora parasitica)是沒(méi)有效用的。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物及其鹽、N-氧化物、金屬絡(luò)合物、準(zhǔn)金屬絡(luò)合物和光學(xué)活性異構(gòu)體 式中-n是1、2或3；-p是1、2、3、4或5；-Ra是具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基；-各取代基X獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基或C1-C6-鹵代烷基；-A是3-、4-、5-、6-或7-元非芳族碳環(huán)；-R1和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、氨基、硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、氨基甲?；-羥基氨基甲?；?、氨基甲酸酯基、(肟基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C2-C6-鹵代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代炔氧基、C3-C6-環(huán)烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代環(huán)烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基、C1-C6-烷基氨基甲?；⒍?C1-C6-烷基氨基甲?；?、(N-C1-C6-烷基)氧基氨基甲酰基、C1-C6-烷氧基氨基甲?；?、(N-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷氧基氨基甲?；?、C1-C6-烷氧基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰氧基、C1-C6-烷基羰基氨基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、二-C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基次磺?；⒕哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基次磺?；1-C6-烷基亞磺?；?、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺?；⒕哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基磺?；⑵S基、芐氧基、芐基硫烷基、芐基亞磺酰基、芐基磺?；?、芐基氨基、苯氧基、苯基硫烷基、苯基亞磺?；⒈交酋；⒈交被?、苯基羰基氨基、2，6二氯苯基-羰基氨基或苯基；-R3選自氫原子、氰基、甲?；?、羥基、C1-C6-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氰基烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C7-環(huán)烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C7-鹵代環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-芐氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；蚓哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基磺酰基；-各取代基Y獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、甲?；?、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C8-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烯基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基硫烷基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亞磺酰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基亞磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基磺酰基或C1-C8-烷基磺酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，n是1或2。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，X是鹵素原子。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，X是氯。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Ra是-CF3。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，2-吡啶基在3-和/或5-位被取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，2-吡啶基在3-位被X、在5-位被Ra取代。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，2-吡啶基在3-位被-Cl、在5-位被-CF3取代。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，p是1或2。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Y選自氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，苯基部分首先在鄰位被Y取代。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C1-C6-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基次磺?；?、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基或苯基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，R1和R2都是氫原子。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3選自氫原子或C3-C7-環(huán)烷基。
16.一種制備如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物的方法，其包括使通式(II)的2-吡啶衍生物或它的一種鹽與通式(III)的羧酸衍生物在催化劑存在下，且如果L1是羥基，在縮合劑存在下反應(yīng)，其中 式中，X、Y、n、p、Ra、R1、R2和A如權(quán)利要求1中所定義； 式中-L1是離去基團(tuán)，選自鹵素原子、羥基、-OR7、-OCOR7，R7為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芐基、4-甲氧基芐基、五氟苯基或通式為 的基團(tuán)。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，R3是氫原子，且所述方法通過(guò)依據(jù)以下反應(yīng)方案的另一步驟來(lái)完成 其中-R1、R2、A、Ra、X、Y、n和p如上所定義；-R3a選自氫原子、氰基、甲?；?、羥基、C1-C6-烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷氧基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C6-鹵代環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氰基烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C7-環(huán)烷基、具有1到5個(gè)鹵素原子的C3-C7-鹵代環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-芐氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；蚓哂?到5個(gè)鹵素原子的C1-C6-鹵代烷基磺?；?；和-L2是離去基團(tuán)，選自鹵素原子、4-甲基苯基磺酰氧基或甲基磺酰氧基；其包括通式(Ia)的化合物與通式(XVII)的化合物反應(yīng)，得到通式(I)的化合物。
18.一種殺真菌組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物和農(nóng)業(yè)上可接受的擔(dān)體。
19.一種預(yù)防性或治愈性地抵抗農(nóng)作物中植物病原真菌的方法，其特征在于，將有效且非植物毒性量的如權(quán)利要求19所述的組合物施用到植物種子或植物葉子和/或植物果實(shí)或植物所生長(zhǎng)的或?qū)⒁L(zhǎng)的土壤中。
全文摘要
一種通式(I)的化合物。一種制備該化合物的方法。一種包含通式(I)的化合物的殺真菌組合物。一種通過(guò)施用通式(I)的化合物或包含該化合物的組合物來(lái)治療植物的方法。
文檔編號(hào)A01N43/40GK1946694SQ200580012742
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月26日
發(fā)明者D·J·曼斯菲爾德, P·-Y·克庫(kù)爾朗恩, P·德博爾德, H·里克, M·-C·格羅讓-庫(kù)爾諾瓦耶, P·熱尼克斯, A·維利耶 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)科股份有限公司