專利名稱：含烯唑醇生物活性組分的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域。涉及一種控制釋放的聚合物殺菌劑及其制備方法及應(yīng)用。更確切地，涉及一種高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑及其制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高分子型控制緩釋農(nóng)藥是基于人們對環(huán)境保護的重視，對農(nóng)藥的毒性、安全性、殘效性的規(guī)定日益嚴格而研究和開發(fā)的一種新型農(nóng)藥緩釋劑。它利用高分子材料的穩(wěn)定性和粘附性以克服小分子農(nóng)藥易受風(fēng)、雨水、微生物等因素影響而大量流失的缺點，本身一般不表現(xiàn)生物活性，但可在施藥環(huán)境中，以稍高于有效劑量緩慢釋放出活性組分，具有高效、安全、持效期長、環(huán)境友好的特點。目前所報道的高分子緩釋農(nóng)藥以物理復(fù)合型的居多。US 2002/0103086A1中曾報道了烯唑醇、戊唑醇等三唑類殺菌劑的高分子控制釋放劑型，解決了烯唑醇使用受風(fēng)、露水、雨水、微生物等因素影響，失效快、需要頻繁施藥缺陷。但該殺菌劑為母體農(nóng)藥與高分子載體物理混合體。它們消耗大量高分子底物作為活性組分的溶媒，活性分子含量較低，釋放過程依賴于這些高分子材料的降解和活性分子的擴散，大量的聚合物殘留在應(yīng)用環(huán)境中，往往會造成又一種環(huán)境污染，而生產(chǎn)成本和農(nóng)業(yè)成本與常規(guī)劑型比較無明顯優(yōu)勢。高分子型化學(xué)緩釋農(nóng)藥則將常規(guī)的小分子農(nóng)藥與高分子化合物以化學(xué)鍵的方式結(jié)合，通過化學(xué)鍵的水解斷裂，釋放活性組分，實現(xiàn)了真正分子級的控制釋放，因此釋放的劑量和速度依應(yīng)用要求有著廣闊的調(diào)節(jié)空間，可以實現(xiàn)母體農(nóng)藥臨界閾值意義上的最優(yōu)化施用，生產(chǎn)成本和農(nóng)業(yè)成本更為經(jīng)濟合理，而可生物降解的高分子載體的運用，又為這種環(huán)境友好的綠色農(nóng)藥劑型，開拓了廣闊的商品化前景。中國專利申請CN1419825A和CN 1419826A公開了以多菌靈和惡霉靈為母體農(nóng)藥的高分子型化學(xué)緩釋農(nóng)用殺菌劑。但是以三氮唑衍生物殺菌劑、尤其是以烯唑醇為活性組分的高分子型化學(xué)緩釋農(nóng)藥的合成及應(yīng)用，迄今尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服物理型烯唑醇高分子控制釋放劑型所存在的“高分子底物消耗量大、活性分子含量較低、大量的聚合物殘留易造成新的環(huán)境污染、生產(chǎn)成本無明顯優(yōu)勢”的缺點，開發(fā)高效、環(huán)保型綠色農(nóng)藥，滿足農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的需要，本發(fā)明提出了一種新的技術(shù)方案將烯唑醇殺菌劑以共價鍵的形式鏈接在高分子化合物載體上，制得高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑。該殺菌劑在使用環(huán)境中發(fā)生化學(xué)鍵斷裂，釋放出高效殺菌活性成分，表現(xiàn)出殺菌活性和緩釋作用，可用作理想的農(nóng)用殺菌劑。
本發(fā)明提出的含烯唑醇生物活性組分的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑，其聚合單元結(jié)構(gòu)如式(1)所示 式中聚合度X、Y可相同或不同，X+Y為100～1.0×107。
本發(fā)明還涉及上述含有烯唑醇活性成分的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑的制備方法，包括以下步驟(1).以烯唑醇為底物與架橋劑進行縮合反應(yīng)，(2).將步驟(1)制得的加合物與高分子載體進行接枝反應(yīng)，得到高分子載體的懸垂側(cè)鏈上帶有高度生物活性片斷的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑。
由步驟(1)制得的加合物可以不經(jīng)分離提純直接與高分子載體進行接枝反應(yīng)。反應(yīng)在有機溶劑中進行，較適宜的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯或二甲苯，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
上述高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑可以是水溶性的或非水溶性的，分子態(tài)的或分子聚集態(tài)的，粉末狀、粒狀、乳液狀或溶液狀的，也可以是干燥的或含水的。所用的高分子載體既可以是天然聚合物，也可以是合成高分子化合物。例如可以選自聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯和聚醋酸乙烯；聚丙烯酰胺、聚苯乙烯、苯乙烯一馬來酸酐交替共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丙酯、聚丙烯酸丁酯、聚丙烯酸辛酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸丁酯；ABS樹脂、酚醛樹脂、脲醛樹脂、密胺樹脂、聚酯類、聚氨酯類或環(huán)氧樹脂類；聚硅醚，聚乳酸或聚乳酸-乙二醇酸共聚物；淀粉，纖維素，海藻膠，淀粉衍生物，樹皮，明膠或木質(zhì)素磺酸鈉。優(yōu)選的高分子載體為聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、淀粉或纖維素，更進一步優(yōu)選的為聚乙烯醇。聚乙烯醇中，優(yōu)選聚合度為100～1.0×107，更為優(yōu)選的聚合度為1450-2600、醇解度為84-100％的市售商品；而以聚合度為1700、醇解度為88-99％的品種最為適宜。
本發(fā)明采用母體殺菌劑分子——架橋劑——聚合物之間共價鍵結(jié)合的系統(tǒng)來制備高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑。
所使用的架橋劑可選自4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、甲苯-2，4-二異氰酸酯(TDI)、碳酰氯、均苯四甲酸酐、丁二酸酐、乙撐亞胺或環(huán)氧氯丙烷；優(yōu)選4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)。
本發(fā)明所用的母體農(nóng)藥分子還可以包括但不限于三氮唑型α，β不飽和醇衍生物類農(nóng)用殺菌劑、植物生長調(diào)節(jié)劑或除草劑。例如除了優(yōu)選的(E)-(RS)-1-(2，4-二氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇(烯唑醇)，還可以選用(E)-(RS)-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇或1-環(huán)己基-4，4-二甲基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-戊烯-3-醇等母體農(nóng)藥分子。
因此本發(fā)明優(yōu)選的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑的制備方法如下(1).以烯唑醇為底物與4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)進行縮合反應(yīng)(2).將步驟(1)制得的加合物不經(jīng)分離提純，直接與聚乙烯醇(PVA)進行接枝反應(yīng)，得到高分子載體的懸垂側(cè)鏈上帶有高度生物活性片斷的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑(DMP)化學(xué)反應(yīng)式如下 式中聚合度X、Y可相同或不同，X+Y為100～1.0×107。
在縮合反應(yīng)中，烯唑醇與4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)分子的兩個異氰酸根均可以反應(yīng)。為避免反應(yīng)中生成過多的烯唑醇二加合物，提高目的物的收率，應(yīng)選用干燥過的有機溶劑。還應(yīng)注意加料次序并控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間在50-120℃良好攪拌下，將烯唑醇加入到含有MDI的溶液中，反應(yīng)時間0.5-2.0小時。烯唑醇與MDI的摩爾比為0.25-1.00∶1.0?？s合反應(yīng)完成后，再加入聚乙烯醇進行接枝反應(yīng)。加入月桂醇二正丁基錫或三元胺等催化劑對反應(yīng)有促進作用。
聚合度為100～1.0×107市售的聚乙烯醇商品均可以用作本發(fā)明高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑的制備方法中的載體聚合物。低聚合度(X+Y為100)的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑具有較強的黏著性和較高的可降解性，活性成分水解釋放較快，持效期可達到30天左右，比較適合于即時速效性要求較高的植株葉面噴霧用途；高聚合度的緩釋殺菌劑(X+Y為7,500,000～10,000,000)具有較高的水解、光解和微生物降解穩(wěn)定性，持效期可達60～80天，但活性成分釋放濃度較低，釋放20天左右時，其抑菌率保持在38％左右，適合用作拌種劑和土壤殺菌劑；較具代表性的聚合物I的聚合度為1700，其活性組分含量為18％(重量比)，藥效持效期可達30天或更長。
改變活性組分烯唑醇、架橋劑MDI和高分子載體聚乙烯醇的配比，可以得到不同活性組分含量的(例如重量含量1～50％)高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑。優(yōu)選烯唑醇含量為10～30％(重量)，更優(yōu)選烯唑醇含量為15～25％(重量)。
本發(fā)明制備的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑可以直接使用，也可以進一步加工成水劑、乳劑、粉劑、可濕性粉劑和顆粒劑等各種劑型。這些加工方法是農(nóng)藥加工技術(shù)人員所熟知。
與常規(guī)劑型相比，本發(fā)明的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑具有如下優(yōu)點(1)在施用環(huán)境中通過水解、光解、微生物降解等方式，較快地釋放出足夠有效劑量，有較強的即時速效性，迅速殺滅已發(fā)生的病菌；(2)所選的母體農(nóng)藥具有高效、低毒、低殘留、內(nèi)吸性等特點，高分子底物消耗量小、活性分子含量高，可控制釋放，藥劑穩(wěn)定；(3)母體農(nóng)藥用量少，持效期長，施用次數(shù)少，可以降低生產(chǎn)成本、農(nóng)業(yè)成本和減少環(huán)境污染。
具體實施例方式
以下實施例作為理解本發(fā)明的目的，用以進一步說明本發(fā)明，但并不限定本發(fā)明所陳述的權(quán)利要求。
例1 聚合物I的制備在125毫升配有溫度計、攪拌器、回流冷凝器及通氮氣裝置的四口瓶中，加入60毫升干燥的N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和0.714克(2.8毫摩)的4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，通入氮氣，攪拌下，加熱升溫至100-110℃，滴加0.920克(2.8毫摩)的烯唑醇和10毫升干燥的DMAC的溶液。加畢，保溫攪拌約1小時后，加入3.200克聚乙烯醇(聚合度1700，醇解度99％)和10毫升干燥的DMAC的溶液，在100±5℃反應(yīng)約2小時至終點。降溫至室溫，得到淺棕色凝膠即為粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)甲醇沉淀析出，過濾，真空干燥后，得到2.05克淡黃色固體即為最終產(chǎn)品——聚合物I18％烯唑醇含量(重量含量)。
例2 聚合物II～聚合物V的制備參照例1方法，分別以聚合度為100、1450、2600和7,500,000～10,000,000的聚乙烯醇為載體聚合物合成聚合物II～聚合物V，如表1所示
表1.高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑(II～V)

聚合物I～聚合物V的紅外光譜IR νmax3600～3200cm-1(醇-OH特征吸收)，3400～3000cm-1(酰胺的N-H伸縮振動)，2980～2840cm-1(飽和烴C-H伸縮振動)，1730cm-1(s，C＝O)，1650cm-1、1620cm-1、1580cm-1、1510cm-1(烯烴C＝C，苯環(huán)骨架振動)，1560cm-1(m，C＝N)，1260cm-1(s，C-O-C)。
例3 聚合物I～聚合物V活性組分的水解釋放水解釋放試驗按照文獻(E1-Refaie Kenawy，et al.，J Appl Polym Sci，2001，80415-421)的方法，將100毫克粉碎的聚合物(DMP)置于裝有100毫升緩沖溶液的容量瓶中，水浴恒溫25℃，不加攪拌。pH＝4、7、9的緩沖溶液分別用乙酸-乙酸鈉、混合磷酸鹽和氯化銨-氨水等分別配制。周期性抽取試液采用HPLC法(Waters高效液相色譜儀，Waters 510pump，檢測器Waters486，254nm處為檢測波長)分析水解釋放出的活性組分——烯唑醇的含量。聚合物(DMP)的水解實驗結(jié)果表明在不同pH值的緩沖溶液中，活性組分的初始釋出濃度均很高，在1天后釋出量可達5～7％；低聚合度(X+Y為100)的聚合物II的活性成分水解釋放較快，隨時間的延長活性組分大量釋出，在20天后釋放達70～80％；高聚合度的聚合物V釋出速率平穩(wěn)緩和，在45天后釋放達48～53％；而聚合度為1450～2600的聚合物I、III和IV，在45天后釋放達98％以上，更適宜作為控制釋放的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑。
例4生物活性測定供試藥劑聚合物I～聚合物V；對照藥劑烯唑醇原藥(含量91.78％)；試驗對象黃瓜白粉病(Erysiphe cucurbitacerarum)。
供試藥劑的處理濃度為80、20、5μg/ml，另設(shè)不施藥劑的空白對照，每個處理3次重復(fù)。選擇生長整齊一致的盆栽黃瓜幼苗的第二片真葉，剪去生長點，按所設(shè)濃度在作物噴霧機上進行噴霧處理，處理后的試驗材料自然晾干，并于噴藥后1、5、10、20天分別接種黃瓜白粉病孢子粉，然后放置人工氣候室中(溫度晝22℃、夜20℃，相對濕度80～90％)培養(yǎng)。均在接種10天后調(diào)查防治效果，按農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所《農(nóng)藥田間藥效試驗準則》的分級標準分級記載，以病情指數(shù)計算防治效果。
表2.高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑抑菌效果對照

表3. 18％烯唑醇緩釋劑的緩釋作用測定結(jié)果(％)

本發(fā)明的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑具有與原藥一致的殺菌效果，但具有明顯的緩釋作用，藥效持效期可到達30天以上，有實際應(yīng)用價值。
權(quán)利要求
1.含烯唑醇生物活性組分的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑，其聚合單元結(jié)構(gòu)如式(1)所示 式中聚合度X、Y可相同或不同，X+Y為100～1.0×107。
2.權(quán)利要求1所述的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑的制備方法，包括以下步驟(1).以烯唑醇為底物與架橋劑進行縮合反應(yīng)；(2).將步驟(1)制得的加合物與高分子載體進行接枝反應(yīng)，得到高分子載體的懸垂側(cè)鏈上帶有高度生物活性片斷的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑；所述的架橋劑選自4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、甲苯-2，4-二異氰酸酯(TDI)、碳酰氯、均苯四甲酸酐、丁二酸酐、乙撐亞胺或環(huán)氧氯丙烷；所述的高分子載體選自聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、淀粉或纖維素。
3.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的架橋劑選自4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯，所述的高分子載體選自聚乙烯醇。
4.權(quán)利要求1所述的含有烯唑醇生物活性組分的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑作為農(nóng)用殺菌劑的用途。
全文摘要
一種含烯唑醇生物活性組分的高分子型化學(xué)緩釋殺菌劑，聚合單元結(jié)構(gòu)如式(1)所示，式中聚合度X、Y可相同或不同，X+Y為100～1.0×10
文檔編號A01N25/10GK1714643SQ20041002088
公開日2006年1月4日 申請日期2004年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月2日
發(fā)明者劉冬雪, 臺立民, 徐龍鶴, 司乃國, 喻滔 申請人:沈陽化工研究院