一種鹽酸倍他司汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸倍他司汀及其中間體的制備，具體涉及脫水反應(yīng)制備2-乙烯基 吡啶時(shí)，氫氧化鈉十無水硫酸鎂混合脫水劑的使用；縮合反應(yīng)制備2-甲胺乙基吡啶時(shí)，甲 苯和鹽酸一甲胺水溶液兩相體系的應(yīng)用；成鹽反應(yīng)制備鹽酸倍他司汀時(shí)，異丙醇+乙醇混 合溶劑的使用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸倍他司汀化學(xué)名為N-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽，臨床上用作血管擴(kuò)張藥 物，以往生產(chǎn)制備過程中，脫水反應(yīng)過程中，由于大量氫氧化鈉的使用，導(dǎo)致2-羥乙基吡啶 大量成鹽，加大了原料的消耗。在縮合反應(yīng)中，目前工藝多采用鹽酸一甲胺水溶液與2-乙 烯基吡啶縮合來制備2-甲胺乙基吡啶，水容易與2-乙烯基吡啶發(fā)生加成，加大了原料損 耗，而且影響了最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一鹽酸倍他司汀的制備方法，不僅收率較高，而且產(chǎn)品質(zhì) 量也好。為達(dá)到上述目的，主要采用以下技術(shù)方案： (1)加成反應(yīng)：將甲醛和2-甲基吡啶在高壓釜中，120_125°C反應(yīng)12小時(shí)，經(jīng)過減壓蒸 餾得到2-羥乙基吡啶； (2) 脫水反應(yīng)：將羥乙基吡啶、氫氧化鈉、無水硫酸鎂在90-KKTC反應(yīng)2小時(shí)，經(jīng)過減壓 蒸餾得到2-乙烯基吡啶； (3)縮合反應(yīng)：將2-乙烯基吡啶溶于甲苯、在108-1KTC溫度下滴加一甲胺鹽酸鹽水溶 液，經(jīng)過中和、分層、脫溶、減壓蒸餾得到2-甲氨乙基吡啶； (4)成鹽反應(yīng)：用異丙醇和乙醇混合溶劑溶解2-甲氨乙基吡啶，通入氯化氫氣體，經(jīng)過 抽濾或離心、干燥得到鹽酸倍他司汀。
[0004] 本發(fā)明合成路線如下：
經(jīng)過多年的優(yōu)化，鹽酸倍他司汀合成路線已經(jīng)成熟穩(wěn)定。本發(fā)明在采用成熟合成路 線的基礎(chǔ)上，主要對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，不僅提高了收率，而且制備出高質(zhì)量的鹽酸倍他司 汀，以滿足市場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量越來越高的要求。
[0005] 脫水反應(yīng)過程中，由于大量氫氧化鈉的使用，導(dǎo)致2-羥乙基吡啶大量成鹽，加大 了原料的消耗。本發(fā)明采用氫氧化鈉和無水硫酸鎂混合脫水劑，不僅減少了氫氧化鈉的使 用，而且脫水效果更好，提高了中間體2-乙烯基吡啶的收率。在縮合反應(yīng)中，目前工藝多采 用鹽酸一甲胺水溶液與2-乙烯基吡啶縮合來制備2-甲胺乙基吡啶，水容易與2-乙烯基吡 啶發(fā)生加成，加大了原料損耗，而且影響了最終產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明采用甲苯和鹽酸一甲胺 水溶液兩相反應(yīng)體系，使反應(yīng)更加溫和，副產(chǎn)物更少，減少了原料的損耗也提高了粗品的質(zhì) 量。在成鹽反應(yīng)制備鹽酸倍他司汀時(shí)，目前多采用異丙醇作溶劑，本發(fā)明采用異丙醇+乙醇 混合溶劑，得到的鹽酸倍他司汀質(zhì)量更高。
[0006] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：（1)采用了復(fù)合脫水劑，使脫水效果更好，提高了中間體的收 率；（2)采用了甲苯和鹽酸一甲胺水溶液兩相反應(yīng)體系，反應(yīng)更加溫和，降低了副反應(yīng)程 度，不僅減少了原料的損耗，而且提高了粗品的純度；（3)采用了混合溶劑成鹽結(jié)晶，提高 了廣品的品質(zhì)。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單 替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
[0008] 實(shí)施例1 (1)加成反應(yīng)：將150g的40%濃度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高壓反應(yīng) 釜內(nèi)，用0.IMPa的氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣置換掉，開啟攪拌和加熱，在120-125°C反應(yīng)12小時(shí)，反 應(yīng)體系冷卻至室溫后出料，先將體系低沸物在KKTC左右蒸餾除去，然后減壓蒸餾產(chǎn)物，收 集（150°C，20mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-羥乙基吡啶129g，收率約65%。
[0009] (2)脫水反應(yīng)：將123g的2-輕乙基吡啶、74g氫氧化鈉、49g無水硫酸鎂加入反應(yīng) 瓶?jī)?nèi)，加熱至95-KKTC，反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，過濾除去固體，濾液進(jìn)行減壓蒸餾，先蒸 去低沸物，收集（80°C，18mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-乙烯基吡啶84g，收率約80%。
[0010] (3)縮合反應(yīng)：將80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌狀態(tài)下 升溫至108-110°C，將205g的50%濃度的一甲胺鹽酸鹽水溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加過程 持續(xù)約2小時(shí)。滴加完畢108-1KTC保溫1小時(shí)。冷卻至室溫，將30%濃度的205g氫氧化 鈉溶液加入反應(yīng)體系，攪拌5分鐘后分層，有機(jī)相常壓蒸餾除去甲苯溶劑，殘留物進(jìn)行減壓 蒸餾，收集（108-110°C，8mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-甲胺乙基吡啶73g，收率約70%。
[0011] (4)成鹽反應(yīng)：將70g的2-甲胺乙基吡啶、315g混合溶劑（220g異丙醇+ 95g乙 醇）加入反應(yīng)瓶，在20-25°C下通入干燥的氯化氫氣體，當(dāng)PH=2時(shí)停止通氯化氫氣體，過濾 得到白色固體產(chǎn)品，將產(chǎn)品放入正空烘箱內(nèi)40°C烘干12小時(shí)，得產(chǎn)品鹽酸倍他司汀102g， 收率在95%左右。
[0012] 實(shí)施例2. (1)加成反應(yīng)：將600g的40%濃度的甲醛水溶液和744g的2-甲基吡啶抽入高壓反應(yīng) 釜內(nèi)，用0.IMPa的氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣置換掉，開啟攪拌和加熱，在120-125°C反應(yīng)12小時(shí)，反 應(yīng)體系冷卻至室溫后出料，先將體系低沸物在KKTC左右蒸餾除去，然后減壓蒸餾產(chǎn)物，收 集（150°C，20mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-羥乙基吡啶532g，收率約67%。
[0013] (2)脫水反應(yīng)：將492g的2-輕乙基吡啶、296g氫氧化鈉、196g無水硫酸鎂加入反 應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加熱至95-KKTC，反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，過濾除去固體，濾液進(jìn)行減壓蒸餾，先 蒸去低沸物，收集（80°C，18mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-乙烯基吡啶340g，收率約81%。
[0014] (3)縮合反應(yīng)：將320g的2-乙烯基吡啶、1600g甲苯溶液加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌狀態(tài) 下升溫至108-110°C，將820g的50%濃度的一甲胺鹽酸鹽水溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加過 程持續(xù)約2小時(shí)。滴加完畢108-1KTC保溫1小時(shí)。冷卻至室溫，將30%濃度的820g氫氧 化鈉溶液加入反應(yīng)體系，攪拌5分鐘后分層，有機(jī)相常壓蒸餾除去甲苯溶劑，殘留物進(jìn)行減 壓蒸餾，收集（108-110°C，8mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-甲胺乙基吡啶304g，收率約73%。
[0015] (4)成鹽反應(yīng)：將280g的2-甲胺乙基吡啶、1260g混合溶劑（880g異丙醇+ 380g 乙醇）加入反應(yīng)瓶，在20-25°C下通入干燥的氯化氫氣體，當(dāng)PH=2時(shí)停止通氯化氫氣體， 過濾得到白色固體產(chǎn)品，將產(chǎn)品放入正空烘箱內(nèi)40°C烘干12小時(shí)，得產(chǎn)品鹽酸倍他司汀 412g，收率在96%左右。
[0016] 實(shí)施例3. (1)加成反應(yīng)：將60Kg的40%濃度的甲醛水溶液和74. 4Kg的2-甲基吡啶抽入高壓反 應(yīng)釜內(nèi)，用0.IMPa的氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣置換掉，開啟攪拌和加熱，在120-125°C反應(yīng)12小時(shí)， 反應(yīng)體系冷卻至室溫后出料，先將體系低沸物在l〇〇°C左右蒸餾除去，然后減壓蒸餾產(chǎn)物， 收集（150°C，20mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-羥乙基吡啶52. 5Kg，收率約66%。
[0017] (2)脫水反應(yīng)：將49. 2Kg的2-羥乙基吡啶、29. 6Kg氫氧化鈉、19. 6Kg無水硫酸鎂 加入反應(yīng)釜內(nèi)，加熱至95-KKTC，反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，過濾除去固體，濾液進(jìn)行減壓蒸 餾，先蒸去低沸物，收集（80°C，18mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-乙烯基吡啶33. 5Kg，收率約80%。
[0018] (3)縮合反應(yīng)：將32Kg的2-乙烯基吡啶、160Kg甲苯溶液加入反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌狀態(tài) 下升溫至108-110°C，將82Kg的50%濃度的一甲胺鹽酸鹽水溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加過 程持續(xù)約2小時(shí)。滴加完畢108-1KTC保溫1小時(shí)。冷卻至室溫，將30%濃度的82Kg氫氧 化鈉溶液加入反應(yīng)體系，攪拌5分鐘后分層，有機(jī)相常壓蒸餾除去甲苯溶劑，殘留物進(jìn)行減 壓蒸餾，收集（108-110°C，8mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-甲胺乙基吡啶30Kg，收率約72%。
[0019] (4)成鹽反應(yīng)：將28Kg的2-甲胺乙基吡啶、126Kg混合溶劑（88Kg異丙醇+ 38Kg 乙醇）加入反應(yīng)瓶，在20-25°C下通入干燥的氯化氫氣體，當(dāng)PH=2時(shí)停止通氯化氫氣體， 過濾得到白色固體產(chǎn)品，將產(chǎn)品放入正空烘箱內(nèi)40°C烘干12小時(shí)，得產(chǎn)品鹽酸倍他司汀 40. 7Kg，收率在95%左右。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸倍他司汀的制備方法，其特征在于該方法按如下步驟進(jìn)行： (1) 脫水反應(yīng)：在2-羥乙基吡啶脫水制備2-乙烯基吡啶時(shí)，脫水劑采用氫氧化鈉和無 水硫酸鎂作為脫水劑，其中氫氧化鈉占脫水劑重量60%，無水硫酸鎂占40% ; (2) 縮合反應(yīng)：在制備2-甲胺乙基吡啶時(shí)，采用甲苯和鹽酸一甲胺水溶液兩相反應(yīng)體 系；一甲胺鹽酸鹽2. 0當(dāng)量投料(折純)，甲苯溶劑量為2-乙烯基吡啶的5倍重量； (3) 成鹽反應(yīng)：在成鹽反應(yīng)時(shí)，采用異丙醇+乙醇混合溶劑，其中異丙醇和乙醇重量含 量比分別為70%和30% ;溶劑的使用量為物料重量的4. 5倍。2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種鹽酸倍他司汀的制備方法，其特征在于步驟（1)中脫 水反應(yīng)中，采用氫氧化鈉與無水硫酸鎂作為脫水劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種鹽酸倍他司汀的制備方法，其特征在于步驟（2)中縮 合反應(yīng)中，以甲苯和一甲胺鹽酸鹽水溶液兩相反應(yīng)體系的應(yīng)用。4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種鹽酸倍他司汀的制備方法，其特征在于步驟（3)中成 鹽反應(yīng)中，以異丙醇和乙醇混合溶劑作為成鹽溶劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種鹽酸倍他司汀的制備方法，其特征在于鹽酸倍他司汀 的制備方法化學(xué)反應(yīng)式為：
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸倍他司汀的制備方法。其特征在于，以2-甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過加成、脫水、縮合、成鹽四步反應(yīng)制得鹽酸倍他司汀。本方法操作簡(jiǎn)便，無危險(xiǎn)、毒害反應(yīng)，所制備的鹽酸倍他司汀外觀為亮白色，純度達(dá)到99.99%以上。
【IPC分類】C07D213/38
【公開號(hào)】CN105175319
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】陳榮, 嚴(yán)家慶, 張智紅
【申請(qǐng)人】江蘇寶眾寶達(dá)藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年10月15日