一種馬來(lái)酸非尼拉敏的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來(lái)酸非尼拉敏的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 馬來(lái)酸非尼拉敏，英文名稱：PheniraminMaleate，
[0003] 化學(xué)名稱：1-苯基-1-(2_P比啶基）_3_二甲氨基丙烷馬來(lái)酸鹽
[0004]分子式：C20H24N204,分子量：356. 42,CAS號(hào)：132-20-7。
[0005] 本品具有抗組胺作用，能夠緩解感冒癥狀。適應(yīng)癥用于感冒及皮膚粘膜過(guò)敏性疾 病，對(duì)眼部過(guò)敏性疾病效果較好，功能主治主要用于緩解因塵埃、感冒、過(guò)敏、揉眼、佩戴角 膜接觸鏡（隱形眼鏡）、游泳以及眼睛疲勞等引起的眼睛充血、瘙癢、灼熱感以及其他刺激 癥狀。
[0006]目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有關(guān)于馬來(lái)酸非尼拉敏的合成資料報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明方法包括如下順序的步驟：
[0008] 1?芐基吡啶的制備
[0010] 在高壓釜中加入苯乙腈和催化劑二茂鈷，抽真空，升溫至150°c，通入經(jīng)干燥處 理的乙炔氣體，溫度上升，溫度維持在150~170°C通入乙炔氣體，通氣結(jié)束后，在150~ 170°C高壓反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，得芐基吡啶.
[0011] 本發(fā)明的特征在于，苯乙腈和乙炔氣體在催化劑二茂鈷的催化下反應(yīng)，生成芐基 吡啶。
[0012] 2.馬來(lái)酸非尼拉敏的制備
[0013]
[0014] 在四氫呋喃溶劑中，加入芐基吡啶，氨基鈉，溫度在20~25°C反應(yīng)1小時(shí)，然后滴 加N，N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液，溫度控制在30~40 °C，滴加完畢后，在40~45 °C反應(yīng) 2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至常溫，然后加水洗有機(jī)相至中性，回收溶劑，得非尼拉敏濃縮液，濃 縮液經(jīng)負(fù)壓精餾，得非尼拉敏。在無(wú)水乙醇中加入馬來(lái)酸，攪拌溶解后，加入非尼拉敏，加完 后，攪拌30分鐘，降溫至0~-2°C保溫2小時(shí)，抽濾得馬來(lái)酸非尼拉敏粗品.用1. 5倍的無(wú) 水乙醇精制的馬來(lái)酸非尼拉敏精品。
[0015] 本發(fā)明的特征在于，在四氫呋喃溶液中，芐基吡啶在氨基鈉的催化下，和N，N-二 甲基氯乙烷反應(yīng)，生成非尼拉敏。
[0016] 具體實(shí)施方法
[0017] 下面結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
[0018] 實(shí)施例1:馬來(lái)酸非尼拉敏的制備
[0019] ⑴芐基吡啶的制備
[0020] 在500ml高壓釜中加入苯乙腈200g和催化劑二茂鈷10g，抽真空，升溫至150°C， 通入經(jīng)干燥處理的乙炔氣體，溫度上升，溫度維持在150~170°C通入乙炔氣體100g，通氣 結(jié)束后，在150~170°C高壓反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，得芐基吡啶260g.
[0021] (2)馬來(lái)酸非尼拉敏的制備
[0022] 在四氫呋喃溶劑中，加入芐基吡啶260g，氨基鈉95g，溫度在20~25°C反應(yīng)1小 時(shí)，然后滴加N，N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液，溫度控制在30~40°C，滴加完畢后，在40~ 45°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至常溫，然后加水洗有機(jī)相至中性，回收溶劑，得非尼拉敏 濃縮液，濃縮液經(jīng)負(fù)壓精餾，得非尼拉敏270g。在500g無(wú)水乙醇中加入130g馬來(lái)酸，攪拌 溶解后，加入非尼拉敏，加完后，攪拌30分鐘，降溫至0~-2°C保溫2小時(shí)，抽濾得馬來(lái)酸非 尼拉敏粗品390g.用1. 5倍的無(wú)水乙醇精制的馬來(lái)酸非尼拉敏精品350克。
[0023] 實(shí)施例2:馬來(lái)酸非尼拉敏的制備
[0024] (1)芐基吡啶的制備
[0025] 在500ml高壓釜中加入苯乙腈200g和催化劑二茂鈷8g，抽真空，升溫至140°C，通 入經(jīng)干燥處理的乙炔氣體，溫度上升，溫度維持在140~160°C通入乙炔氣體100g，通氣結(jié) 束后，在150~160°C高壓反應(yīng)4. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，得芐基吡啶270g.
[0026] (2)馬來(lái)酸非尼拉敏的制備
[0027] 在四氫呋喃溶劑中，加入芐基吡啶270g，氨基鈉100g，溫度在20~25°C反應(yīng)1小 時(shí)，然后滴加N，N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液282g(含量60 % )，溫度控制在30~40 °C，滴 加完畢后，在40~45°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至常溫，然后加水洗有機(jī)相至中性，回 收溶劑，得非尼拉敏濃縮液，濃縮液經(jīng)負(fù)壓精餾，得非尼拉敏276g。在500g無(wú)水乙醇中加 入130g馬來(lái)酸，攪拌溶解后，加入非尼拉敏，加完后，攪拌30分鐘，降溫至0~-2°C保溫2 小時(shí)，抽濾得馬來(lái)酸非尼拉敏粗品360g.用1.5倍的無(wú)水乙醇精制的馬來(lái)酸非尼拉敏精品 335 克。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種馬來(lái)酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下順序的步驟：1. 芐基吡啶的制備在高壓釜中加入苯乙腈和催化劑二茂鈷，抽真空，升溫至150°c，通入經(jīng)干燥處理的乙 炔氣體，溫度上升，溫度維持在150~170°C通入乙炔氣體，通氣結(jié)束后，在150~170°C高 壓反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，得芐基吡啶.2. 馬來(lái)酸非尼拉敏的制備在四氫呋喃溶劑中，加入芐基吡啶，氨基鈉，溫度在20~25°C反應(yīng)1小時(shí)，然后滴加 N， N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液，溫度控制在30~40 °C，滴加完畢后，在40~45 °C反應(yīng)2小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束后，降至常溫，然后加水洗有機(jī)相至中性，回收溶劑，得非尼拉敏濃縮液，濃縮液經(jīng) 負(fù)壓精餾，得非尼拉敏。在無(wú)水乙醇中加入馬來(lái)酸，攪拌溶解后，加入非尼拉敏，加完后，攪 拌30分鐘，降溫至0~-2°C保溫2小時(shí)，抽濾得馬來(lái)酸非尼拉敏粗品.用1. 5倍的無(wú)水乙 醇精制的馬來(lái)酸非尼拉敏精品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，步驟（1)中，本發(fā)明特征在于，苯乙腈在催化劑二茂鈷的催化 下和乙炔氣體反應(yīng)，生成芐基吡啶。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，步驟（2)中，本發(fā)明特征在于，芐基吡啶在氨基鈉的催化下和 N，N-二甲基氯乙烷反應(yīng)，生成非尼拉敏。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來(lái)酸非尼拉敏的合成方法。本發(fā)明方法包括如下順序的步驟：(1)苯乙腈在催化劑二茂鈷的催化下和乙炔氣體反應(yīng)，生成芐基吡啶；(2)芐基吡啶在氨基鈉的催化下和N，N-二甲基氯乙烷反應(yīng)，生成非尼拉敏，然后和馬來(lái)酸中和反應(yīng)，生成馬來(lái)酸非尼拉敏。
【IPC分類】C07C51/41, C07D213/38, C07C57/145
【公開(kāi)號(hào)】CN105175318
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】張燕梅
【公開(kāi)日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年7月29日