間氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物中間體的合成方法，特別涉及一種間氯甲基苯甲酸叔 丁酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗腫瘤藥物的系統(tǒng)化研究始于20世紀(jì)40年代，從氮芥治療惡性淋巴瘤獲得成功以 后，藥物在抗腫瘤領(lǐng)域的研究得到深入發(fā)展，并建立抗腫瘤物的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃秃Y選方法來進(jìn) 行尋找新藥的研究，對(duì)合成的化合物，動(dòng)植物和微生物的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了大量篩選，找到了 多種具有抗腫瘤活性的腫瘤藥物。其中，間氯甲基苯甲酸叔丁酯作為一種抗腫瘤新藥的中 間體，有著廣泛的應(yīng)用前景。該化合物的下游抗腫瘤藥物已經(jīng)被證實(shí)對(duì)于腫瘤細(xì)胞模型XF-488等有顯著的細(xì)胞毒性。因此，該化合物的制備對(duì)于抗腫瘤藥物的研發(fā)和癌癥的治療具有 重要的意義。
[0003] 間氯甲基苯甲酸叔丁酯的常規(guī)的合成方法用間氯甲基苯甲酸為原料，用甲苯作溶 劑，與N，N_二甲基二叔丁基縮醛回流反應(yīng)得到。該合成方法原料不易得到，并且反應(yīng)雜質(zhì)較 多，后處理繁瑣，反應(yīng)選擇性較差，沒有實(shí)際應(yīng)用的價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種間氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，原料來源廣、工 藝溫和易控、設(shè)備簡(jiǎn)單、原料充足、價(jià)格便宜、易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采 用的技術(shù)方案是：
[0005] -種間氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以間甲基苯甲酸為起始原料，通氯氣取 代反應(yīng)得間氯甲基苯甲酸，間氯甲基苯甲酸經(jīng)酯化反應(yīng)后得間氯甲基苯甲酸叔丁酯。
[0006] 本發(fā)明的反應(yīng)方程式為：
[0007]
[0008] 作為優(yōu)選，具體步驟如下：
[0009] (1)間氯甲基苯甲酸的制備
[0010] 將間甲基苯甲酸和有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)器中，在冷卻到0~10°C和鎂光燈照射下， 向其中通入氯氣進(jìn)行取代反應(yīng)4~6小時(shí)，取代反應(yīng)通入的氯氣的質(zhì)量為間甲基苯甲酸的 0.45~1.05倍，經(jīng)飽和食鹽水水洗，干燥，減壓除去溶劑，洗滌，烘干制得間氯甲基苯甲酸； [0011] (2)間氯甲基苯甲酸叔丁酯的制備
[0012]向反應(yīng)器中加入步驟(1)制得的間氯甲基苯甲酸和有機(jī)溶劑，隨后加入叔丁醇，再 加入吡啶，在冷卻到-5~0°C下滴加磷酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，磷酰氯滴加時(shí)間為2~4小時(shí)，滴 加完畢后再保溫?cái)嚢枰粋€(gè)小時(shí)，然后自然升至室溫?cái)嚢柽^夜，降溫，加水靜置分層，下層有 機(jī)層用飽和食鹽水水洗，干燥，減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，烘干后得間氯甲基苯甲酸 叔丁酯。
[0013] 吡啶是縛酸劑。磷酰氯滴加時(shí)間為2~4小時(shí)，慢速滴加，滴加完畢后再保溫?cái)嚢枘?的是:防止反應(yīng)過于激烈。
[0014] 作為優(yōu)選，步驟(1)間甲基苯甲酸與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:2~8。
[0015]作為優(yōu)選，步驟(1)鎂光燈的功率為400-1000W。鎂光燈照射的作用是光催化劑，控 制鎂光燈的功率為400-1000W，反應(yīng)效率高。
[0016] 作為優(yōu)選，步驟(2)間氯甲基苯甲酸和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:2~8。
[0017] 作為優(yōu)選，步驟(2)間氯甲基苯甲酸和叔丁醇的質(zhì)量比為1:2~4。
[0018] 作為優(yōu)選，步驟⑵間氯甲基苯甲酸和吡啶的質(zhì)量比為1:2~4。
[0019] 作為優(yōu)選，步驟(2)間氯甲基苯甲酸和磷酰氯的質(zhì)量比為1:2~4。
[0020] 作為優(yōu)選，步驟(2)用到的磷酰氯為反應(yīng)前新蒸的，具體是將磷酰氯常壓蒸餾，收 集103~104°C餾分，即蒸即用。因?yàn)榱柞Ｂ确胖镁煤髸?huì)分解，因此，使用前要對(duì)購買的磷酰 氯重新蒸餾，即蒸即用，否則不但會(huì)影響收率，還會(huì)影響產(chǎn)品品質(zhì)。
[0021] 作為優(yōu)選，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿。
[0022]本發(fā)明的有益效果是：
[0023] 1、所用的原料來源廣，供應(yīng)充足，價(jià)格便宜。
[0024] 2、反應(yīng)條件溫和易于控制，無需復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，易于實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025] 3、產(chǎn)率高，成本低廉。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面通過具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說明。
[0027] 本發(fā)明中，若非特指，所采用的原料和設(shè)備等均可從市場(chǎng)購得或是本領(lǐng)域常用的。 下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
[0028] 本發(fā)明的磷酰氯為市售，使用時(shí)磷酰氯為反應(yīng)前新蒸的，具體是將磷酰氯常壓蒸 餾，收集103~104°C餾分，即蒸即用。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] (1)間氯甲基苯甲酸的制備
[0031] 向500ml的三口瓶中加入68g間甲基苯甲酸和200ml四氯化碳，攪拌，將混合物冷卻 至0 °C，混合物置于一400W鎂光燈照射下，在四小時(shí)內(nèi)向其中通入40g氯氣，通入氯氣過程中 保持反應(yīng)溫度不超過l〇°C。通畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用飽和 食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，得到的固體用石油醚打漿，抽濾，烘干 得到白色固體50g，即間氯甲基苯甲酸，收率77 %。
[0032] (2)間氯甲基苯甲酸叔丁酯的制備
[0033]向500ml四口瓶中加入50g間氯甲基苯甲酸和200ml二氯乙烷，攪拌加入120g叔丁 醇，ll〇g吡啶，攪拌溶清后，冷卻至〇°C以下，開始慢慢滴加 110g磷酰氯，控制溫度-5~0°C下 滴加2~4小時(shí)，滴加完畢后再保溫?cái)嚢枰粋€(gè)小時(shí)，自然升至室溫?cái)嚢柽^夜。TLC顯示反應(yīng)完 全，降溫至5°C，抽入事先準(zhǔn)備好的5°C的純凈水中，攪拌15分鐘，靜置半小時(shí)，分層。分出下 層有機(jī)層，再用飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，得到的固體用乙酸 乙酯重結(jié)晶，烘干得到白色固體55g，即間氯甲基苯甲酸叔丁酯，收率83%。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] (1)間氯甲基苯甲酸的制備
[0036] 向1000ml的三口瓶中加入136g間甲基苯甲酸和500ml四氯化碳，攪拌，將混合物冷 卻至10°C，混合物置于一 1000W鎂光燈照射下，在五小時(shí)內(nèi)向其中通入100g氯氣，通入氯氣 過程中保持反應(yīng)溫度不超過10°c。通畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物 用飽和食鹽水水洗一次，無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，得到的固體用石油醚打漿，抽 濾，烘