堿性氨基酸（15）乳酸鹽腹膜透析液藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以15種氨基酸為主，不含有葡萄糖的堿性腹膜透析液組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性腎功能不全（CRF)指各種原因造成慢性進行性腎實質(zhì)損害，致使腎臟明顯萎 縮，不能維持基本功能，臨床出現(xiàn)以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，全身各系統(tǒng) 受累為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。其中蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生毒素在體內(nèi)蓄積是慢性腎功能不全的 重要發(fā)病機理之一。尿毒癥癥狀的程度直接與蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物的蓄積有關(guān)。低蛋白飲食可 減輕尿毒癥癥狀，并能減慢慢性腎功能不全的進一步惡化。但限制蛋白質(zhì)的同時可引發(fā)體 內(nèi)必需氨基酸的缺乏。近十年來隨著腹膜透析技術(shù)的臨床應(yīng)用日益廣泛，尿毒癥患者的生 存期則相應(yīng)延長，但其長期并發(fā)癥也越顯突出，尤其蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良已成為影響患者存活 率的最主要因素。
[0003] 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD)是終末期腎衰竭患者重要的腎臟替代療法 (CRRT)，由于與血液透析相比，具有適用范圍廣、透析效率高、殘存腎功能保存好、患者生活 質(zhì)量高等優(yōu)點，在慢性腎功能衰竭的替代療法中占有愈來愈重要的地位。成功的腹膜透析 的關(guān)鍵在于超濾功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治療的長期性，在治療過程 中腹膜的超濾性能往往會受各種因素影響發(fā)生改變，而且這種改變是不可逆的，最終會造 成患者腹膜超濾功能喪失，無法再進行腹透治療。
[0004] 腹腹透析液（peritoneal dialysis fluid,F1DF)是F1D中的核心環(huán)節(jié)，腹膜透析的 基本原理，就是利用患者血清與腹膜腔內(nèi)腹透液之間各成分的濃度不同所形成的電化學(xué)勢 能差，通過彌散與超濾作用來糾正尿毒癥患者血液中的生理異常。腹透液各成分的設(shè)置與 配伍主要基于這一原理。腹膜透析液（peritoneal dialysis fluid,F1DF)的生物相容性差 所致腹膜纖維化和超濾失敗成為目前腹膜透析急需和必須解決的重要問題。
[0005] 傳統(tǒng)的葡萄糖腹透液會形成葡萄糖降解產(chǎn)物，對腹膜間皮細胞具有明顯的細胞毒 作用，是導(dǎo)致腹膜纖維化和超濾失敗的主要原因。
[0006] 目前臨床上普遍使用的腹膜透析液以葡萄糖作為主要滲透劑，由于它高糖、高滲、 低pH值（pH = 5. 2)以及有葡萄糖降解產(chǎn)物（GDP)產(chǎn)生，生物相容性差，會引起腹膜結(jié)構(gòu)和 功能的變化，并最終導(dǎo)致腹膜纖維化和使腹膜發(fā)生超濾失敗。此外，長期葡萄糖透析也是導(dǎo) 致患者發(fā)生高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖的重要原因。
[0007] 葡萄糖腹透液主要作用為清除毒素、超濾水分，但是同時也會使體內(nèi)的氨基酸部 分流失，對于慢性腎功能不全患者體內(nèi)的脆弱的氨基酸平衡造成更大的壓力，從而加劇患 者體內(nèi)氨基酸的缺乏，從而造成患者體質(zhì)的下降。有研究證明，蛋白合成減少，分解加快為 CRF營養(yǎng)不良發(fā)生的主要機制，而尿毒癥毒素蓄積抑制蛋白合成是CRF營養(yǎng)不良發(fā)生的重 要機制。眾所周知，慢性腎衰患者體內(nèi)存在明顯的蛋白質(zhì)代謝紊亂和蛋白代謝產(chǎn)物蓄積。 其特點是，血漿中大多數(shù)的必需氨基酸、總必需氨基酸水平降低，而某些非必需氨基酸水 平偏高，蛋白負荷后尤甚，其確切機理尚不完全清楚。目前認為其機理可能與以下因素有 關(guān)：（1)蛋白攝人的減少，（2)支鏈氨基酸在骨骼肌中分解可能起一定作用，（3)內(nèi)臟組織 對其過度攝取不能解釋其水平低下的原因，（4)細胞內(nèi)外氨基酸分布會發(fā)生變化。文獻也 報道慢性腎功能不全患者普遍存在蛋白質(zhì)/氨基酸代謝異常.其可能機制和影響因素主要 包括厭食、低蛋白飲食及對低蛋白飲食適應(yīng)性的損傷、酸中毒、激素抵抗、能量代謝的異常、 細胞因子的異常及支鏈氨基酸代謝異常等?；谝陨显颍罅课墨I報道，持續(xù)不臥床腹膜 透析（CAPD)患者中營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達18%~56%。隨著時間的延長，發(fā)生率可更 商。
[0008] 針對腹膜透析后出現(xiàn)的營養(yǎng)不良及葡萄糖腹膜透析液的不良反應(yīng)，臨床上出現(xiàn)了 氨基酸腹膜透析液。在氨基酸透析液中，氨基酸作為滲透劑替代葡萄糖，可減少腹膜與葡萄 糖的接觸時間，且氨基酸腹膜透析液酸堿度較高出彡P(guān)H < 7)，更接近生理性，可以減少對 腹膜刺激。此外，氨基酸透析液中不含葡萄糖，可避免GDP的產(chǎn)生。體外及動物實驗已經(jīng)證 實，氨基酸透析液比普通的葡萄糖透析液具有更好的生物相容性。
[0009] 目前普遍認為葡萄糖溶液在酸性條件下穩(wěn)定，而且文獻報道（pH值對五種大輸 液穩(wěn)定性的影響，實用醫(yī)技雜志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值 下降幅度越大，含量下降的越大，5-羥甲基糠醛（5-HMF)產(chǎn)生的越多，藥液變色越深，同 時其他文獻也有類似報道（PH值對葡萄糖注射液穩(wěn)定性的影響，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1999, 8, 1221)，中國藥典（2010版）中對于葡萄糖注射液PH要求范圍為3. 2-6. 5,對于葡萄 糖氯化鈉注射液PH要求范圍為3. 5-5. 5,也說明了上述觀點。正是由于腹膜透析液的PH值 均< 7,腹膜透析液在使用中出現(xiàn)了一些問題，首先正常人的體液基本上處于弱堿性，例如 血液pH值在L 35~L 45、組織液的pH值L 0~L 5、細胞液的pH值L 20~L 45, PH值 均< 7的腹膜透析液與體液差距較大會造成較大的刺激性，對腹膜造成損傷，其次終末期 腎衰竭患者往往均有酸中毒的問題，長期使用酸性的傳統(tǒng)腹膜透析液無疑會加重這一點。
[0010] 另外腹膜透析液中還含有大量的二價鈣、鎂離子作為緩沖鹽，一般認為在堿性條 件下透析液中的鈣鹽、鎂鹽會與堿基，如氫氧根、碳酸根發(fā)生反應(yīng)造成沉淀。
[0011] 所以目前腹膜透析液的PH值均< 7,即使是加入堿基也是通過雙室袋系統(tǒng)的方法 解決，即將堿基與其他二價鈣、鎂離子分別在雙室袋中存放，在使用時將堿基與二價離子相 混合，但該種方法成本較高，同時碳酸氫鹽與二價鈣、鎂離子在混勻中易出現(xiàn)局部過飽和現(xiàn) 象，增加不溶微粒產(chǎn)生的可能，而且還無法檢測，增加了患者的風(fēng)險。
[0012] 腎臟在維持機體的鈣、磷平衡中具有重要作用。當(dāng)腎功能受損時，鈣、磷的吸收、 排泄，以及鈣、磷在骨組織中的代謝都受到影響，造成血鈣、血磷異常。正常人血鈣濃度為 2. 25~2. 75毫摩/升，血磷為0. 87~1. 45毫摩/升。當(dāng)腎小球濾過率下降，磷的排泄減 少，會出現(xiàn)高磷血癥，血磷升高的結(jié)果又會降低血鈣的濃度。同時，慢性腎衰時腸道對鈣的 吸收降低也是導(dǎo)致低鈣血癥的原因之一。因此，慢性腎衰患者常見高磷血癥和低鈣血癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 經(jīng)過文獻查閱和研究，我們發(fā)現(xiàn)在透析液中，使用氨基酸作為滲透劑替代葡萄糖， 可避免腹膜與葡萄糖的接觸，且氨基酸腹膜透析液酸堿度較高（7 < PH)，更接近生理性，可 以減少對腹膜刺激。此外，氨基酸透析液中不含葡萄糖，可避免⑶P的產(chǎn)生。本發(fā)明腹膜透 析液中15種必需和非必需氨基酸以及4種離子組成的水溶液，其pH較高、可維持腹膜間皮 細胞的各項功能，對腹膜的轉(zhuǎn)運特性影響較小，同時可補充體內(nèi)氨基酸和蛋白質(zhì)的流失，糾 正因腎功能衰竭引起的氨基酸譜紊亂，維持氮平衡，使蛋白質(zhì)的合成率增加，尤其是PH調(diào) 節(jié)為弱堿性后可以有效地避免氨基酸腹膜透析液在使用中造成最易出現(xiàn)的不良反應(yīng)-酸 中毒。同時適當(dāng)增加鈣離子將有助于補充體內(nèi)血鈣含量，避免血鈣濃度下降造成的心血管、 骨質(zhì)的影響。
[0014] 本發(fā)明腹膜透析液中的氨基酸用于產(chǎn)生高滲溶液，從而形成滲透梯度，以促進液 體由血漿轉(zhuǎn)移到腹腔。血液中高濃度的有毒物質(zhì)和代謝產(chǎn)物可通過腹膜進入透析液。除作 為碳酸氫鹽前體的乳酸鹽外，溶液中的其他電解質(zhì)可以糾正血漿中的電解質(zhì)濃度。
[0015] 本發(fā)明腹膜透析液中的氨基酸中含有60% (w/w)以上的必需氨基酸和40%以下 (w/w)的非必需氨基酸，在保證一定的滲透壓的基礎(chǔ)上，既可以及時補充慢性腎功能不全造 成的必需氨基酸丟失，又可以減少因非必需氨基酸缺失致使必需氨基酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)變造成的 代謝負擔(dān)。非必需氨基酸用以滿足慢性腎衰患者的需要，含組氨酸（腎衰狀態(tài)下被認為是 必需氨基酸）和精氨酸。本處方中的氨基酸既可以改善血中的氨基酸譜，又可以改善氮平 衡。
[0016] 本發(fā)明腹膜透析液中氨基酸中使用了精氨酸、組氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸，避免 使用半胱氨酸和酸性氨基酸中的谷氨酸、天冬氨酸。
[0017] -種腹膜透析液藥物組合物，其特征是7彡P(guān)H < 7. 35且每1000 ml中含有下述成分：

[0022]上述的腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液由以下成分組成： L0024」 。
[0025] 上述的腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液由以下成分組成：
[0026]

[0032] 0
[0033] 上述的腹膜透析液，其特征是7彡P(guān)H < 7· 20。
[0034] 上述的腹膜透析液，其特征是使用三羥甲基氨基甲烷調(diào)節(jié)PH值。
[0035] 上述的腹膜透析液，其特征是滲透壓為330~400m0sm/kg。
[0036] 上述的腹膜透析液在腹膜透析中的應(yīng)用。
[0037] 上述的腹膜透析液在制備治療慢性腎功能衰竭藥物中的應(yīng)用。
[0038] 上述的腹膜透析液在制備治療或預(yù)防慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)藥 物中的應(yīng)用。
[0039] 上述的腹膜透析液在制備治療慢性腎功能衰竭引起的低白蛋白藥物中的應(yīng)用。 實施例
[0040] 制劑實施例1-3
[0041] 每升腹膜透析液由以下成分組成

[0044] 制備方法：
[0045] 1.濃液配制：取處方量20 %的注射用水，加入處方量的其他成分攪拌至全