頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方抗生素，具體涉及一種頭孢哌酮鈉和他唑巴 坦鈉藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢哌酮為國家基本藥物，屬于β_內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌譜廣，可用于敏感產(chǎn)酶菌 引起的各種感染的治療，對流感桿菌、腦膜炎球菌引起的腦內(nèi)感染也有較好的療效。然而， 頭孢哌酮易被內(nèi)酰胺酶破壞，失去藥效。目前，為了抑制此類酶對內(nèi)酰胺類抗生素的作 用，除了開發(fā)能抵抗酶水解的內(nèi)酰胺類抗生素外，還發(fā)展了內(nèi)酰胺酶抑制劑與內(nèi)酰 胺類抗生素的藥物組合物。酶抑制劑與內(nèi)酰胺類抗生素的組合不但增強(qiáng)了抗生素的活 性，還增大了其抗菌譜，提高了對感染的治療效果。他唑巴坦為一種不可逆競爭型的內(nèi)酰 胺酶抑制劑，其自身無抗菌活性，但具有強(qiáng)效的抑酶作用，與頭孢哌酮合用可增強(qiáng)其藥效并 延長其作用時(shí)間，有明顯的協(xié)同作用。但臨床人員在配制輸液時(shí)常發(fā)現(xiàn)懸浮有少許白色針 狀結(jié)晶體，且振搖不消失，這樣的懸浮液顯然無法放心的直接注射給病人。
[0003] 除此之外，多年來臨床研究已證明，抗生素較易發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)。而在β-內(nèi)酰 胺類抗身素所致的速發(fā)型過敏反應(yīng)中，藥物中存在的高分子聚合物才是引發(fā)速發(fā)型過敏反 應(yīng)的真正過敏源，因此嚴(yán)格控制抗生素中高分子聚合物的含量具有重要的意義。 抗生素中高分子聚合物主要分為外源性和內(nèi)源性兩種，外源性雜質(zhì)包括多肽、蛋白、多 糖等雜質(zhì)，或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的結(jié)合物，它一般來源于發(fā)酵工藝。內(nèi)源性雜質(zhì)指 抗生素藥物自身聚合而形成的聚合物，此類聚合物可來自生產(chǎn)過程，又在儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生， 甚至用藥時(shí)也會(huì)產(chǎn)生。對于現(xiàn)在的生產(chǎn)工藝來說，外源性高分子雜質(zhì)已經(jīng)較少產(chǎn)生，而對內(nèi) 源性聚合物的控制才是當(dāng)前抗生素高分子雜質(zhì)質(zhì)量控制的重點(diǎn)，控制高分子聚合物含量， 可以保證臨床用藥的安全性和有效性。
[0004] CN104650511公開了一種頭孢哌酮鈉及其復(fù)方特種超細(xì)粉體，其中頭孢哌酮鈉超 細(xì)粉體的顆粒直徑為0.5~3μπι，但是由于頭孢哌酮鈉性質(zhì)不穩(wěn)定，超微粉化由于比表面積增 大，增加了頭孢哌酮鈉聚合的可能，從而增加了臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 鑒于以上問題，急需研究一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備工 藝，從而解決現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)生聚合物及其他雜質(zhì)、復(fù)溶性不好等問題，提高所得注射用頭孢 哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的臨床用藥安全性和有效性，減少過敏風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)品安全性高的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉組合物，本發(fā) 明組合物包含粒徑d95在100μπι~40μπι范圍內(nèi)的頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉。
[0007] 在一些實(shí)施方案中，頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉粒徑d95選自在100μL?~80μ m、90μηι~70μηι、80μηι~60μηι、70μηι~50μηι、60μηι~40μηι、50μηι~40μηι、90μηι~50μηι、80μηι~60μηι 或 75ym ~40μηι范圍內(nèi)。
[0008] 在一些實(shí)施方案中，頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比在1~8:1。在一些 實(shí)施方案中，所述頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比選自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1 或8:1。在一些實(shí)施方案中，所述頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比為4:1。在一些 實(shí)施方案中，所述頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比為8:1。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物還可以與藥學(xué)上可接受的輔料或輔助 性成分一起制備成制劑。所述藥學(xué)上輔料或輔助性成分可為填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合 劑、緩釋劑、潤滑劑等。所述填充劑優(yōu)選乳糖、甘露醇、葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的 一種或幾種;上述崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或幾 種;上述緩釋材料優(yōu)選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種;上述粘合 劑優(yōu)選聚維酮、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種;上述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、 滑石粉中的一種或幾種。
[0010] 本發(fā)明組合物不易吸濕，溶解迅速，質(zhì)量穩(wěn)定性極好，基于這些特性，我們研究發(fā) 現(xiàn)可以將本發(fā)明在無菌室內(nèi)100級條件下，按裝量要求進(jìn)行分裝即得注射用頭孢哌酮鈉他 唑巴坦鈉的藥物組合物。裝量可以是但不僅僅是0.5625g、1.125g、2.25g、3.375g、4.5g<^$ 照本方法制備注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物在含量、無菌、熱源、細(xì)菌內(nèi)毒素等 各項(xiàng)指標(biāo)均符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物制備的制劑為注射劑。本發(fā)明注射劑可包 含藥學(xué)上可接受的無菌水或非水性溶液，分散液，懸浮液或乳液，以及使用前重新配制成無 菌注射溶液或分散液的無菌粉末。水溶液特別適用于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)注射的目 的。在這方面，所用的無菌水介質(zhì)都是由本領(lǐng)域技術(shù)人員的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易獲得的。合適的水 性和非水性載劑，稀釋劑，溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），羧甲基纖維素及其合適的混合物，植物油（如橄欖油），以及可注射的有機(jī)酯如油 酸乙酯。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵磷脂，藉由在分散液的情 況下維持所要求的粒徑，以及藉由使用表面活性劑。優(yōu)選的，在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選凍干 劑。
[0012] 為進(jìn)行治療，可把本發(fā)明的藥物給予細(xì)菌感染患者，給藥量足以預(yù)防，抑制，或減 輕神經(jīng)細(xì)胞損傷。足以達(dá)到這一目的的量被定義為治療有效量。用于這種用途的有效量取 決于疾病的嚴(yán)重程度和患者自身免疫系統(tǒng)的一般狀況。給藥方案還可根據(jù)疾病狀況和患者 的狀態(tài)而改變，通常每天給藥一次或連續(xù)多次給藥(例如，每隔4-6小時(shí)），或由主治醫(yī)生根 據(jù)患者的情況決定。然而，應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明不限于任何特定的劑量。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果在于:本發(fā)明所述藥物組合物并不為先前技術(shù) 所知，該藥物組合物具有抗菌活性高、產(chǎn)品安全性高特點(diǎn)。 具體實(shí)施方案
[0014] 下述是結(jié)合具體實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明 本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)方法，通 常按照常規(guī)條件。
[0015] 實(shí)施例1: 稱取頭孢哌酮鈉 1000. 〇g、他唑巴坦鈉 250.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 100μL?，即得。
[0016] 實(shí)施例2: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉333. Og，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 90μπι，即得。
[0017] 實(shí)施例3: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉125.0g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 80μηι，即得。
[0018] 實(shí)施例4: 稱取頭孢哌酮鈉1000.0 g、他唑巴坦鈉1000.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 75ym，即得。
[0019] 實(shí)施例5: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉500.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 40μηι，即得。
[0020] 實(shí)施例6: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉500.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 100μL?，即得。
[0021] 實(shí)施例7: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉333. Og，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 50μπι，即得。
[0022] 實(shí)施例8: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉250.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 40μηι，即得。
[0023] 實(shí)施例9: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉125.0g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 60μηι，即得。
[0024]實(shí)施例10注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:〇.625g) 頭孢哌酮鈉化合物 500g 他唑巴坦鈉 125g 制成1000支 工藝： 1、將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒 徑<10〇Mi，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用。
[0025] 2、計(jì)算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。
[0026] 實(shí)施例11注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格：1.125g) 頭孢哌酮鈉化合物 l〇〇〇g 他唑巴坦鈉 125g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 <40μπι，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用。 2、計(jì)算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 實(shí)施例12注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方:（規(guī)格:2.5g) 頭孢哌酮鈉化合物 1250g 他唑巴坦鈉 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒 徑<90μπι，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、 計(jì)算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 實(shí)施例13注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:3.75g) 頭孢哌酮鈉 2500g 他唑巴坦鈉 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒 徑<80μπι，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、 計(jì)算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得。 實(shí)施例14注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:〇.725g) 頭孢哌酮鈉 500g 他唑巴坦鈉 250g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 <50μπι，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、計(jì)算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。
[0027]實(shí)施例15注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格：1.125g) 頭孢哌酮鈉 1000 g 他唑巴坦鈉 125g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 <40μπι，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、計(jì)算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 對比例1: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉250.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 150ym，即得。
[0028] 對比例2: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉333. Og，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 120ym，即得。
[0029] 對比例3: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉125.0g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 150ym，即得。
[0030] 對比例4: 稱取頭孢哌酮鈉1000.0 g、他唑巴坦鈉1000.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 12〇ym，即得。
[0031] 對比例5: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉250.0 g，置氣流粉碎機(jī)粉