一種坦西莫司注射用濃溶液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種坦西莫司注射用濃溶液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 替西羅莫司，又叫坦西莫司（temsirolimus)為雷帕霉素(rapamycin)的丙酸酯衍 生物，2007年5月被美國FDA批準用于臨床治療晚期腎細胞癌（renal cell carcinoma， RCC)。該藥是第一個獲準用于治療RCC的一線藥物，也是首個用于RCC的哺乳動物雷帕霉素 革巴蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制齊lj。
[0003] 坦西莫司是雷帕霉素的42-雙-羥甲基丙酸酯，在體內表現(xiàn)出細胞生長繁殖抑制 性，可以延緩腫瘤細胞發(fā)展的時間或腫瘤的復發(fā)時間。坦西莫司結合于細胞蛋白FKBP并形 成復合體，該復合體可以抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶點），mT0R's激酶活性的抑制， 抑制了各種信號轉導通路，包括細胞活素激活的細胞增殖，調節(jié)細胞周期Gl期的一些關鍵 蛋白質的mRNAs的轉錄和IL-2誘導的轉錄，從而抑制細胞周期由Gl向S進展，進而產生抗癌 作用。
[0004] 美國惠氏公司開發(fā)的同時并對坦西莫司注射液申請了專利，其專利申請公布號 CN1671385A公開了一種坦西莫司注射液的制備方法，其中濃溶液含有主藥坦西莫司、丙二 醇、乙醇、DL-α-生育酚、無水枸櫞酸。
[0005] 中國專利申請公布號CN 103099806A公開了一種注射用坦西莫司及其制備方法， 其中凍干組合物含有主藥坦西莫司、分散劑、抗氧劑，其利用冷凍干燥的方法降低了制劑中 水分的含量，有效的避免了制劑在長期存放過程中坦西莫司異構體變大的問題，但是由《藥 品注冊管理辦法》指導原則可知：凍干粉的在無菌和可見異物的安全保障方面遠遠不如注 射液，在凍干粉和注射液的劑型選擇上優(yōu)先考慮注射液。
[0006]中國專利申請公布號CN 103989676A公開了 一種可注射用的替西羅莫司組合物， 其中濃溶液含有主藥坦西莫司、無水乙醇、有機酸和丙二醇等，通過處方的調整其有效的降 低了注射劑中由于水的引入在長期存放過程中坦西莫司異構體變大的問題。
[0007] 以上專利中的坦西莫司注射液均是利用高濃度的丙二醇提高了坦西莫司在無水 乙醇中的溶解度，但是由于丙二醇濃度過高，出現(xiàn)坦西莫司注射液在生產過程中過濾和灌 裝時間延長，臨床配制難以抽取的問題，如果丙二醇降低，坦西莫司注射液在長期存放過程 中坦西莫司會析出，導致其含量下降，可見異物增大。

【發(fā)明內容】

[0008] 針對以上問題，本發(fā)明提供了一種坦西莫司注射用濃溶液:主要由活性成分、丙二 醇、尼泊金丙酯、葡甲胺、無水檸檬酸和無水乙醇組成。
[0009] 所述的尼泊金丙酯質量體積濃度范圍為15~25mg/ml，優(yōu)選為20mg/ml;
[00?0]所述的葡甲胺質量體積濃度范圍為10~20mg/ml，優(yōu)選為15mg/ml;
[0011]所述的丙二醇質量體積濃度范圍為20~30mg/ml，優(yōu)選為25mg/ml;
[0012] 所述的無水檸檬酸的質量體積濃度范圍為0.020~0.030mg/ml，優(yōu)選為0.025mg/ ml〇
[0013] 本發(fā)明進一步提供了上述坦西莫司注射用濃溶液的制備方法：
[0014] (1).稱取處方量的坦西莫司、丙二醇、尼泊金丙酯，加入到適量的無水乙醇中，攪 拌溶解；
[0015] (2).稱取處方量的無水檸檬酸、葡甲胺，加入到適量的無水乙醇中，攪拌溶解；
[0016] (3).將（1)中的藥液攪拌下緩慢加入溶液(2)中，用無水乙醇定容至總量，攪拌混 合均勻;過濾，灌裝，目檢，包裝即得成品。
[0017] 本發(fā)明的一種坦西莫司注射用濃溶液和現(xiàn)有技術相比：
[0018] 1.本發(fā)明制得的坦西莫司注射用濃溶液由于丙二醇濃度的降低，便于生產中過濾 和灌裝，減少了坦西莫司注射用濃溶液生產時間，提高了產品的無菌保障水平。
[0019] 2.本發(fā)明制得的坦西莫司注射用濃溶液可以最大程度的將藥液灌裝，避免了由于 丙二醇濃度過大藥液殘留引起產品收率降低，同時在臨床應用中便于抽取，避免了由于藥 液在包裝容器中殘留，引起藥品治療量的不足。
【具體實施方式】
[0020] 實施例1:
[0021] 處方 坦西莫司 25.0g 丙二醇 25.0g 尼泊金丙酯 葡甲胺 i5.〇g 無水檸檬酸 25·?ηι& 無水乙醇 定容至]OOOmI
[0023]制備方法
[0024] (1).稱取處方量的坦西莫司、丙二醇、尼泊金丙酯，加入250.Oml的無水乙醇中，攪 拌溶解；
[0025] (2).稱取處方量的無水檸檬酸、葡甲胺，加入750.Oml的無水乙醇中，攪拌溶解；
[0026] (3).將（1)中的藥液攪拌下緩慢加入溶液(2)中，用無水乙醇定容至總量，攪拌混 合均勻;過濾，灌裝，目檢，包裝即得成品。
[0027] 實施例2:
[0028] 處方 坦西莫司 ?5·〇容 丙二醇 20,0g Γ ? 尼泊金丙酯 15·0§
[0029] 1ΛΛ 葡甲胺 1()·% 無水檸檬酸 尤水乙的 ^1000 ml
[0030] 制備方法：同實施例1
[0031] 實施例3:
[0032] 處方 坦西莫司 25.0g 丙二醇 20,0g 尼泊金丙酯 15邶
[0033] r 葡甲胺 2()_& 無水檸檬酸 25_Qm& 尤水乙啦 1000 ml
[0034]制備方法：同實施例1 [0035] 實施例4:
[0036] 處方 坦西莫司 25.0g 丙二醇 20.0g
[0037] 尼泊金丙酯 25-Og 葡甲胺 20.〇g 無水檸檬酸 25·01^
[0038] 無水乙醇 定容至1000 ml
[0039] 制備方法：同實施例1
[0040] 實施例5:
[0041 ] 處方 坦西莫司 25 〇g 丙二醇 ：狐Og 尼泊金丙酯 25 .?
[0042] ^ οηΛ 葡甲胺 20·% 無水檸檬酸 25fmg 無水乙醇 定容至1000 ml
[0043]制備方法：同實施例1
[0044] 實施例6:
[0045] 處方 坦西莫司 25.0g 丙二醇 30.0g 尼泊金丙酯 25.〇g
[0046] 1ΛΛ 葡甲胺 無水檸檬酸 25Img 無水乙醇 定容至1000 ml
[0047]制備方法：同實施例1 [0048] 實施例7:
[0049] 處方 坦西莫司 25.〇g 丙二醇 30·% Γ ? 尼泊金丙酯 15>_
[0050] 葡甲胺 20-〇g 無水檸檬酸 25^mg 無水乙醇 定容至1000 ml