殺線蟲磺酰胺的固體形式的制作方法
【專利說明】殺線蟲磺釀胺的固體形式
[0001] 本申請是申請日為2012年10月5日的中國專利申請201280050028. 5"殺線蟲磺 酰胺的固體形式"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及8-氯-N-[(2-氯-5-甲氧基苯基）磺?；鵠-6-(三氟甲基）_咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-甲酰胺的固體形式、它們的制備、組合物以及用作殺線蟲齊IJ的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 化合物的固態(tài)可為非晶形（即原子位置無長程有序性）或晶形（即原子以有序的 重復(fù)圖案排列）。術(shù)語"多晶型體"是指化合物的特定結(jié)晶形式（即晶格的結(jié)構(gòu)），其可以 固態(tài)以多于一種晶形存在。多晶型體可能在如晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學(xué)穩(wěn)定性、熔 點、吸濕性、可懸浮性、溶解度和溶解速率的化學(xué)和物理（即生理化學(xué)）特性以及如生物利 用度、生物學(xué)功效和毒性的生物學(xué)特性上不同。
[0004] 仍不可能預(yù)測其中化合物的固態(tài)可存在的結(jié)晶形式的生理化學(xué)特性，如熔點或溶 解度。此外，甚至仍不可能預(yù)測化合物固態(tài)是否存在多于一種結(jié)晶形式。
[0005]PCT專利公布TO2010/129500公開了殺線蟲磺酰胺8-氯-N-[ (2-氯-5-甲氧基 苯基）磺?；鵠-6_(三氟甲基）_咪唑并[1，2-a]_吡啶-2-甲酰胺及其制備方法，以及該 化合物作為殺線蟲劑的實用性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該化合物的新固體形式、它們的組合物以及它們 的制備方法和用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及8-氯-N-[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺?；鵠-6-(三氟甲基）-咪唑 并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺（化合物1)的固體形式。更具體地，本發(fā)明涉及化合物1的 多晶型體，將其指定為形式A，其特征在于粉末X衍射圖案具有至少2 0反射位置30. 367、 29. 131、27. 995、27. 611、26. 49、25. 973、25. 604、24. 285、23. 582 和 19. 789 度。
[0007] 本發(fā)明還涉及用于直接制備化合物1的各種固體形式的方法（即非始自化合物1 的其它固體形式）。更具體地，本發(fā)明涉及制備所期望化合物1的多晶型體的方法，所述方 法包括：通過在第一溶劑的存在下使2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺與8-氯-6-三氟甲基-咪 唑并[l，2_a]吡啶-2-碳酰氯與形成反應(yīng)混合物接觸，形成化合物1的固體形式，然后使 化合物1的固體形式與第二溶劑混合，以將所述固體形式轉(zhuǎn)化為多晶型體形式A。本發(fā)明還 涉及將化合物1的一種固體形式轉(zhuǎn)化為另一種的方法。更具體地，本發(fā)明涉及制備被指定 為形式A的化合物1的多晶型體的方法，所述方法包括：用選自形式B、C、D、溶劑化物、非晶 形形式、以及它們與形式A混合物的化合物1的一種或多種固體形式與溶劑形成漿液，以及 在化合物1的固體形式轉(zhuǎn)化為多晶型體形式A的同時保持所述漿液。
[0008] 本發(fā)明還涉及在制備化合物1 (即2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺和8-氯-6-三氟甲 基-咪唑并[L2-CI]吡啶-2-碳酰氯）的方法中所用的化合物。
[0009] 本發(fā)明還涉及殺線蟲組合物，所述殺線蟲組合物包含（a)化合物1的多晶型體形 式A;和（b)至少一種額外組分，所述額外組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體載體。
[0010] 本發(fā)明還涉及殺線蟲組合物，所述殺線蟲組合物包含（a)化合物1的多晶型體形 式A;和（b)至少一種其它殺線蟲劑、殺昆蟲劑和/或殺真菌劑。
[0011] 本發(fā)明還涉及保護(hù)植物免受線蟲侵害的方法，所述方法包括向植物或其部分或種 子或者向植物的生長介質(zhì)施用殺線蟲有效量的包括多晶型體形式A的化合物1。
【附圖說明】
[0012] 圖1示出化合物1的多晶型體形式A、B、C、D和TS的Cu(Ka1)粉末X射線衍射 圖案，其示出相對于以度計的2 0反射位置的以圖式計數(shù)計的絕對X射線強(qiáng)度。
【具體實施方式】
[0013] 如本文所用，術(shù)語"包含"、"包括"、"含有"、"具有"或"含"或其任何其它變型旨在 涵蓋非排他性的包括。例如，包含一系列元素的組合物、工藝、方法、制品或設(shè)備不必僅限于 那些元素，而是可包括其它未明確列出的元素，或此類組合物、工藝、方法、制品或設(shè)備的固 有元素。此外，除非相反地明確說明，"或"是指包含性的"或"，而不是指排他性的"或"。例 如，以下中任一者均滿足條件A或B:A是真的（或存在的）且B是假的（或不存在的）、A 是假的（或不存在的）且B是真的（或存在的）、以及A和B兩者是真的（或存在的）。
[0014] 同樣，關(guān)于元素或組分的例證（即出現(xiàn)）數(shù)字的本發(fā)明的前述元素或組分的不定 冠詞"一個"或"一種"旨在是非限制性的。因此，應(yīng)將"一個"或"一種"理解為包括一個或 至少一個，并且元素或組分的單數(shù)詞語形式也包括復(fù)數(shù)，除非數(shù)字明顯為單數(shù)。
[0015] 單詞"nematocide"在本領(lǐng)域中有時以替代的拼寫"nematicide"給出。殺線蟲劑 為用于防治（包括預(yù)防、減少或消除）寄生性線蟲的化合物。
[0016] 如本公開和權(quán)利要求中所用，術(shù)語"線蟲"是指線蟲綱的活生物體。如一般所定義， "寄生蟲"在另一個描述為"宿主"的活生物體（如植物）內(nèi)生活或生長或以其為食。如本 公開和權(quán)利要求中所述，"寄生性線蟲"尤其指傷害或損傷植物的組織或引起其它形式疾病 的線蟲。
[0017] "侵染"是指線蟲以對植物具有危害的數(shù)目存在。所述存在可為在環(huán)境中，例如在 農(nóng)作物或其它類型植物上。
[0018] 如本公開和權(quán)利要求中所述，術(shù)語"殺寄生蟲的"和"殺寄生蟲地"是指寄生性線 蟲上的可觀察的效果，以提供植物免受線蟲侵害的保護(hù)。殺寄生蟲功效通常涉及減少目標(biāo) 寄生性線蟲的出現(xiàn)或活性。對線蟲的此類功效包括壞死、死亡、生長遲緩、移動性減低或留 在寄生植物上或寄生植物中的能力降低、攝食減少以及繁殖抑制。對寄生性線蟲的這些功 效提供對植物寄生性侵染的防治（包括預(yù)防、減少或消除）。因此，寄生性線蟲的"防治"是 指對線蟲實現(xiàn)殺寄生蟲功效。在施用化合物以防治寄生性線蟲情況下，表達(dá)"殺寄生蟲有效 量"和"生物學(xué)有效量"是指足以防治寄生性線蟲的化合物量。
[0019] 術(shù)語"農(nóng)業(yè)的"是指大田作物的生產(chǎn)，如食物和纖維，并且包括大豆和其它豆類、谷 類食物（例如小麥、燕麥、大麥、裸麥、稻米、玉米/谷物）、葉菜（例如萵苣、卷心菜以及其 它菜莢作物）、果菜（例如番茄、辣椒、茄子、十字花科植物和萌蘆科植物）、馬鈴薯、甘薯、葡 萄、棉花、木本果（例如梨果、硬質(zhì)種子和柑橘）、小果（漿果、櫻桃）以及其它特殊作物（例 如低芥酸菜籽、向日葵、橄欖）的生長。
[0020] 術(shù)語"非農(nóng)業(yè)"是指不是大田作物，如園藝作物（如非生長于大田中的溫室、苗圃 或觀賞植物）、草坪（如草皮農(nóng)場、牧草地、高爾夫球場、草地、運動場等）、農(nóng)林和植被管理。
[0021] 如本公開和權(quán)利要求中所述，"植物"包括所有生命階段的植物界成員，尤其是種 子植物（裸子植物），所述生命階段包括植物秧苗階段（例如發(fā)芽的種子發(fā)育成幼苗）和成 熟繁殖階段（例如開花和結(jié)種的植物）。植物的部分包括通常生長在生長介質(zhì)表面下的向 地性成員如根部、塊莖、鱗莖和球莖，以及在生長介質(zhì)上方生長的成員如葉（包括葉莖和葉 片）、花、果實和種子。生長介質(zhì)包括土壤、液體營養(yǎng)素介質(zhì)、凝膠營養(yǎng)素介質(zhì)或具有泥炭、樹 皮、鋸肩、砂、浮石、珍珠巖、蛭石以及其它類似產(chǎn)物的土壤混合物。如本文所述，單獨或以詞 語的組合使用的術(shù)語"幼苗"是指由種子的胚胎發(fā)育的植物秧苗。
[0022] 在"水可混溶的溶劑"語境中，術(shù)語"水可混溶的"是指在包含水可混溶的溶劑的 (如反應(yīng)）介質(zhì)溫度下，液體溶劑（包括溶劑化合物的混合物）可以所有比例完全溶于水中 (并且水可溶于所述溶劑中）。甲醇、乙醇、丙酮和乙腈為水可混溶的溶劑的例子。
[0023] 相反地，在為"水不混溶的有機(jī)化合物"、"水不混溶的液體組分"或"水不混溶的液 體載體"物質(zhì)的語境中，術(shù)語"水不混溶的"表示所述物質(zhì)在相關(guān)溫度下（對于所配制組合 物而言約在室溫）以所有比例不溶于水中（并且水可溶于所述物質(zhì)中）。通常，在配制的組 合物中用作液體載體或其它液體組分的水不混溶的物質(zhì)幾乎不具有水溶解度，并且水在水 不混溶的物質(zhì)中幾乎不具有溶解度。通常，用于制劑中的水不混溶的物質(zhì)在約20°C下以小 于約1重量％，或小于約0. 1重量％，或甚至小于約0. 01重量％的程度溶于水中。
[0024] 在液體配制的組合物語境中，表達(dá)"連續(xù)液相"是指由液體載體形成的液相。連續(xù) 液相提供大量液體介質(zhì)，其它配制組分溶解、分散（作為固體顆粒）或乳化（作為液滴）于 其中。當(dāng)所述液體載體含水時（任選地包含溶解的水溶性化合物的水），乳化于所述含水液 體載體中的液體由水不混溶的液體組分形成。
[0025] 如本公開中所用，術(shù)語"室溫"是指介于約18°C和約26°C之間的溫度。
[0026] 術(shù)語"多晶型體"是指化合物的特定結(jié)晶形式（即晶格結(jié)構(gòu)），其可以固態(tài)以多于 一種晶體形式存在。
[0027] 實施例
[0028] 本發(fā)明的實施例包括：
[0029] 實施例1 :8_氯-N_[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰基]-6-(三氟甲基）_咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-甲酰胺（化合物1)的多晶型體，其在
【發(fā)明內(nèi)容】
中被指定為形式A，并且 其特征在于具有至少以下2 0反射位置的室溫粉末Cu(Ka1)X-射線衍射圖案
[0030]
[0031]。
[0032] 實施例2 :8-氯-N_[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺酰基]-6-(三氟甲基）_咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-甲酰胺（化合物1)的多晶型體，其在
【發(fā)明內(nèi)容】
中被指定為形式B，并且 其特征在于具有至少以下2 0反射位置的-KKTC模擬的Cu(Ka1)X-射線衍射圖案
[0033]
[0034] 〇
[0035] 實施例3 :8_氯-N_[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺?；鵠-6-(三氟甲基）_咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-甲酰胺（化合物1)的多晶型體，其在
【發(fā)明內(nèi)容】
中被指定為形式D，并且 其特征在于具有至少以下2 0反射位置的-KKTC模擬的Cu(Ka1)X-射線衍射圖案
[0036]
[0037] 〇
[0038] 實施例4 :8_氯-N_[ (2-氯-5-甲氧基苯基）磺?；鵠-6-(三氟甲基）_咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-甲酰胺（化合物1)的多晶型體，其在
【發(fā)明內(nèi)容】
中被指定為形式TS，并且 其特征在于具有至少以下2 0反射位置的室溫粉末Cu(Ka1)X-射線衍射圖案
[0039]
[0041] 〇
[0042] 實施例5:
【發(fā)明內(nèi)容】
中所述用于制備實施例1的多晶型體形式A的方法，所述方法 包括用選自形式B、C、D、溶劑化物、非晶形形式、以及它們與形式A的混合物的化合物1的 一種或多種固體形式與溶劑形成漿液，以及在化合物1的固體形式轉(zhuǎn)化為多晶型體形式A 的同時保持所述漿液。
[0043] 實施例6 :實施例5的方法，其中化合物1的固體形式包括多晶型體形式B。
[0044] 實施例7 :實施例5的方法，其中化合物1的固體形式包括多晶型體形式C。
[0045] 實施例8 :實施例5的方法，其中化合物1的固體形式包括多晶型體形式D。
[0046] 實施例9:實施例5的方法，其中化合物1的固體形式包括多晶型體形式TS。
[0047] 實施例10 :實施例5的方法，其中化合物1的固體形式包含多晶型體形式A和形 式B的混合物。
[0048] 實施例11 :實施例5至10中任一項的方法，其中將所述漿液加熱至介于30°C和溶 劑沸點之間的溫度，并且攪拌。
[0049] 實施例Ila:實施例5至11中任一項的方法，其中將所述漿液加熱至介于55°C和 100 °c之間的溫度，并且攪拌。
[0050] 實施例Ilb:實施例5至Ila中任一項的方法，其中將所述衆(zhòng)液加熱至介于65°C和 95 °C之間的溫度，并且攪拌。
[0051] 實施例12 :實施例5至10中任一項的方法，其中攪拌所述漿液。
[0052] 實施例13:實施例5至12中任一項的方法，其中所述溶劑包括水、C5-Cf^烴、C「C4 燒醇或C3-C4酮。
[0053] 實施例14:實施例13的方法，其中所述溶劑包括水、正庚烷、甲醇或丙酮。
[0054] 實施例15:實施例14的方法，其中所述溶劑包括水、甲醇或丙酮。
[0055] 實施例16 :實施例15的方法，其中所述溶劑包括水或甲醇。
[0056] 實施例17 :實施例16的方法，其中所述溶劑包括水。
[0057] 實施例18 :
【發(fā)明內(nèi)容】
中所述用于制備化合物1的多晶型體形式A的方法，所述方 法包括（A)在第一溶劑的存在下使8-氯-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-碳酰氯 或其鹽與2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺接觸以形成反應(yīng)混合物，所述反應(yīng)混合物包含化合物 1的中間固體形式，⑶分離化合物1的中間固體形式，以及（C)使化合物1的中間固體形 式與第二溶劑接觸，所述第二溶劑被任選地加熱至介于30°c和所述第二溶劑沸點之間的溫 度，以將所述中間固體形式轉(zhuǎn)化為化合物1的多晶型體形式A。
[0058] 實施例19 :實施例18的方法，其中通過使8-氯-6-(三氟甲基）咪唑并[1，2-a] P比啶-2-羧酸與氯化劑接觸，制備8_氯-6-二氟甲基-咪唑并[1，2_a]P比啶-2-碳酰氯。
[0059] 實施例20 :實施例19的方法，其中所述氯化劑為亞硫酰氯、草酰氯或光氣。
[0060] 實施例21 :實施例20的方法，其中所述氯化劑為亞硫酰氯。
[0061] 實施例21a:實施例19至21中任一項的方法，其中所述氯化劑與8-氯-6-三氟 甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸的摩爾比在約1.2 : 1至約1.5 : 1的范圍內(nèi)。
[0062] 實施例22 :實施例19至21a中任一項的方法，其中通過在氯化溶劑中氯化 8-氯-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸，制備8-氯-6-三氟甲基-咪唑并[1， 2_a]啦啶-2-碳酰氯。
[0063] 實施例23 :實施例22的方法，其中所述氯化溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚、三 甲苯或四氫化萘。
[0064] 實施例24 :實施例23的方法，其中所述氯化溶劑為甲苯、二甲苯、或苯甲醚。
[0065] 實施例25 :實施例24的方法，其中所述氯化溶劑為甲苯。
[0066] 實施例26 :實施例19至25中任一項的方法，其中在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲 酰基哌啶的存在下使8-氯-6-(三氟甲基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸與氯化劑接觸。
[0067] 實施例27 :實施例26的方法，其中在N-甲?；哙さ拇嬖谙率?-氯-6-(三氟 甲基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸與氯化劑接觸。
[0068] 實施例27a:實施例26的方法，其中在N，N-二甲基甲酰胺的存在下使 8-氯-6-(三氟甲基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸與氯化劑接觸。
[0069] 實施例28 :實施例19至27a中任一項的方法，其中在0至85°C的溫度范圍內(nèi)使 8-氯-6-(三氟甲基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸與氯化劑接觸。
[0070] 實施例29 :實施例28的方法，其中在75至85°C的溫度范圍內(nèi)使8-氯-6-(三氟 甲基）咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸與氯化劑接觸。
[0071] 實施例30 :實施例19至29中任一項的方法，其中在與2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺 接觸前，從所述8-氯-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-碳酰氯中移除過量的氯化 劑。
[0072] 實施例31 :實施例18至30中任一項的方法，其中在步驟（A)中，所述8-氯-6-三 氣甲基-咪唑并[1，2_a]P比啶-2-碳酰氯為HCl鹽的形式。
[0073] 實施例32 :實施例22至31中任一項的方法，其中在步驟（A)中，所述8-氯-6-三 氟甲基-咪唑并[L2-Ct]吡啶-2-碳酰氯在所述氯化溶劑中為漿液形式。
[0074] 實施例33 :實施例18至32中任一項的方法，其中在步驟（A)中，所述8-氯-6-三 氟甲基-咪唑并[i，2-a]吡啶-2-羧酸與2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺的摩爾比在I:I. 1 至I: 1的范圍內(nèi)。
[0075] 實施例34 :實施例18至33中任一項的方法，其中在步驟（A)中，所述8-氯-6-三 氟甲基-咪唑并[L2-a]吡啶-2-碳酰氯與所述2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺在堿的存在下 接觸。
[0076] 實施例35:實施例34的方法，其中所述堿為叔胺。
[0077] 實施例36:實施例35的方法，其中所述堿為三丁胺、三乙胺或二異丙基乙胺。
[0078] 實施例37:實施例36的方法，其中所述堿為三丁胺。
[0079] 實施例38:實施例34至37中任一項的方法，其中在步驟（A)中，堿與2-氯-5-甲 氧基苯磺酰胺的摩爾比在2.8 : 1至3.5 : 1的范圍內(nèi)。
[0080] 實施例39:實施例22至38中任一項的方法，其中所述第一溶劑包括所述氯化溶 劑與至少一種溶劑的混合物，
[0081] 所述溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷和二氯乙烷與所述氯化溶劑。
[0082] 實施例40:實施例39的方法，其中所述第一溶劑包括所述氯化溶劑與乙酸乙酯的 混合物。
[0083] 實施例40a:實施例40的方法，其中所述第一溶劑包括甲苯與乙酸乙酯的混合物。
[0084] 實施例41:實施例18至40a中任一項的方法，其中在步驟（A)中，所述8-氯-6-三 氟甲基-咪唑并[i，2-a]吡啶-2-碳酰氯和所述2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺在0至25°C的 溫度范圍內(nèi)接觸。
[0085] 實施例42:實施例41的方法，其中在步驟（A)中，所述8-氯-6-三氟甲基-咪唑 并[1，2-a]吡啶-2-碳酰氯和所述2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺在15至25°C的溫度范圍內(nèi) 接觸。
[0086] 實施例43:實施例39至42中任一項的方法，其中當(dāng)步驟（A)中的反應(yīng)完成時，每 當(dāng)量的所述堿加入最多1當(dāng)量的含水酸，以中和所述反應(yīng)混合物。
[0087] 實施例44:實施例43的方法，其中所述含水酸為鹽酸。
[0088] 實施例45:實施例43或44的方法，其中在加入含水酸后，在50至60°C范圍內(nèi)將 所述反應(yīng)混合物加熱一至兩個小時，以形成化合物1的中間固體形式。
[0089] 實施例46:實施例43至45中任一項的方法，其中在含水酸的存在下加熱所述反 應(yīng)混合物后，將所述反應(yīng)混合物冷卻至5至15°C范圍內(nèi)的溫度。
[0090] 實施例47:實施例18至46中任一項的方法，其中在步驟⑶中，過濾所述反應(yīng)混 合物以分離化合物1的中間固體形式。
[0091] 實施例48:實施例47的方法，其中化合物1的中間固體形式為溶劑化物。
[0092] 實施例48a:實施例48的方法，其中化合物1的中間固體形式為甲苯溶劑化物。
[0093] 實施例48b:實施例47的方法，其中化合物1的中間固體形式為非溶劑化的多晶 型體或多晶型體的混合物。
[0094] 實施例49:實施例18至48b中任一項的方法，其中在步驟⑶中分離的化合物1 的中間固體形式在步驟（C)中與第二溶劑接觸，以將化合物1的中間固體形式轉(zhuǎn)化為多晶 型體形式A。
[0095] 實施例50:實施例18至49中任一項的方法，其中步驟（C)中的溫度介于30°C與 所述第二溶劑的沸點之間。
[0096] 實施例51:實施例50的方法，其中步驟（C)中的溫度為至少30°C。
[0097] 實施例51a:實施例50的方法，其中步驟（C)中的溫度為至少55°C。
[0098] 實施例52:實施例50的方法，其中步驟（C)中的溫度最高為所述第二溶劑的沸 點。
[0099] 實施例53 :實施例18至52中任一項的方法，其中所述第二溶劑包括水、甲醇、丙 酮或正庚烷。
[0100] 實施例54 :實施例53的方法，其中所述第二溶劑包括水或甲醇。
[0101] 實施例55 :實施例54的方法，其中所述第二溶劑包括水。
[0102] 實施例56 :實施例18至55中任一項的方法，其中所述第二溶劑為水，并且步驟 (C)的溫度在90至100°C的范圍內(nèi)。
[0103] 實施例57 :實施例18至54中任一項的方法，其中所述第二溶劑為甲醇，并且步驟 (C)的溫度在55至65°C的范圍內(nèi)。
[0104] 實施例58 :實施例18至57中任一項的方法，其中當(dāng)步驟（C)中的轉(zhuǎn)化完成時，冷 卻所述第二溶劑，并且通過過濾從所述第二溶劑中分離多晶型體形式A。
[0105] 可以任何方式組合本發(fā)明的實施例，包括上述實施例1-58以及本文所述的任何 其它實施例。
[0106] 化合物1為8-氯-N-[(2-氯-5-甲氧基苯基）磺?；鵠-6-(三氟甲基）-咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，并且具有以下分子結(jié)構(gòu)：
[0107]
[0108] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以多于一種固體形式制備化合物1的固態(tài)。這些固體形式包括非晶 形固體形式，其中分子位置無長程有序性（如泡沫和玻璃）。這些固體形式還包括結(jié)晶形 式，其中組分分子在所有三個空間維度上以有序重復(fù)的圖案排列。術(shù)語"多晶型體"是指化 合物的特定結(jié)晶形式，其可以固態(tài)以多于一種晶體結(jié)構(gòu)（如晶格類型）存在。術(shù)語"堆積多 晶型體"是指具有不同晶體堆積的化合物的特定結(jié)晶形式。本發(fā)明中化合物1的結(jié)晶形式 涉及包括單多晶型體（即單結(jié)晶形式）的實施例，并且涉及包括多晶型體混合物（即不同 結(jié)晶形式）的實施例。多晶型體可在化學(xué)、物理和生物特性，如結(jié)晶形狀、密度、硬度、顏色、 化學(xué)穩(wěn)定性、熔點、吸濕性、可懸浮性、溶解度、溶解速率和生物利用度方面不同。本領(lǐng)域中 技術(shù)人員將會知道，相對于化合物1的另一種多晶型體或多晶型體的混合物，化合物1的多 晶型體可表現(xiàn)出有益效果（例如適用于制備可用的制劑、穩(wěn)定性、改善的生物特性）。相對 于化學(xué)穩(wěn)定性、過濾性、溶解度、吸濕性、熔點、固體密度和流動性的差值，對制造方法和制 劑的開發(fā)以及線蟲防治的功效可具有顯著影響?，F(xiàn)已實現(xiàn)化合物1的特定多晶型體的制備 和分離。
[0109] 化合物1的指定為多晶型體形式TS的一種結(jié)晶多晶型體形式為1 : 1(摩爾比） 的甲苯溶劑化物。多晶型體形式TS可通過X射線粉末衍射、單晶X射線結(jié)構(gòu)分析和差示掃 描量熱法來表征。
[0110] 圖1中示出化合物1的多晶型體形式TS的粉末X射線衍射圖案。表征實例5的 表8中，列出對應(yīng)的2 0值?；衔?的多晶型體形式TS可通過室溫粉末Cu(Ka1)X射 線衍射圖案來鑒定，其具有至少以下2 0反射位置（以度計）。
[0113]單晶X射線衍射還可用于表征多晶型體形式T