生物標記物傳感器陣列和電路及其使用和形成方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的奪叉參考
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的題為"場效應(yīng)傳感器陣列及其形成和使用方 法"的美國臨時專利申請系列號61/787, 881的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用以不與本發(fā)明公開的 內(nèi)容相沖突的程度納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明一般涉及用于檢測物質(zhì)的傳感器陣列和電路。更具體地，本發(fā)明涉及適用 于檢測各種物質(zhì)（如化學(xué)、生物或放射性物質(zhì)）的傳感器陣列，涉及包含一個或多個陣列的 電路，并涉及形成和使用陣列和電路的方法。
[0004] 背景
[0005] 檢測疾病特異性生物標記物如蛋白質(zhì)、核酸、抗體、肽、PTM、聚糖、碳水化合物、代 謝物、細胞等的傳感器系統(tǒng)被愈來愈多地應(yīng)用于疾病診斷領(lǐng)域。疾病狀態(tài)一般被認為是由 內(nèi)源性或外源性因素引發(fā)的、在生物分子或細胞水平上觸發(fā)的異常和紊亂隨時間的有理且 通常嚴謹?shù)倪M程，并逐漸發(fā)展至有害、威及生命的峰態(tài)。有鑒于此，或許可以通過檢測疾病 特異性生物標記物早期（甚至在癥狀出現(xiàn)之前）診斷疾病的發(fā)生，從而能夠進行有效的治 療干預(yù)和護理。由于近來基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)的進展，已經(jīng)針對不同 的癌癥，糖尿病，自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，阿爾茨海默病，和特定感染性疾病如H1N1、 HPV、乙型肝炎/丙型肝炎、HIV、西尼羅河病毒等鑒定到了早期生物標記物。然而，基于生 物標記物檢測如PSA測試和乳房造影篩選的現(xiàn)有產(chǎn)品尚不盡完善。這是由于這類產(chǎn)品往往 過度簡化了疾病的潛在基礎(chǔ)，將少數(shù)生物標記物的存在/缺失與疾病最終結(jié)果相關(guān)聯(lián)欠準 確，導(dǎo)致假陽性高和/或陰性高，以及過度診斷/漏診。疾病尤其癌癥是復(fù)雜并且高度異質(zhì)， 其具有多種亞型和個體特異性病理，這使得早期診斷成為技術(shù)難題。為了解決固有的生物 復(fù)雜性，需要更完備的、對生物標記物和其它關(guān)鍵生物分子進行高度多重檢測的系統(tǒng)-生 物學(xué)方法，由此可提供組織水平、器官水平或整體（患者）水平的疾病狀態(tài)快照，并提供高 置信度的早期診斷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的多個實施方式涉及生物標記物傳感器陣列和電路。本發(fā)明公開的示例 性傳感器陣列可應(yīng)用于（1)疾病篩查、預(yù)測：根據(jù)患者血液、唾液、血清、血漿、其它體液、 細胞/組織提取物中的生物標記物檢測癥狀前疾病特征，從而預(yù)測個體對各種疾病的易感 性，（2)疾病診斷：在確認性測試和監(jiān)測中檢測疾病特異性生物標記物，（3)疾病預(yù)后：基于 一段時間采集的診斷數(shù)據(jù)，對患者的病癥區(qū)分疾病亞型，包括患者特異性病理和臨床表現(xiàn)， (4)個性化治療：根據(jù)患者自身的藥物耐受性、醫(yī)生使用單一藥物或藥物組合的決定及藥 物的患者個體性最優(yōu)劑量形成個體特異性介入策略，（5)疾病監(jiān)測：使用治療后生物標記 物檢測對患者進行周期性監(jiān)測以確定并跟蹤對治療的反應(yīng)，從而能夠及時對不良反應(yīng)和出 現(xiàn)耐藥物性做出反應(yīng)。本文所述的傳感器陣列可用于高靈敏度、高特異性地檢測生物分子， 可應(yīng)用于多重生物標記檢測，假陽性低、假陰性低。另外，傳感器陣列還可用于高通量無標 藥物研發(fā)。
[0007] 按照本發(fā)明的示例性實施方式，傳感器陣列包括一個或多個（例如，多個）傳感器 節(jié)點，其中各傳感器節(jié)點包括一個或多個（例如，多個）傳感器元件，并且各傳感器元件包 括一個或多個傳感器裝置。各傳感器節(jié)點可檢測生物標記物。多個傳感器元件中的第一 傳感器元件可產(chǎn)生響應(yīng)生物標記物的第一電響應(yīng)，而多個傳感器元件中的第二傳感器元件 可產(chǎn)生響應(yīng)生物標記物的第二電響應(yīng)。在檢測生物標記物時使用多個傳感器元件來檢測相 同的生物標記物并產(chǎn)生不同的電響應(yīng)，使得能夠可靠地檢測生物標記物。按照這些實施方 式的多個方面，設(shè)置傳感器陣列以檢測多個生物標記物。例如，可設(shè)置傳感器陣列的各節(jié) 點以檢測生物標記物。傳感器裝置可以是，例如，選自下組的裝置：場效應(yīng)傳感器、電化學(xué) 傳感器、納米線傳感器、納米管傳感器、石墨稀傳感器、磁性傳感器、巨磁阻傳感器、納米帶 傳感器、聚合物傳感器、電阻式傳感器、電容式傳感器和電感式傳感器。按照這些實施方式 的其它實施例，第一傳感器節(jié)點包括第一傳感器裝置，并且第二傳感器節(jié)點包括第一傳感 器裝置或第二傳感器裝置，其中第一傳感器裝置是第一裝置類型而第二裝置是第二裝置類 型。例如，第一裝置類型可以是FET裝置，而第二類型可以是電化學(xué)傳感器或巨磁阻傳感器 (GMR)。示例性FET裝置包括部分耗盡的傳感器、積聚模式傳感器、完全耗盡的傳感器、反 轉(zhuǎn)模式傳感器、亞閾值傳感器、P_溝道傳感器、η-溝道傳感器、本征傳感器、互補CMOS傳感 器、增強模式傳感器和耗盡模式傳感器。FET傳感器裝置的寬度范圍可以是lnm至100nm， 100nm至1微米，或1微米至100微米，或100微米至幾毫米。FET傳感器裝置的長度范圍 可以是l〇nm至1微米，或1微米至500微米，或500微米至幾毫米。傳感器節(jié)點內(nèi)的各種 傳感器裝置可包括（例如，涂布有）獨特的化學(xué)或生物或放射敏感層，如單層、多層、薄膜、 凝膠材料、基質(zhì)材料、納米結(jié)構(gòu)的材料、納米多孔材料、介孔材料、微米多孔材料、納米圖案 化材料或微米圖案化材料。例如，傳感器裝置可涂布選自下組的材料：蛋白質(zhì)、抗體、核酸、 DNA鏈、RNA鏈、肽、有機分子、生物分子、脂質(zhì)、聚糖、合成分子、翻譯后修飾的生物聚合物、 有機薄膜、無機薄膜、金屬薄膜、絕緣薄膜、拓撲絕緣體薄膜、半導(dǎo)體薄膜、介電薄膜、閃爍材 料膜和有機半導(dǎo)體膜。通過示例的方式，一個或多個傳感器裝置中的全部可以是場效應(yīng)傳 感器裝置或其它類型的傳感器裝置，其中任意傳感器元件中的多個傳感器裝置具有相同的 特征，其中任意傳感器節(jié)點中的傳感器元件具有不同特征，其中傳感器元件之間的區(qū)別特 征包括，例如，一種或多種選自下組的特征：半導(dǎo)體溝道厚度、半導(dǎo)體溝道摻雜、半導(dǎo)體溝道 注入類型和密度、半導(dǎo)體溝道雜質(zhì)類型、半導(dǎo)體溝道雜質(zhì)摻雜密度、半導(dǎo)體溝道雜質(zhì)能級、 半導(dǎo)體溝道表面化學(xué)處理、半導(dǎo)體溝道偏置條件、半導(dǎo)體溝道操作電壓、半導(dǎo)體溝道寬度、 半導(dǎo)體溝道頂端薄膜涂層和半導(dǎo)體溝道退火條件。
[0008] 按照本發(fā)明的其它示例性實施方式，使用CMOS半導(dǎo)體技術(shù)（例如，微加工技術(shù)） 形成傳感器裝置。可在基板上形成這一個或多個傳感器裝置，該基板選自下組：硅、絕緣體 上硅、藍寶石上硅、碳化硅上硅、金剛石上硅、氮化鎵、絕緣體上氮化鎵、砷化鎵、絕緣體上砷 化鎵、和鍺以及絕緣體上鍺。
[0009] 按照本發(fā)明的其它實施方式，用于檢測生物、化學(xué)或放射性物質(zhì)的傳感器陣列包 括基板、在基板的選擇部分上形成的絕緣體和在絕緣體上形成的多條半導(dǎo)體溝道。多條半 導(dǎo)體溝道中的各半導(dǎo)體溝道可包括與至少一條其它半導(dǎo)體溝道不同的特征。半導(dǎo)體溝道 之間的區(qū)別/區(qū)分特征選自下組：例如，半導(dǎo)體溝道厚度、半導(dǎo)體溝道摻雜、半導(dǎo)體溝道注 入類型和密度、半導(dǎo)體溝道雜質(zhì)類型、半導(dǎo)體溝道雜質(zhì)密度、半導(dǎo)體溝道雜質(zhì)能級、半導(dǎo)體 溝道表面化學(xué)處理、半導(dǎo)體溝道偏置條件、半導(dǎo)體溝道操作電壓、半導(dǎo)體溝道寬度、半導(dǎo)體 溝道頂端薄膜涂層和半導(dǎo)體溝道退火條件。可用薄膜或單層或多層材料涂布多條半導(dǎo)體溝 道?？稍O(shè)置巢式陣列中的多條半導(dǎo)體溝道以檢測一種或多種化學(xué)或生物或放射性物質(zhì)。此 外，可設(shè)置該陣列以檢測一種或多種化學(xué)或生物或放射性物質(zhì)?？捎没瘜W(xué)或生物或放射敏 感層中的一種或多種來涂布多條半導(dǎo)體溝道?；瘜W(xué)或生物或放射敏感層中的一個或多個層 可以是，例如，單層、多層或薄膜、凝膠材料、基質(zhì)材料、納米結(jié)構(gòu)的材料、納米多孔材料、介 孔材料、微米多孔材料、納米圖案化材料或微米圖案化材料。該基板可選自下組：硅、絕緣體 上硅、藍寶石上硅、碳化硅上硅、金剛石上硅、氮化鎵、絕緣體上氮化鎵、砷化鎵、絕緣體上砷 化鎵、鍺和絕緣體上鍺。可用介電薄膜層如氧化物來涂布傳感器溝道，其可用化學(xué)或生物或 放射敏感層或多層涂布；該層或多層可選自但不限于下組：蛋白質(zhì)、抗體、核酸、DNA鏈、RNA 鏈、肽、有機分子、生物分子、脂質(zhì)、聚糖、合成分子、翻譯后修飾的生物聚合物、有機薄膜、無 機薄膜、金屬薄膜、絕緣薄膜、拓撲絕緣體薄膜、半導(dǎo)體薄膜、介電薄膜、閃爍材料膜和有機 半導(dǎo)體膜。
[0010] 按照本發(fā)明的其它實施方式，傳感器系統(tǒng)包括本文所述的陣列。該傳感器系統(tǒng)可 包括微流體通道。例如，可形成微流體通道，單獨尋址各傳感器溝道或?qū)ぶ范鄺l傳感器溝 道，其中微流體通道能將流體物質(zhì)轉(zhuǎn)移到巢式傳感器陣列的陣列中的一些或全部傳感器溝 道。該系統(tǒng)也可包含一種或多種以下物質(zhì)：A/D轉(zhuǎn)換器、繼電器、開關(guān)、放大器、比較器、差分 電路、源單元、感測電路、邏輯電路、微處理器、存儲器、FPGA、電池、以及模擬和數(shù)字處理電 路。
[0011] 本發(fā)明其它示例性實施方式中，使用陣列如本文所述陣列的方法包括使用一種或 多種用于疾病篩選和診斷的陣列，例如用于檢測諸如血液、血清、尿液、痰液、細胞提取物、 組織提取物、腦脊液、唾液、血漿和活檢樣品等測試介質(zhì)中生物標記物的那些。示例性方法 可包括圖像識別算法和疾病特征方法之一或組合來改善測試的選擇性和特異性以及預(yù)測 值。
[0012] 按照本發(fā)明的其它示例性實施方式，電路包括本文所述的陣列，該電路還可包括 以下的一種或多種：A/D轉(zhuǎn)換器、傳感/邏輯電路、放大器、信號處理裝置、FPGA、繼電器、開 關(guān)、處理器和存儲器。
【附圖說明】
[0013] 可通過參考與以下附圖相關(guān)的詳細說明和權(quán)利要求來衍生對本發(fā)明的示例性實 施方式的更全面理解。
[0014] 圖1顯示了按照本發(fā)明的示例性實施方式的陣列。
[0015] 圖2顯示了按照本發(fā)明的實施方式的示例性傳感器裝置。
[0016] 圖3顯示了按照本發(fā)明的示例性實施方式對SRC激酶自磷酸化的FET傳感器響 應(yīng)。
[0017] 圖4顯示了FET傳感器對pH的響應(yīng)：按照本發(fā)明的示例性實施方式的4種不同的 完全耗盡的FET傳感器裝置的對緩沖溶液pH值作圖的閾值電壓變化。
[0018] 圖5顯示了按照本發(fā)明的示例性實施方式的傳感器裝置。
[0019] 圖6顯示了按照本發(fā)明的其它示例性實施方式的示例性傳感器節(jié)點。
[0020] 圖7顯示了按照本發(fā)明的其它示例性實施方式的陣列。
[0021] 圖8顯示了按照本發(fā)明的示例性實施方式來自單個傳感器節(jié)點的對單個測試分 析物檢測的響應(yīng)。
[0022] 應(yīng)理解為了簡化和清楚起見在附圖中圖示各要素，這些要素不必按比例繪制。例 如，附圖中某些要素的尺寸可以相對其它要素放大，有助于更好地理解本發(fā)明的這些說明 性實施方式。
[0023] 發(fā)明詳沐
[0024