一種通過定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種通過量子化學(xué)方法構(gòu)建定量構(gòu)效關(guān)系模型來預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法，是在得知化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用Gaussian程序?qū)ζ溥M(jìn)行幾何全優(yōu)化，得出分子體積MV、相對(duì)分子質(zhì)量MW、分子最高占有軌道能EHOMO、最低空軌道能ELUMO及其差值ΔE(hartree)、偶極矩DM等作為結(jié)構(gòu)描述符，結(jié)合對(duì)其急性毒性數(shù)據(jù)，通過編寫的偏最小二乘逐步線性回歸的程序，得到各個(gè)參數(shù)的回歸參數(shù)，復(fù)相關(guān)系數(shù)，F(xiàn)-檢驗(yàn)值，建立各種結(jié)構(gòu)描述符與毒性之間的定量關(guān)系。由此，可以快捷、有效的預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物的毒性，為有機(jī)磷農(nóng)藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和監(jiān)管提供必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
【專利說明】一種通過定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種通過建立定量構(gòu)效關(guān)系模型(QSAR)預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法，屬于生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)測(cè)試策略領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]定量結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)(QSAR)，最初作為定量藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)研究分支，是為了適應(yīng)合理設(shè)計(jì)生物活性分子的需要而發(fā)展起來的。所謂定量構(gòu)效關(guān)系，就是定量的描述和研究有機(jī)物的結(jié)構(gòu)和活性之間的相互關(guān)系。定量構(gòu)效關(guān)系分析是指利用理論計(jì)算和各種統(tǒng)計(jì)分析工具來研究同系列化合物(包括二維分子結(jié)構(gòu)、三維分子結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu))與其效應(yīng)(如遺傳毒性和生物活性等)之間的定量關(guān)系，即采用數(shù)字模型、借助理化參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)來描述有機(jī)小分子化合物(藥物、底物、抑制劑等)與有機(jī)大分子化合物(酶、輔酶或有機(jī)分子)或組織(受體、細(xì)胞、動(dòng)物)之間的相互作用關(guān)系。目前，許多環(huán)境科學(xué)研究者通過QSAR建立了很多具有預(yù)測(cè)能力的環(huán)境模型，如大連理工大學(xué)發(fā)明的專利“一種通過定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)有機(jī)物液相蒸汽壓的方法”(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01110410088.0)和“通過定量構(gòu)效關(guān)系和溶劑化模型預(yù)測(cè)不同溫度下的正辛醇空氣分配系數(shù)Km的方法”(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01210505935.6)。這對(duì)已經(jīng)進(jìn)入環(huán)境的污染物及尚未投放市場(chǎng)的各種各樣的新化合物的生物活性、毒性乃至環(huán)境行為進(jìn)行了成功的預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)和篩選，顯示出QSAR極其廣闊的應(yīng)用前景。
[0003]農(nóng)藥是現(xiàn)在社會(huì)農(nóng)作物發(fā)展過程中必不可少的物質(zhì)。有機(jī)磷農(nóng)藥是人類最早合成而且仍在國(guó)內(nèi)外農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中廣泛使用的高效殺蟲劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。有機(jī)磷農(nóng)藥在中國(guó)廣泛使用，大約占據(jù)農(nóng)藥總量的80%。在漁業(yè)的生產(chǎn)中，常常用有機(jī)磷農(nóng)藥來殺死體外的寄生蟲等敵害生物。然而由于在生產(chǎn)和使用中的不合理等，大量含有復(fù)雜成分有毒廢水進(jìn)入水環(huán)境，對(duì)水生生物造成了危害，破壞水域的生態(tài)環(huán)境。近十年來近岸水域受有機(jī)磷農(nóng)藥的污染不斷導(dǎo)致了大批的魚蝦貝死亡事故，而且有機(jī)磷農(nóng)藥隨食物鏈進(jìn)入人體后會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒害，如抑制膽堿酯酶的釋放等，因此，研究有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物的毒性具有重要意義。但經(jīng)檢索，利用建立定量構(gòu)效關(guān)系模型(QSAR)預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法還未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種通過建立定量構(gòu)效關(guān)系模型(QSAR)預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法。
[0005]本發(fā)明技術(shù)方案的原理是對(duì)已知毒性的有機(jī)磷農(nóng)藥分子，運(yùn)用量子化學(xué)軟件Gaussian對(duì)其進(jìn)行幾何全優(yōu)化，得出與急性毒性相關(guān)的一些分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，并查得其他無(wú)法直接計(jì)算的參數(shù)。然后結(jié)合毒性數(shù)據(jù)，通過編寫的基于偏最小二乘逐步線性回歸的程序，建立各種分子描述符與毒性之間的定量關(guān)系擬合方程，并對(duì)方程的擬合能力，預(yù)測(cè)能力進(jìn)行驗(yàn)證。最后對(duì)模型的適合應(yīng)用范圍，也就是模型的應(yīng)用域進(jìn)行表征。由此，可以快捷、有效的預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥的毒性。
[0006]本發(fā)明所述通過量子化學(xué)方法構(gòu)建定量構(gòu)效關(guān)系模型來預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法,步驟如下:
[0007]1)通過進(jìn)行毒性試驗(yàn)或者通過查閱毒性數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)文獻(xiàn)，獲得有機(jī)磷農(nóng)藥的水生急性毒性數(shù)據(jù):半數(shù)致死劑量LD5tl,半數(shù)致死濃度LC5tl或半數(shù)最大效應(yīng)濃度EC50 ；
[0008]2)利用量子化學(xué)軟件Gaussian對(duì)所要研究的有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)行幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得有機(jī)磷分子的分子體積(MV)、相對(duì)分子質(zhì)量(MW)、最高占有軌道能(EH_)、最低空軌道能(E.)、前線軌道能極差(ΛΕ)、偶極矩(μ )、溶劑化能(ES()1)、分子的最正原子凈電荷(Q+)、分子的最負(fù)原子凈電荷(Q-)、分子的最正氫原子凈電荷(Qh)等10個(gè)量子化學(xué)參數(shù)及從SciFinder數(shù)據(jù)庫(kù)查得的疏水性參數(shù)1gP共11種參數(shù)作為分子描述符；
[0009]3)將步驟(1)得到的毒性數(shù)據(jù)按其毒性大小抽取1/5作為驗(yàn)證集數(shù)據(jù)，其余為訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，訓(xùn)練集用來構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證集用來驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)能力；
[0010]4)以步驟(2)獲得的分子描述符為自變量，有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物綠藻的48h急性毒性數(shù)據(jù)的自然對(duì)數(shù)值lnEC50為因變量，運(yùn)用編寫的偏最小二乘逐步線性回歸的程序，建立QSAR模型，最后獲得如下回歸方程:
[0011 ] lnEC50=-l.8861ogP+0.027MV+2.644
[0012]擬合能力:R2=0.805，F(xiàn)=53.537
[0013]5)將驗(yàn)證集數(shù)據(jù)帶入獲得的回歸方程，得到其預(yù)測(cè)值，然后根據(jù)外部預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià)系數(shù)Q2rart的值判定外部預(yù)測(cè)能力的好壞；當(dāng)Q2rait大于0.7時(shí)，預(yù)示建立的模型具有良好的外部預(yù)測(cè)能力，Q2rart越大，外部預(yù)測(cè)能力越好。綜合實(shí)驗(yàn)測(cè)定，最終得其外部預(yù)測(cè)能力Q2ext=0.706，說明模型具有良好的外部預(yù)測(cè)能力。
[0014]其中，上述外部預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià)系數(shù)Q2ext如公式(I)所示:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種通過量子化學(xué)方法構(gòu)建定量構(gòu)效關(guān)系模型來預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法，步驟如下: 1)通過進(jìn)行毒性試驗(yàn)或者通過查閱毒性數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)文獻(xiàn)，獲得有機(jī)磷農(nóng)藥急性毒性數(shù)據(jù):半數(shù)致死劑量LD5tl、半數(shù)致死濃度LC5tl或半數(shù)最大效應(yīng)濃度EC50 ； 2)利用量子化學(xué)軟件Gaussian對(duì)所要研究的有機(jī)磷進(jìn)行幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得有機(jī)磷分子的分子體積(MV)、相對(duì)分子質(zhì)量(麗)、最高占有軌道能(EH_)、最低空軌道能(EuJ、前線軌道能極差(ΛΕ)、偶極矩(μ )、溶劑化能(ES()1)、分子的最正原子凈電荷(Q+)、分子的最負(fù)原子凈電荷(Q-)、分子的最正氫原子凈電荷(Qh) 10個(gè)量子化學(xué)參數(shù)及從SciFinder數(shù)據(jù)庫(kù)查得的疏水性參數(shù)1gP共11種參數(shù)作為分子描述符； 3)將步驟(1)得到的毒性數(shù)據(jù)按其毒性大小抽取1/5作為驗(yàn)證集數(shù)據(jù)，其余為訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，訓(xùn)練集用來構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證集用來驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)能力； 4)以步驟(2)獲得的分子描述符為自變量，有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物綠藻的48h急性毒性數(shù)據(jù)的自然對(duì)數(shù)值lnEC50為因變量，運(yùn)用編寫的標(biāo)準(zhǔn)的最小二乘線性回歸程序，建立QSAR模型，最后獲得如下回歸方程:
lnEC50=-l.8861ogP+0.027MV+2.644 擬合能力:R2=0.805，F(xiàn)=53.537 5)將驗(yàn)證集數(shù) 據(jù)帶入獲得的回歸方程，得到其預(yù)測(cè)值，然后根據(jù)外部預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià)系數(shù)Q2rart的值判定外部預(yù)測(cè)能力的好壞；當(dāng)Q2rait大于0.7時(shí)，預(yù)示建立的模型具有良好的外部預(yù)測(cè)能力，Q2ext越大，外部預(yù)測(cè)能力越好。
2.如權(quán)利要求1所述通過量子化學(xué)方法構(gòu)建定量構(gòu)效關(guān)系模型來預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)水生生物急性毒性的方法，其特征在于:所述水生生物是綠藻類生物或水蚤。
【文檔編號(hào)】G06Q10/04GK103778483SQ201410053184
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月17日
【發(fā)明者】張慶竹, 吳秀超, 孫孝敏, 張晨曦 申請(qǐng)人:山東大學(xué)