專利名稱：一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)及分析方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)領(lǐng)域，具體涉及中藥藥效物質(zhì)作用機(jī)理分析領(lǐng)域，特別涉及一種中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理的系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)及分析方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著對(duì)藥物研發(fā)要求的不斷提高，新藥研發(fā)正面臨著巨大困難，過(guò)去十多年里，藥物設(shè)計(jì)主要采取與疾病相關(guān)的單靶點(diǎn)高選擇性藥物設(shè)計(jì)，以“一種藥物，一種靶標(biāo)，一種疾病”為主導(dǎo)思想，但這種高選擇性的新藥設(shè)計(jì)提高了臨床實(shí)驗(yàn)失敗的比率，單靶點(diǎn)高選擇性的新藥研發(fā)思想遇到了挑戰(zhàn)，已經(jīng)顯示出發(fā)展的局限性。人體是一個(gè)復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，包括信號(hào)網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等。由于生物網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和穩(wěn)定性，因此通常針對(duì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個(gè)節(jié)點(diǎn)(靶點(diǎn))同時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)，以期達(dá)到理想的治療效果。實(shí)際上已有研究表明，藥物與作用靶點(diǎn)之間傾向于組成富集的網(wǎng)絡(luò)，而不是孤立的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，大多數(shù)藥物通過(guò)多靶點(diǎn)發(fā)揮作用，且約有半數(shù)藥物作用靶點(diǎn)與多種疾病相關(guān)，這樣藥物與疾病基因之間形成了復(fù)雜的交叉網(wǎng)絡(luò)。系統(tǒng)藥理學(xué)從整體上去認(rèn)識(shí)生物體，探索生命體系在不同層次上的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，強(qiáng)調(diào)通過(guò)數(shù)學(xué)模型的建立，研究機(jī)體在行使功能、相應(yīng)變化等系統(tǒng)行為和在微觀上的基因修飾、調(diào)控等生物網(wǎng)絡(luò)間的相互影響。與傳統(tǒng)的對(duì)某個(gè)生物局部開(kāi)展研究不同，系統(tǒng)藥理學(xué)試圖從全局去理解生物體系的結(jié)構(gòu)和行為，并探索設(shè)計(jì)和控制細(xì)胞或多細(xì)胞體系的理論和方法。系統(tǒng)藥理學(xué)另一個(gè)重要目標(biāo)就是給出可預(yù)測(cè)性模型，從而促進(jìn)深入理解疾病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新革G點(diǎn)并檢驗(yàn)新候選藥物的功能。系統(tǒng)藥理學(xué)多通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究、數(shù)學(xué)建模、模擬分析、模型驗(yàn)證和解釋預(yù)測(cè)來(lái)開(kāi)展研究。系統(tǒng)藥理學(xué)采用以上步驟，能夠從系統(tǒng)生物學(xué)角度，在理解“疾病-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算、分析、建模方法，來(lái)觀察藥物對(duì)藥理網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，進(jìn)而為新藥的研發(fā)提供良好的基礎(chǔ)。它對(duì)人類疾病的認(rèn)識(shí)具有系統(tǒng)性、動(dòng)態(tài)性以及相互作用等特點(diǎn)，藥物干預(yù)機(jī)體靶點(diǎn)，使機(jī)體恢復(fù)平衡狀態(tài)，從而達(dá)到治療作用。中藥重視“君臣佐使，七情合和”，恰是多組分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用體系，因此中醫(yī)藥被認(rèn)為是古老又經(jīng)典的系統(tǒng)藥理學(xué)。中藥系統(tǒng)藥理學(xué)既需要借鑒系統(tǒng)藥理學(xué)的技術(shù)和手段，又需要結(jié)合中藥本身的特點(diǎn)。中藥主要以口服和外用藥為主，一次用藥可能就會(huì)有成百上千個(gè)化學(xué)成分同時(shí)進(jìn)入機(jī)體，參與ADME/T等一系列復(fù)雜生理過(guò)程，這些化學(xué)小分子及其代謝產(chǎn)物在不同的層次上和機(jī)體發(fā)生相互作用，發(fā)揮藥效、甚至毒、副作效應(yīng)。西藥的研發(fā)數(shù)據(jù)表明，近95%的先導(dǎo)化合物在臨床實(shí)驗(yàn)中被淘汰，而其中約50%的分子是由于藥物ADME/T(藥物的吸收，分配，代謝，排泄和毒性)性質(zhì)不良而導(dǎo)致失敗的。大量的研究也表明:先導(dǎo)化合物的ADME/T性質(zhì)優(yōu)化比起活性優(yōu)化往往難度更大，甚至成了決定藥物能否成功上市的關(guān)鍵。藥物的溶解性、小腸上皮細(xì)胞滲透性、蛋白質(zhì)結(jié)合，肝微粒體跨種族穩(wěn)定性、口服生物利用度、血腦屏障以及跨種族代謝都與藥物的ADME/T相關(guān)。例如有些化學(xué)成分在體外藥理活性很強(qiáng)，但是由于生物利用度很低，在體內(nèi)很難達(dá)到有效治療濃度，有些成分經(jīng)過(guò)肝臟代謝以代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用。所以，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)必須與體內(nèi)ADME/T過(guò)程相結(jié)合，才能更好的提高中藥的研究水平和切合中藥的實(shí)際情況，這無(wú)疑是中藥現(xiàn)代化研究的必經(jīng)之路。傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)方法是利用動(dòng)物或人的整體實(shí)驗(yàn)，由于人體實(shí)驗(yàn)的難度較大，還常常存在倫理問(wèn)題，多數(shù)情況下，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為獲取整體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的主要研究對(duì)象。但是，由于動(dòng)物與人體之間巨大的種屬差異所造成的對(duì)ADME/T評(píng)價(jià)不準(zhǔn)確，導(dǎo)致在新藥開(kāi)發(fā)中藥物候選化合物的失敗率高達(dá)60%，可以說(shuō)，傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)方法已經(jīng)不能滿足目前既便是單體新藥研發(fā)的需要。尤其對(duì)于中藥來(lái)說(shuō)，每種中藥材中都可能含有數(shù)千種組分，整體實(shí)驗(yàn)耗時(shí)、耗資巨大，利用整體動(dòng)物的傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)方法僅僅在定性、定量描述各種影響ADME/T關(guān)鍵因素就已經(jīng)困難重重，進(jìn)而開(kāi)展更加深入、精確定量地研究PBPK更是難上加難。早期ADME/T研究則利用體外并結(jié)合計(jì)算機(jī)技術(shù)開(kāi)展ADME/T研究，改變藥物ADME性質(zhì)仍主要建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)之上這種現(xiàn)狀，從而實(shí)現(xiàn)高通量、高效率、高準(zhǔn)確度，大大增強(qiáng)藥物發(fā)現(xiàn)的能力。因此在中藥復(fù)方解析、探索和優(yōu)化中開(kāi)展ADME/T研究，通過(guò)計(jì)算的方法進(jìn)行虛擬(in silico)篩選,進(jìn)行有效成分群辨識(shí)將有利于篩選出其中能夠起到相關(guān)療效的重要化學(xué)成分，并進(jìn)一步優(yōu)化合成具有更強(qiáng)活性的藥物配方，無(wú)疑這是提高中藥新藥研發(fā)的成功率，獲得安全、有效的治療藥物的一個(gè)簡(jiǎn)單快捷的方法之一。虛擬ADME/T可以快速、準(zhǔn)確地獲得一個(gè)復(fù)方中的具備良好藥代性質(zhì)的成藥分子，從而為實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證以及隨后的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證提供指導(dǎo)。虛擬ADME/T預(yù)測(cè)中一個(gè)重要的項(xiàng)目是口服生物利用度(OB )預(yù)測(cè)，OB是指藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速率。影響口服給藥效果的關(guān)鍵是口服劑型的生物利用度。OB涉及許多復(fù)雜的生物學(xué)和生理學(xué)過(guò)程，受很多因素的影響，包括胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收、腸上皮細(xì)胞滲透性、以及腸與肝臟的“首關(guān)效應(yīng)”(first-pass effect)。腸壁細(xì)胞的代謝酶細(xì)胞色素P4503A (CYP3A)和外向轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白(efflux transporter) P-糖蛋白(P_gp)可能與許多藥物的OB低有關(guān)。P-gp屬于ATP轉(zhuǎn)運(yùn)酶，它為能量依賴的底物外向轉(zhuǎn)運(yùn)泵，能將底物轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞從而降低細(xì)胞內(nèi)底物濃度，P-gp在小腸和結(jié)腸腸黏膜柱狀上皮細(xì)胞中都有存在。CYP3A屬于混合功能氧化酶超家族(CYP)的含血紅素的膜蛋白，CYP超家族對(duì)各種內(nèi)源性及外源性物質(zhì)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，CYP超家族對(duì)外源性化合物(藥物)的代謝起著“首關(guān)效應(yīng)”(first-pass effect)，它也存在于空腸絨毛柱狀上皮細(xì)胞中。CYP3A和Ρ-gp底物及組織分布存在重疊性，所以腸道CYP3A和P-gp協(xié)同作用，成為口服給藥吸收的屏障。在口服利用度預(yù)測(cè)時(shí)要將P-gp底物/抑制劑評(píng)價(jià)，P450抑制/代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè)考慮在內(nèi)。導(dǎo)致藥物開(kāi)發(fā)受阻的另一個(gè)重要原因是尚有大量潛在的藥物-靶點(diǎn)相互作用到目前為止沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。盡管多種生物學(xué)實(shí)驗(yàn)可以用來(lái)鑒定這些潛在的藥物-靶點(diǎn)相互作用，然而實(shí)驗(yàn)鑒定這些潛在的相互作用需要昂貴的花費(fèi)并且一直是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。實(shí)際上，目前估計(jì)的所有可能的小分子化合物包含多于106°個(gè)，這使得理解化合物空間與生物系統(tǒng)的相互作用具有相當(dāng)大的困難。更多的是，大量的證據(jù)證明了藥物-靶點(diǎn)間的相互作用模式遠(yuǎn)遠(yuǎn)比一對(duì)一的相互作用模式復(fù)雜，原因是I)結(jié)構(gòu)不同的藥物可能表現(xiàn)出相似的生物學(xué)活性并且結(jié)合到相同的靶蛋白上；2) —個(gè)藥物可能與多個(gè)靶蛋白發(fā)生相互作用。因此，開(kāi)發(fā)適當(dāng)?shù)睦碚撚?jì)算方法檢測(cè)復(fù)雜的藥物-靶點(diǎn)相互作用是很有必要的。
當(dāng)前，廣泛采用的藥物-靶點(diǎn)相互作用預(yù)測(cè)方法包括:基于配體的虛擬篩選，基于受體的虛擬篩選和基于文本挖掘的虛擬篩選方式。基于配體的虛擬篩選通過(guò)將候選的小分子化合物與靶點(diǎn)已知的藥物分子進(jìn)行比較來(lái)發(fā)現(xiàn)新的藥物分子。然而，這種方法在靶點(diǎn)已知的藥物數(shù)量較小的情況下其預(yù)測(cè)能力急劇下降。更多的是，它不能夠檢測(cè)出同已知的藥物分子結(jié)構(gòu)差異比較大的新型藥物分子。與基于配體的虛擬篩選不同，基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法被目前可利用的靶點(diǎn)蛋白晶體結(jié)構(gòu)所限制，因此阻礙了新型藥物的虛擬篩選過(guò)程。上面的兩種虛擬方法提供了新的，可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的潛在的化合物-蛋白質(zhì)相互作用對(duì)。與以上兩種方法不同，基于文本挖掘的虛擬篩選方法通過(guò)收集利用前人文獻(xiàn)里的化合物和化合物，化合物和蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)甚至基因和基因間的關(guān)聯(lián)性來(lái)對(duì)新的藥物-靶點(diǎn)對(duì)進(jìn)行推斷，由于計(jì)算機(jī)算法的限制這些信息有可能沒(méi)有被收集全。更多的是，這類算法的計(jì)算效率也被文獻(xiàn)中存在的化合物，蛋白質(zhì)及基因名稱的冗余性所限制。因此，在基因組范圍上應(yīng)用以上三種虛擬篩選方法一直存在一定程度的缺陷。因此，如何確定中藥主要藥效成分，進(jìn)一步分析藥效成分的潛在靶點(diǎn)、以及靶點(diǎn)與疾病的關(guān)系，從“多成分-多靶點(diǎn)”的角度來(lái)闡述中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理，構(gòu)建中藥作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)圖，以突破以往單靶點(diǎn)高選擇性藥物設(shè)計(jì)方法在復(fù)雜疾病中的局限性，顯得極為迫切與困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)及分析方法，該系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)以及分析方法能全面分析中藥有效物質(zhì)的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理，具有準(zhǔn)確、高效的特點(diǎn)，為中藥物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理研究提供指導(dǎo)，可大大加快中藥物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理研究，加速新型、高效中藥的研發(fā)。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案:該分析平臺(tái)包括用于記錄中藥化合物基本信息、靶點(diǎn)鑒定信息以及網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建信息的傳統(tǒng)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊。所述中藥化合物基本信息包括化合物編號(hào)信息、化合物名稱信息、化合物cas號(hào)信息、化合物分子質(zhì)量信息、化合物水溶性信息、化合物腸上皮滲透率信息、化合物口服利用度信息、化合物類藥性信息以及化合物結(jié)構(gòu)信息；所述靶點(diǎn)鑒定信息包括靶點(diǎn)編號(hào)信息、化合物編號(hào)信息、化合物潛在靶點(diǎn)信息、靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)疾病信息以及網(wǎng)絡(luò)圖參數(shù)信息；所述網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建信息包括化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖信息以及靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖信息。所述分析平臺(tái)還包括用于文本挖掘的模塊、用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊、用于靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的模塊和用于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建的模塊。所述用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊包括用于口服利用度預(yù)測(cè)的模塊(Ρ-gp底物/抑制劑評(píng)價(jià)以及P450抑制/代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè))和用于類藥性預(yù)測(cè)的模塊。所述用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊還包括用于腸上皮滲透率預(yù)測(cè)的模塊、用于水溶性預(yù)測(cè)的模塊和用于血腦屏障預(yù)測(cè)的模塊。所述用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊還包括用于毒副作用(肝毒性、致癌致畸毒副作用以及BCF預(yù)測(cè))預(yù)測(cè)的模塊。所述用于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建的模塊包括用于化合物-靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的模塊、用于化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析的模塊和用于靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的模塊。一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析方法，該分析方法包括以下步驟:正向系統(tǒng)藥理學(xué):從中藥-化合物-靶標(biāo)-疾病I)確定待測(cè)中藥，檢索獲取待測(cè)中藥含有的化合物，然后對(duì)化合物通過(guò)口服利用度預(yù)測(cè)(P-gp底物/抑制劑評(píng)價(jià)以及P450抑制/代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè))、類藥性預(yù)測(cè)、腸上皮滲透率預(yù)測(cè)、水溶性預(yù)測(cè)、血腦屏障預(yù)測(cè)以及毒副作用預(yù)測(cè)(預(yù)測(cè)肝毒性、致癌致畸毒副作用以及BCF預(yù)測(cè))確定ADME性質(zhì)優(yōu)良分子；2)根據(jù)ADME性質(zhì)優(yōu)良分子，利用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)獲得一系列潛在靶點(diǎn)蛋白；3)根據(jù)潛在靶點(diǎn)蛋白構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)；4)根據(jù)化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)確定出待測(cè)中藥中含有的與疾病相關(guān)的化合物；所述分析方法還包括以下步驟:反向系統(tǒng)藥理學(xué):從疾病-靶標(biāo)-化合物-中藥I)確定某一研究疾病，通過(guò)文獻(xiàn)挖掘及靶點(diǎn)蛋白相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，得到與研究疾病相對(duì)應(yīng)的一系列靶點(diǎn)蛋白；2)根據(jù)靶點(diǎn)蛋白，通過(guò)文獻(xiàn)挖掘及靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，得到一系列與靶點(diǎn)蛋白相互作用的化合物；3)根據(jù)與靶點(diǎn)蛋白相互作用的化合物，通過(guò)化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，確定含有所述與靶點(diǎn)蛋白相互作用的化合物的中藥，從而確定出一組與疾病相關(guān)的中藥。通過(guò)分析關(guān)于研究疾病的化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，可以闡明細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而了解決定病理狀態(tài)的細(xì)節(jié)，再有目的地針對(duì)這些細(xì)節(jié)進(jìn)行藥物作用，從而最終調(diào)控、改變和設(shè)計(jì)人體整體功能狀態(tài)。本發(fā)明的有益效果如下:I)本發(fā)明可以通過(guò)預(yù)測(cè)，獲取復(fù)雜中藥組分中的能夠跨越機(jī)體屏障的活性分子，從而為中藥分析化學(xué)家提供重要參考。2)為中藥(復(fù)方或單味中藥)有效組分(或有效部位)分離分析之前，預(yù)測(cè)有效物質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體的整體作用及其機(jī)理研究方面開(kāi)展探索性嘗試，為中藥作用機(jī)理的深入研究提供基礎(chǔ)。3)從網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)角度給出中藥系統(tǒng)作用機(jī)制，研究藥效分子的相互作用，同時(shí)為中藥藥方優(yōu)化和新藥開(kāi)發(fā)提供支撐。4)可以開(kāi)展基于網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的反向系統(tǒng)藥理學(xué)研究，進(jìn)而通過(guò)靶標(biāo)獲得藥物組合，開(kāi)發(fā)新藥和促進(jìn)老藥優(yōu)化。5)針對(duì)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)(活性物質(zhì)、靶點(diǎn))深入研究，可以拓寬到包括性味、歸經(jīng)、氣血等重大基礎(chǔ)理論研究。


圖1為本發(fā)明所述系統(tǒng)藥理學(xué)分析方法的技術(shù)路線框圖。圖2為采用本發(fā)明的分析方法對(duì)丹參的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理作系統(tǒng)藥理學(xué)分析的技術(shù)路線框圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的 中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理的系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，包括傳統(tǒng)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊，靶點(diǎn)預(yù)測(cè)軟件包模塊和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊。所述的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊包括文本挖掘、口服利用度預(yù)測(cè)(P-gp底物/抑制劑評(píng)價(jià)，P450抑制/代謝產(chǎn)物預(yù)測(cè))、類藥性預(yù)測(cè)，腸上皮滲透率預(yù)測(cè)，水溶性預(yù)測(cè)、血腦屏障預(yù)測(cè)以及毒副作用預(yù)測(cè)(肝毒性，致癌致畸毒副作用、BCF預(yù)測(cè))；網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊包括藥物-靶點(diǎn)預(yù)測(cè)技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析技術(shù)以及靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建技術(shù)。在確定某種中藥的ADME性質(zhì)優(yōu)良分子時(shí)使用的是自主研發(fā)的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊 TcmSP (Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Datebaseand Analysis Platform),該中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中包括中藥化合物基本信息、祀點(diǎn)鑒定以及網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建三部分，該中藥化合物基本信息中包括化合物編號(hào)信息、化合物名稱信息、化合物cas號(hào)信息、化合物分子質(zhì)量信息、化合物水溶性信息、化合物腸上皮滲透率信息、化合物口服利用度信息、化合物類藥性信息、化合物結(jié)構(gòu)信息；靶點(diǎn)鑒定部分包括靶點(diǎn)編號(hào)信息、化合物編號(hào)信息、潛在靶點(diǎn)信息、靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)疾病信息、網(wǎng)絡(luò)圖參數(shù)(Betweenness、Degree)信息；網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建部分包括藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖信息、靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖信息；利用該中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊TcmSP確定中藥ADME性質(zhì)優(yōu)良分子的方法包括以下步驟:(1)根據(jù)所輸入的中藥名稱信息在所述的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢相應(yīng)的中藥記錄信息，包括以下步驟:(a)根據(jù)所輸入的中藥名稱信息，在中藥搜索信息欄中進(jìn)行匹配查詢；(b)將查詢到的記錄作為中藥記錄信息輸出；(2)針對(duì)查詢到的中藥記錄信息中的記錄，在所述的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢所對(duì)應(yīng)的中藥化合物成分記錄信息，包括以下步驟:(a)根據(jù)中藥記錄信息中的記錄，查詢中藥化合物成分記錄信息；(b)將查詢到的記錄作為中藥成分記錄信息輸出；(3)將查詢到的中藥成分記錄信息中的化合物信息進(jìn)行統(tǒng)一化篩選，包括以下步驟:(a)將查詢到的中藥化合物進(jìn)行口服利用度預(yù)測(cè):本實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)出高效可靠的預(yù)測(cè) OB 的計(jì)算軟件 OBioavaill.1 (ff.X.Zhang; Y.H.Wang; J.Y.Duan:1n silicoprediction of human oral bioavailability based on molecular propertiesintegrated with metabolism.Eur J Pharm Sci in press.X 它最大的特點(diǎn)是結(jié)合代謝信息(CYP3A、P-gp)預(yù)測(cè)一個(gè)化合物的口服生物利用度。選擇OB值大于一定閾值的化合物作為初步候選化合物，該臨界值的選擇考慮到以下因素:(I)使篩選結(jié)果包含盡可能少的化合物(2 )獲得的模型中包含有已經(jīng)報(bào)道的有效化合物成分。(b)將查詢到的中藥化合物進(jìn)行類藥性預(yù)測(cè)，在本項(xiàng)研究中，一個(gè)新化合物的類藥指數(shù)通過(guò)Tanimoto相似性公式計(jì)算:
權(quán)利要求
1.一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，其特征在于:該分析平臺(tái)包括用于記錄中藥化合物基本信息、靶點(diǎn)鑒定信息以及網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建信息的傳統(tǒng)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊。
2.按權(quán)利要求1所述一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，其特征在于:所述中藥化合物基本信息包括化合物編號(hào)信息、化合物名稱信息、化合物cas號(hào)信息、化合物分子質(zhì)量信息、化合物水溶性信息、化合物腸上皮滲透率信息、化合物口服利用度信息、化合物類藥性信息以及化合物結(jié)構(gòu)信息；所述靶點(diǎn)鑒定信息包括靶點(diǎn)編號(hào)信息、化合物編號(hào)信息、化合物潛在靶點(diǎn)信息、靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)疾病信息以及網(wǎng)絡(luò)圖參數(shù)信息；所述網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建信息包括化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖信息以及靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖信息。
3.按權(quán)利要求1所述一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，其特征在于:所述分析平臺(tái)還包括用于文本挖掘的模塊、用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊、用于靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的模塊和用于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建的模塊。
4.按權(quán)利要求3所述一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，其特征在于:所述用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊包括用于口服利用度預(yù)測(cè)的模塊和用于類藥性預(yù)測(cè)的模塊。
5.按權(quán)利要求3所述一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，其特征在于:所述用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊還包括用于腸上皮滲透率預(yù)測(cè)的模塊、用于水溶性預(yù)測(cè)的模塊和用于血腦屏障預(yù)測(cè)的模塊。
6.按權(quán)利要求3所述一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，其特征在于:所述用于ADME/T預(yù)測(cè)的模塊還包括用于毒副作用預(yù)測(cè)的模塊。
7.按權(quán)利要求3所述一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，其特征在于:所述用于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建的模塊包括用于化合物-靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的模塊、用于化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析的模塊和用于靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的模塊。
8.一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析方法，其特征在于:該分析方法包括以下步驟: 1)確定待測(cè)中藥，檢索獲取待測(cè)中藥含有的化合物，然后對(duì)化合物通過(guò)口服利用度預(yù)測(cè)、類藥性預(yù)測(cè)、腸上皮滲透率預(yù)測(cè)、水溶性預(yù)測(cè)、血腦屏障預(yù)測(cè)以及毒副作用預(yù)測(cè)確定ADME性質(zhì)優(yōu)良分子； 2)根據(jù)ADME性質(zhì)優(yōu)良分子，利用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)獲得一系列潛在靶點(diǎn)蛋白； 3)根據(jù)潛在靶點(diǎn)蛋白構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)； 4)根據(jù)化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)確定出待測(cè)中藥中含有的與疾病相關(guān)的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析方法，其特征在于:所述分析方法還包括以下步驟: 1)確定某一研究疾病，通過(guò)文獻(xiàn)挖掘及靶點(diǎn)蛋白相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，得到與研究疾病相對(duì)應(yīng)的一系列革巴點(diǎn)蛋白； 2)根據(jù)靶點(diǎn)蛋白，通過(guò)文獻(xiàn)挖掘及靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，得到一系列與靶點(diǎn)蛋白相互作用的化合物； 3)根據(jù)與靶點(diǎn)蛋白相互作用的化合物，通過(guò)化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，確定含有所述與靶點(diǎn)蛋白相互作用的化合物的中藥，從而確定出一組與疾病相關(guān)的中藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)及分析方法，包括中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊，靶點(diǎn)預(yù)測(cè)軟件包模塊和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊，中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)模塊包括文本挖掘、類藥性預(yù)測(cè)，腸上皮滲透率預(yù)測(cè)，水溶性預(yù)測(cè)、血腦屏障預(yù)測(cè)、毒副作用預(yù)測(cè)等；網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊包括藥物-靶點(diǎn)預(yù)測(cè)技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析技術(shù)、以及靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建技術(shù)；本發(fā)明從正向提供了從中藥到活性化合物、再到靶標(biāo)以及相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)方法；同時(shí)從反向提供了從疾病到尋找靶標(biāo)，再到活性成分及其所屬中藥預(yù)測(cè)分析方法；本發(fā)明為中藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究，老藥改造、新藥設(shè)計(jì)和組方等提供便利。
文檔編號(hào)G06F19/00GK103093108SQ20131003189
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月28日
發(fā)明者王永華, 裴夢(mèng)婕, 黃超, 汪紀(jì)楠, 周偉, 徐雪, 汝錦龍 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)