橋治療過程的可視化方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種出血風(fēng)險和血栓形成風(fēng)險的同時圖形表示，以提供可視化橋治療過程。此外，本發(fā)明提供了一種通過使用用于計算的生物化學(xué)模型和藥物反應(yīng)動力學(xué)模型的組合或血液循環(huán)的另一種數(shù)學(xué)表示來進(jìn)行的，被檢查的血液循環(huán)的止血狀況的基于計算機(jī)的預(yù)測。
【專利說明】橋治療過程的可視化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及臨床決策支持系統(tǒng)。具體而言，本發(fā)明涉及對橋治療過程進(jìn)行可視化的方法，涉及對橋治療過程進(jìn)行可視化的用戶接口，涉及用于對橋治療過程進(jìn)行可視化的程序單元以及計算機(jī)可讀介質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002]藥用抗凝血治療有導(dǎo)致危及生命的出血事件的風(fēng)險。因此，定期地監(jiān)測抗凝血治療以獲得血栓形成和出血風(fēng)險之間的正確平衡。為了這一目的使用的最佳診斷測試依賴于施予的抗凝血劑藥物的類型。對于需要快速調(diào)節(jié)的短期抗凝血治療，使用普通肝素，或諸如低分子量肝素(LMWH)和五糖的肝素類藥物。對于較長期的治療，最廣泛使用口腔、維生素K拮抗劑(VKA)型抗凝血劑。每100個居住在西方世界的人中約有I到2人使用VKA。
[0003]VKA及肝素類化合物具有不同的作用模式。肝素增強(qiáng)抗凝血酶的功能以主要抑制FlOa及凝血酶。肝素還抑制諸如Flla、F9a、F3-F7a的其他活性蛋白，然而它們的主要作用模式是抑制FlOa及凝血酶。LMWH以及合成五糖可以更特異于FlOa。VKA可以抑制功能性凝血酶、F7、F9、F10蛋白C、蛋白S以及蛋白Z的濃度。肝素治療最常用的測試是活化部分凝血活酶時間(aPTT)，而通常使用因子IOa抗體化驗(yàn)來監(jiān)測LMWH或合成五糖型藥物。傳統(tǒng)上使用凝血酶原時間(PT)，或其標(biāo)準(zhǔn)化衍生物，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)對維生素K拮抗劑治療進(jìn)行監(jiān)測。
[0004]然而在特定情況下，例如在血栓治療的急性期后，或當(dāng)具有維生素K拮抗劑的患者需要進(jìn)行手術(shù)的時候，治療需要從一種類型的藥物改變成另一種類型，也被稱為橋或橋接治療。僅在北美每年估計共有25萬名患者需要中斷他們的VKA處置。這沒有考慮到在利用肝素的初始處置后開始華法令處置的所有患者。據(jù)估計每年約有2百萬人開始華法令處置。然而，不是所有這些患者都有過初始肝素處置。
[0005]由于對凝血蛋白的產(chǎn)生的間接影響，VKA的作用僅緩慢地增加(從肝素類藥物向VKA過渡)并也僅緩慢地降低(從VKA向肝素類藥物過渡)。
[0006]沒有概括兩種治療的組合作用的可用測試。此外，用于測量單一治療作用的測試，例如aPTT或INR，受其他治療的影響。由于其對凝血蛋白的間接影響VKA作用僅緩慢地增加和降低，且在這種治療期間，它們的部分抗凝血需要由快速作用的肝素類藥物補(bǔ)償，以使患者處于正確的止血平衡。
[0007]在橋接時段期間，醫(yī)生有若干監(jiān)測患者止血平衡的選擇。首先，在橋接時段期間，可以使用PT或INR監(jiān)測患者。然而，由于PT/INR對于肝素類藥物的作用相對不敏感，為此瞄準(zhǔn)測試的恒定值將容易導(dǎo)致凝血的過補(bǔ)償以及不可接受的出血高風(fēng)險。第二種選擇同樣使用aPTT監(jiān)測抗凝血，aPTT對于VKA的抗凝血劑作用或多或少是敏感的，但對于監(jiān)測VKA治療肯定沒有被最優(yōu)化，因此瞄準(zhǔn)測試的恒定值也將容易導(dǎo)致過抗凝血以及不可接受的出血高風(fēng)險。在實(shí)踐中，已知醫(yī)師選擇第三種可能性:避免所有監(jiān)測，而遵循(推薦的)橋接指南，已知其經(jīng)常導(dǎo)致過抗凝血。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]可以將提供改進(jìn)的橋接治療視為本發(fā)明的目的。
[0009]需要直觀地對患者的橋治療過程進(jìn)行可視化，并指示提供的抗凝血是否在期望的安全范圍之外。此外，需要收集相關(guān)的患者數(shù)據(jù)，并需要向例如臨床醫(yī)師或用戶提供關(guān)聯(lián)的建議，以實(shí)現(xiàn)安全的橋過程。因此，需要使用戶能夠正確地監(jiān)測并安全地補(bǔ)償患者的部分抗凝血。
[0010]本發(fā)明滿足了這些需求。
[0011]本發(fā)明的目的是通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題解決的。在從屬權(quán)利要求中包含了進(jìn)一步的實(shí)施例和進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)。
[0012]應(yīng)注意，下文中描述的本發(fā)明實(shí)施例類似地涉及方法、設(shè)備、程序單元以及計算機(jī)可讀介質(zhì)。換言之，相對于涉及本發(fā)明的方法的實(shí)施例描述的特征應(yīng)當(dāng)理解為由本發(fā)明的對應(yīng)設(shè)備、程序單元和計算機(jī)可讀介質(zhì)包括或?qū)崿F(xiàn)，反之亦然。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員從以上和以下描述將認(rèn)識到，除非另行指出，除了屬于一種主題的特征的任何組合之外，涉及不同主題的特征間的任何組合，具體而言裝置類型權(quán)利要求的特征與方法類型權(quán)利要求的特征之間的組合，也被視為被本申請公開。此外，能夠組合所有特征，以提供超過特征的簡單相加的協(xié)同效應(yīng)。
[0013]根據(jù)本發(fā)明示范性實(shí)施例，提出了一種對橋治療過程或橋接治療過程進(jìn)行可視化的方法。該方法包括接收描述患者的血液循環(huán)的止血狀況的凝血數(shù)據(jù)的步驟。此外，該方法包括借助圖形表示向用戶顯示所述凝血數(shù)據(jù)的步驟。還包括在所述圖形表示中顯示第一類型血液測試的第一測得值的步驟，其中，第一測得值指示肝素類藥物對止血狀況的第一作用。與所述第一測得值的所述顯示同時，即在同一時間點(diǎn)，在所述圖形表示中顯示第二類型血液測試的第二測得值。第二測得值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對止血狀況的第二作用，其中，第一測得值和第二測得值描述在一個，即相同具體時間點(diǎn)的血液循環(huán)的止血狀況。
[0014]由于兩種類型的血液測試都是在基本同一時間點(diǎn)進(jìn)行的，所以關(guān)于所述具體時間點(diǎn)該患者的止血狀況的可靠信息是可能的。
[0015]在上述實(shí)施例中以及在本發(fā)明的每個其他實(shí)施例中，可以測量，但也可以由計算機(jī)生成第一類型血液測試和第二類型血液測試的結(jié)果。如下文將要詳細(xì)描述的，可以在本發(fā)明的背景中使用數(shù)學(xué)模型，其考慮了血液的檢查或監(jiān)測的止血狀況的生物化學(xué)方面或特性以及藥物動力學(xué)方面或特性，以及血液的檢查或監(jiān)測的止血狀況的藥物反應(yīng)動力學(xué)方面或特性。這還可以包括患者特性，例如遺傳變異等。
[0016]換言之，對橋治療過程進(jìn)行可視化的方法也可以完全基于第一類型血液測試和第二類型血液測試的模擬值。然而，如果期望，本發(fā)明中包括從血樣獲得的測得值以及模擬、計算或建模值的組合。此外，也可以僅使用測得值來監(jiān)測第一血液測試和第二血液測試的值的時間進(jìn)展。
[0017]通常講來，第一作用和第三作用的性質(zhì)可以相同或基本相同。然而，它們可以在不同時間點(diǎn)存在于檢查的血液中，并且可以表示對患者的止血潛力或止血狀況的另一影響。
[0018]此外，如上和如下所述，在圖形表示中執(zhí)行第一測得值和第二測得值的“顯示”。例如，可以在第一步驟中額外提供用戶接口，以便提供圖形表示并向用戶顯示第一測得值和第二測得值。
[0019]在本發(fā)明的背景中，可以將術(shù)語“血液循環(huán)”理解為血液循環(huán)的止血狀況。
[0020]第一測得值和第二測得值例如可以是圖形表示中顯示的坐標(biāo)系中的X和Y坐標(biāo)。換言之，提出的方法借助第一測得值和第二測得值同時顯示血液循環(huán)的所述止血狀況的凝血風(fēng)險和出血風(fēng)險。例如,可以從下文中描述的圖6收集這樣的同時顯示。換言之，一種測試指示血栓形成風(fēng)險或凝血風(fēng)險，另一種測試指示出血風(fēng)險。兩種測試都可以通過高于或低于潛在測試輸出的安全或目標(biāo)范圍的測試值指示任一種風(fēng)險。
[0021]此外，從本文提出的方法的以下范例，借助不同類型血液測試的第一測得值和第二測得值進(jìn)行的檢查的血液循環(huán)的出血風(fēng)險和血栓形成風(fēng)險的同時顯示以及其優(yōu)點(diǎn)將變得更清晰。第一類型血液測試可以是例如PT/INR測試。這種類型的血液測試可以對肝素類藥物的作用相對不敏感。由于根據(jù)本發(fā)明的同時顯示或監(jiān)測，在橋接期間不僅瞄準(zhǔn)了針對這種示范性第一類型血液測試的安全范圍。因此，通過本發(fā)明成功避免了凝血和不可接受出血高風(fēng)險的過度補(bǔ)償，因?yàn)橥瑫r顯示和/或監(jiān)測了第二類型血液測試的第二測得值。第二類型血液測試?yán)缈梢杂蒩PTT血液測試實(shí)現(xiàn)。這種測試可以對VKA的抗凝血劑作用或多或少是敏感的，但對于監(jiān)測VKA治療肯定沒有被最優(yōu)化，而是對監(jiān)測肝素類藥物的作用被優(yōu)化。由于本發(fā)明并非在橋接期間瞄準(zhǔn)這種aPTT (被視為第二類型的血液測試)的恒定值，所以在監(jiān)測的橋過程期間避免了過度抗凝血和高度不可接受的出血風(fēng)險。
[0022]該方法有助于在整個橋接時段內(nèi)將患者保持在安全止血劑平衡。例如，在開始從VKA過渡到肝素時，患者在純粹由PT/INR定義的目標(biāo)區(qū)域之內(nèi)是穩(wěn)定的，在完成橋接過程時，患者應(yīng)當(dāng)在針對純粹由aPTT定義的目標(biāo)區(qū)域之內(nèi)是穩(wěn)定的。其間，兩種測試的組合指示中間測量值應(yīng)當(dāng)保持不變的安全過渡區(qū)域。
[0023]這兩種測量的同時可視化示出了患者是否穩(wěn)定，并且可以由自身使用。該模型可能有創(chuàng)新影響，其基于測量I和2，額外的患者特異性數(shù)據(jù)(如稍后將描述的)，以及抗凝血劑藥物劑量的變化，預(yù)測患者在下一時間點(diǎn)是否仍然穩(wěn)定。后一部分將藥物施予方面的臨床決策與患者在安全區(qū)域之內(nèi)或外部的進(jìn)展關(guān)聯(lián)，從而能夠用于推薦的正確藥物劑量或警告危險的藥物劑量。
[0024]換言之，本發(fā)明目的是顯示與肝素類藥物相關(guān)的第一血液測試的測量，同時測量維生素K拮抗劑型抗凝血藥，這提高了本發(fā)明提供的橋治療支持的可靠性和精確度。
[0025]因此，提出的方法使得用戶能夠正確監(jiān)測橋治療，并安全補(bǔ)償不足或過度的抗凝血。例如，通過顯示PT測試的結(jié)果并同時顯示aPTT測試結(jié)果，可以使用戶能夠估計分析的血液循環(huán)的止血狀況如何發(fā)展?？梢曰诘谝粫r間點(diǎn)的第一值和第二值，并可能基于額外測得值或由數(shù)學(xué)模型預(yù)測的橋接時段中進(jìn)一步往后的時間點(diǎn)，向用戶提供額外的計算建議。對于所述建議，可以使用本文所述的數(shù)學(xué)模型。該模型可以很好地使用除PT/INR和aPTT之外的這種測得值，以使模型的貢獻(xiàn)更可靠。
[0026]在本發(fā)明的背景中，可以將例如第一類型血液測試的術(shù)語“測得值”視為給予用戶關(guān)于如下內(nèi)容的信息的血液測試:凝血因子、抗凝血因子、影響血栓形成的因子、影響出血或臨床醫(yī)生評估止血狀況必須要知道的任何參數(shù)的因子?？梢詫⑿g(shù)語因子視為指出關(guān)于檢查的血液循環(huán)的出血風(fēng)險或血栓形成風(fēng)險的顯著性的參數(shù)或值。[0027]也可以將這樣的測得值視為例如臨床測量的結(jié)果?？梢韵蛴脩艚涌谔峁┡R床測量的這種結(jié)果，所述用戶接口執(zhí)行各個類型血液測試的第一測得值和第二測得值的同時顯
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[0028]提出的方法向用戶同時顯示先前施予的或打算施予的肝素類藥物對血液循環(huán)的止血狀況的作用。同時，該方法顯示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對分析的血液循環(huán)的止血狀況的第二作用。因此，在橋治療過程期間，為用戶提供由普通肝素和/或肝素類藥物(例如低分子量肝素和五糖)導(dǎo)致的作用以及由維生素K拮抗劑型抗凝血劑導(dǎo)致的作用的概況。因此，通過本發(fā)明，可以改善橋接治療過程的安全性以及橋治療過程期間執(zhí)行的血液測試的可靠性。
[0029]在本發(fā)明的背景中，可以將第一值、第二值、第三值和第四值視為由計算數(shù)據(jù)包括，所述計算數(shù)據(jù)被提供至例如用戶接口、顯示器、處理器、計算機(jī)系統(tǒng)，或其用于所提出的方法。當(dāng)然，可以將更多值視為由計算數(shù)據(jù)包括。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例，該方法還包括顯示第一類型血液測試的第三值的步驟，所述第三值指示肝素類藥物對止血狀況的第三作用。與顯示第三值同時，顯示第二類型血液測試的第四測得值。
[0031]其中，第三值和第四值可以是測得的，或者也可以通過例如本文描述的數(shù)學(xué)模型的實(shí)施例由計算機(jī)生成。
[0032]換言之，能夠通過使用X和Y坐標(biāo)系舉例說明這一示范性實(shí)施例。因此，能夠?qū)⒈景l(fā)明的這一示范性實(shí)施例視為顯示X和Y坐標(biāo)系中兩個不同的時間點(diǎn)，其中，在X軸上例如顯示aPTT值，在Y軸上顯示INR值。也可以使用本文描述的其他測試。能夠在第一 X和Y坐標(biāo)之內(nèi)將先前測量的第一值與第二值組合，能夠在第二 X和Y坐標(biāo)之內(nèi)將例如測得的第三值與第四值組合。因此，借助第一值、第二值、第三值和第四值生成并顯示測得或預(yù)測的時間進(jìn)展或基于測得開始值和計算值的時間進(jìn)展。因此，以圖形方式通知用戶分析的血液循環(huán)的止血狀況已經(jīng)如何從第一 X和Y坐標(biāo)變化到第二 X和Y坐標(biāo)。可以在圖形表示中顯示或表示所述分析的血液循環(huán)的止血狀況的時間進(jìn)展。
[0033]還能夠針對第三時間點(diǎn)等繼續(xù)進(jìn)行上述過程，直到完成橋接。
[0034]應(yīng)注意，在本發(fā)明的背景中，第一類型血液測試和第二類型血液測試可以分別且獨(dú)立從包括如下測試的組中選擇:活化部分凝血活酶時間(aPTT)測試、因子IOa抗體測試、血漿凝血酶原時間(PT)測試、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)測試、指示血栓形成或凝血的測試、指示出血或抗凝血的測試、指示止血功能的測試以及這些測試的任何測試組合。
[0035]根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例，該方法包括:通過組合所述血液循環(huán)的生物化學(xué)模型和所述血液循環(huán)的藥物動力學(xué)模型計算和/或顯示所述血液循環(huán)的止血狀況的預(yù)測的步驟。
[0036]在本發(fā)明的背景中，使用術(shù)語“藥物動力學(xué)模型”包括藥物反應(yīng)動力學(xué)以及藥物動力學(xué)方面。因此，在本發(fā)明背景中，數(shù)學(xué)模型包括藥物動力學(xué)，即藥物-蛋白相互作用，以及藥物反應(yīng)動力學(xué)，即藥物通過系統(tǒng)的擴(kuò)散。藥物動力學(xué)模型可以不僅基于血管中的分布，還基于全身中的分布。因此它開始于吸收藥物，之后藥物在全身的分布，從而還導(dǎo)致血液循環(huán)中有一定量的藥物，等。血液中的藥物量可以是對本模型而言重要的參數(shù)。
[0037]所述生物化學(xué)模型和所述藥物動力學(xué)模型可以是將要更詳細(xì)描述的數(shù)學(xué)模型的一部分。
[0038]所述數(shù)學(xué)模型計算或模擬所用血液測試類型的時間發(fā)展或時間進(jìn)展，S卩，第一類型血液測試的第一值以及第二類型血液測試的第二值的時間發(fā)展或時間進(jìn)展。
[0039]換言之，可以將所述示范性實(shí)施例視為計算機(jī)支持的決策方法。借助計算的預(yù)測，用戶可以決定施予哪種藥物可能有用。預(yù)測結(jié)果可以伴隨有改變抗凝血藥物施予的計算建議。
[0040]可以在例如計算機(jī)或計算機(jī)的處理器上執(zhí)行所述預(yù)測的計算。所用的模型，即生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型，可以存儲于計算機(jī)系統(tǒng)的存儲設(shè)備上，或者也可以作為計算機(jī)程序單元的一部分被下載，以便更新或調(diào)整現(xiàn)有的程序或系統(tǒng)。
[0041]在本發(fā)明的背景中，可以將生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型視為一種通過數(shù)學(xué)方式定義的模型，其可以包括三個獨(dú)立的模塊:凝血級聯(lián)模塊、血纖維蛋白聚合模塊和藥物反應(yīng)動力學(xué)和/或藥物動力學(xué)模塊?？梢詫⒌谝荒K稱為生物化學(xué)模型。涉及凝血級聯(lián)和血纖維蛋白聚合的前兩個模塊可以基于凝血響應(yīng)的底層蛋白相互作用，并用于模擬體外測試，例如，但不限于凝血酶生成化驗(yàn)、血漿凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)。因此，生物化學(xué)模型可以包括關(guān)于檢查的血液循環(huán)或血管系統(tǒng)或患者身體之內(nèi)的凝血級聯(lián)的計算和血纖維蛋白聚合的計算。藥物反應(yīng)動力學(xué)和藥物動力學(xué)可以基于隔室模型。然而，可以使用其他數(shù)值建模。如果期望，可以獨(dú)立或額外地使用有限元建模?？梢允褂盟幬飫恿W(xué)模型模擬抗凝血藥物(例如普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)和VKA)在人體中的動力學(xué)和作用。因此可以將術(shù)語“血液循環(huán)”視為部分或整個人體血液循環(huán)系統(tǒng)。
[0042]如果期望，可以在本發(fā)明的每個實(shí)施例中實(shí)施生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型之間的以下相互作用:可以針對部分或整個橋接時段模擬抗凝血藥物的作用?？梢栽陬A(yù)定義時間點(diǎn)拍攝來自抗凝血劑的模擬作用的快照?？梢越柚绺羰医?zhí)行這樣的模擬。也可以使用其他模型，例如數(shù)值模型。例如，可以至少部分地使用有限元建模。拍攝血液循環(huán)中受干擾狀況的快照，其象征與從患者的檢查的血液循環(huán)獲取的血樣的凝血系統(tǒng)相關(guān)的一種或多種測試。之后可以將該快照用于生物化學(xué)模型中以作為輸入，以便分別或交替地計算凝血級聯(lián)和血纖維蛋白聚合。能夠從下文闡述的數(shù)學(xué)描述獲得組合了生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型的數(shù)學(xué)模型的更多數(shù)學(xué)細(xì)節(jié)和若干實(shí)施例。
[0043]在這一以及每個其他示范性實(shí)施例中，可以將術(shù)語“計算”理解為運(yùn)行模型或利用模型，例如本文所述的數(shù)學(xué)模型，執(zhí)行模擬。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例，該方法包括:通過使用藥物動力學(xué)模型計算預(yù)定時間期間抗凝血劑藥物的作用的步驟，該步驟獲得計算的藥物動力學(xué)作用。換言之，通過使用藥物動力學(xué)模型，可以對檢查的血液循環(huán)之內(nèi)的例如抗凝血劑的分布時間和分布速率，以及其對血液循環(huán)的抗凝血或促凝血的作用進(jìn)行建模和/或計算。其中，可以使用隔室模型以便指定藥物在血液循環(huán)和其他檢查的組織之內(nèi)的動力學(xué)。
[0045]由此，重要的是，所提出的用于執(zhí)行建模的方法不需要與患者進(jìn)行任何接觸，因?yàn)樗梢约兇饣跀?shù)學(xué)模型。如果期望，在所提出的方法的建模、模擬和計算步驟期間，能夠考慮關(guān)于患者或血液系統(tǒng)的個體信息。
[0046]之后可以將所述計算的藥物動力學(xué)作用用于生物化學(xué)模型，生物化學(xué)模型可以包括關(guān)于檢查的血液循環(huán)的凝血級聯(lián)的計算以及關(guān)于檢查的血液循環(huán)的血纖維蛋白聚合的計算。這也由下面進(jìn)一步示出的表I到5描述。
[0047]根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例，該方法還包括借助生物化學(xué)模型在所有檢查的血液循環(huán)中計算凝血作用和/或血纖維蛋白聚合作用的步驟，其中，所述計算基于計算的藥物動力學(xué)作用。
[0048]換言之，提出了生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型之間的關(guān)系或相互作用。用戶從相當(dāng)不同的數(shù)學(xué)模型的組合受益，因?yàn)槿缦挛膶⒁枋龅?，兩種模型的結(jié)果的優(yōu)點(diǎn)得到組
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[0049]在本示范性實(shí)施例中也可以包括顯示止血狀況的預(yù)測值的另一步驟。其中，所述預(yù)測值基于計算的藥物動力學(xué)作用、計算的凝血作用和/或計算的血纖維蛋白聚合作用中的至少一個。
[0050]換言之，組合生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型使得用戶能夠基于先前執(zhí)行的計算步驟的結(jié)果調(diào)節(jié)橋接治療?？梢栽陲@示器上示出組合模擬的結(jié)果，從而向用戶清楚地顯示關(guān)于患者的止血狀況是否安全的信息。如果期望，可以使用圖6中所示的圖形表示?？梢越柚缇匦慰?，顯示劃定安全區(qū)域的，例如針對aPTT值和INR值的已知邊界值。X和Y坐標(biāo)系之內(nèi)的這種矩形框指示這樣的區(qū)域:其中，aPTT和INR值需要滿足相對于出血和/或血栓形成的安全要求。
[0051]根據(jù)另一示范性實(shí)施例，該方法包括:自動建議應(yīng)用凝血劑和/或抗凝血劑施予的步驟。
[0052]換言之，可以提供一種模型或軟件，其支持橋接治療期間用戶或臨床醫(yī)師的決策。這樣的自動生成的建議可以建議例如增減UFH、施予VKA、施予促凝血劑或凝血劑、施予解毒劑或保持當(dāng)前的治療計劃不變。然而，應(yīng)當(dāng)理解由上述模型自動生成的建議的其他實(shí)施例也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
[0053]此外，自動建議的應(yīng)用基于先前計算的止血狀況的進(jìn)展。換言之，生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型的組合還可以包括計算并顯示橋接過程期間最優(yōu)治療計劃的步驟。
[0054]此外，在本發(fā)明的這一和每個其他實(shí)施例中，用戶可以提供關(guān)于患者或血液循環(huán)的個體信息，能夠?qū)⒃撔畔⒎殖蓛煞N類型:第一類型的個體數(shù)據(jù)在時間上恒定，第二類型的個體數(shù)據(jù)可以隨橋接進(jìn)展而在時間上改變或變化。作為所述第一數(shù)據(jù)類型的范例，可以提供姓名、血型和/或橋接類型?？梢噪S時間變化的關(guān)于血液循環(huán)或患者的個體數(shù)據(jù)的范例例如是INR值、aPTT值、F2活性和/或FlO活性。
[0055]如稍后結(jié)合圖5所述，用戶接口可以是中央設(shè)備，向其提供臨床測量結(jié)果，例如INR值或aPTT值。其次，可以為用戶接口提供例如關(guān)于藥物的可能或潛在劑量的用戶輸入，臨床醫(yī)師希望通過上述包括生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型的模型評估該劑量。用戶接口因此可以與處理器或運(yùn)行軟件的系統(tǒng)通信，可以在所述運(yùn)行軟件的系統(tǒng)上讀出或執(zhí)行如下所述的數(shù)學(xué)模型或計算。換言之，用戶接口可以連接到計算裝置，在所述計算裝置上存儲兩種模型并能夠使用這樣的模型執(zhí)行模擬。
[0056]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，可以通過例如醫(yī)院的IT系統(tǒng)頻繁更新生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型，通過所述IT系統(tǒng)可以提供當(dāng)前的知識或科學(xué)發(fā)現(xiàn)。因此，能夠頻繁更新模型并將其保持為最新。
[0057]根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例，提出了一種用于對橋接治療過程進(jìn)行可視化的用戶接口。該用戶接口包括接收裝置，所述接收裝置被配置為接收描述患者的血液循環(huán)的止血狀況的凝血數(shù)據(jù)或其他相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。此外，該用戶接口被配置為顯示所述血液循環(huán)的止血狀況。該用戶接口進(jìn)一步被配置為顯示第一類型血液測試的第一測得值，該第一測得值指示肝素類藥物對止血狀況的第一作用。此外，該用戶接口被配置為同時顯示第二類型血液測試的第二測得值，該第二測得值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對止血狀況的第二作用。
[0058]此外，第一測得值和第二測得值描述在一個特定時間點(diǎn)血液循環(huán)的止血狀況。
[0059]可以將本發(fā)明的要點(diǎn)視為僅借助一個圖形表示同時向用戶顯示檢查的血液循環(huán)的凝血風(fēng)險和出血風(fēng)險。這是在從一種抗凝血劑藥物到另一種抗凝血劑藥物的橋接治療期間進(jìn)行的。換言之，在第一步驟中，結(jié)合于與由維生素K拮抗劑型抗凝血劑藥物在檢查的血液循環(huán)中導(dǎo)致的作用相關(guān)聯(lián)的第二測試的第二值，顯示與肝素類藥物導(dǎo)致的作用相關(guān)聯(lián)的第一測得值。由于這一同時顯示步驟，能夠避免患者的止血狀況為過渡抗凝血或抗凝血不足。由于這一同時顯示步驟，能夠避免止血狀況的過渡抗凝血或抗凝血不足的發(fā)展。因此，本發(fā)明能夠改進(jìn)橋接過程。
[0060]根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例，一種用于對橋治療過程或橋接治療過程進(jìn)行可視化的程序單元，當(dāng)由處理器執(zhí)行時，該程序單元適于執(zhí)行:接收描述血液循環(huán)的止血狀況的凝血數(shù)據(jù)；借助圖形表示向用戶顯示所述凝血數(shù)據(jù)；顯示第一類型血液測試的第一測得值，該第一測得值指示肝素類藥物對止血狀況的第一作用，其中，在所述圖形表示中顯示第一測得值。該程序單元還可以適于執(zhí)行:與顯示所述第一測得值同時，顯示第二類型血液測試的第二測得值，所述第二測得值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對所述止血狀況的第二作用。
[0061]由此，可以將術(shù)語“程序單元”視為整個完整的計算機(jī)程序或也可以視為計算機(jī)程序的一部分?？梢詫⒂嬎銠C(jī)程序的這樣的部分下載并作為更新整合到現(xiàn)有的計算機(jī)程序中，以能夠執(zhí)行本發(fā)明。
[0062]根據(jù)本發(fā)明的另一示范性實(shí)施例，一種存儲了用于對橋治療過程進(jìn)行可視化的程序單元的計算機(jī)可讀介質(zhì)，所述程序單元當(dāng)由處理器執(zhí)行時，適于執(zhí)行:接收描述血液循環(huán)的止血狀況的凝血數(shù)據(jù)；借助圖形表示向用戶顯示所述凝血數(shù)據(jù)；顯示第一類型血液測試的第一測得值，所述第一測得值指示肝素類藥物對所述止血狀況的第一作用。存儲于該計算機(jī)可讀介質(zhì)中的該程序單元還可以適于執(zhí)行:與顯示所述第一測得值同時，顯示第二類型血液測試的第二測得值，所述第二測得值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對所述止血狀況的第二作用。
[0063]可以將該計算機(jī)可讀介質(zhì)視為存儲介質(zhì)，例如USB棒、CD、DVD、數(shù)據(jù)存儲設(shè)備、硬盤或能夠存儲上述程序單元的任何其他介質(zhì)。
[0064]本發(fā)明的這些和其他方面將從下文描述的實(shí)施例變得顯而易見，并參考下文描述的實(shí)施例加以闡述。
[0065]可以將如下內(nèi)容視為本發(fā)明的另一要點(diǎn):提供一種用戶接口、軟件、計算機(jī)模型、患者的臨床測量結(jié)果和特性(例如aPTT、INR、單核甘酸多型性(SNP)、凝血因子活性、肝功能)。尤其是該計算機(jī)模型可以基于新的認(rèn)識。開發(fā)的是一種人類止血系統(tǒng)的計算機(jī)實(shí)施方式。這種計算機(jī)模型能夠基于當(dāng)前的測量結(jié)果預(yù)測橋治療期間患者止血系統(tǒng)的將來發(fā)展。[0066]利用下面的不同措辭描述本發(fā)明的要點(diǎn)。該計算機(jī)模型可以是凝血級聯(lián)和血纖維蛋白聚合的作為一組反應(yīng)機(jī)制的表示?？梢詫⒚糠N反應(yīng)機(jī)制的時間動力學(xué)描述為常微分方程或0DE，其涉及(一個或多個)反應(yīng)和反應(yīng)速率參數(shù)中涉及的(一種或多種)蛋白和/或(一種或多種)化學(xué)分子的濃度。通過對涉及特定蛋白或另一種化學(xué)分子的所有反應(yīng)機(jī)制求和(蛋白或分子能夠參與超過一種反應(yīng))，可以計算該特定蛋白或另一種化學(xué)實(shí)體的濃度的時間動力學(xué)。能夠通過跟蹤所有蛋白和分子的演變來計算整個系統(tǒng)。然而，這樣要求除了反應(yīng)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之外，還知道模型參數(shù)的數(shù)值。這些模型參數(shù)包括系統(tǒng)的初始條件，即所有蛋白和分子在t=0時(例如開始橋接治療之前)的濃度，以及反應(yīng)機(jī)制的反應(yīng)速率參數(shù)。初始濃度的一部分是測得的(在實(shí)驗(yàn)室中或在診所中)，而其他是從文獻(xiàn)獲得的(平均患者值，可能針對性別和年齡進(jìn)行過校正)。可以經(jīng)由求解逆問題，即對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合，導(dǎo)出反應(yīng)速率參數(shù)。使用模型參數(shù)的數(shù)值，通過采用標(biāo)準(zhǔn)ODE綜合算法，以數(shù)值方式求解ODE方程組。在UI上，與用戶在UI中輸入的橋接時段期間測得的aPTT和INR演化一起，顯示出由計算機(jī)模型預(yù)測的aPTT和INR的預(yù)期將來演變。aPTT和INR預(yù)測是由計算機(jī)模型基于測試中確定的初始濃度、預(yù)先導(dǎo)出的反應(yīng)速率參數(shù)和未知濃度的人群平均值而計算的。先前測量的aPTT和INR值與其他臨床測量結(jié)果(例如維生素K蛋白活性、肝功能)的組合用于優(yōu)化預(yù)測，以使預(yù)測更具有患者特異性，即實(shí)現(xiàn)個性化治療規(guī)劃。將橋接時段期間測得和預(yù)測的aPTT和INR的進(jìn)展稱為橋接路徑。用戶能夠使用組合的測得和預(yù)測的橋接路徑評估患者的風(fēng)險并對治療計劃做出適當(dāng)調(diào)整。能夠由計算機(jī)模型模擬不同的治療選項，并在Π上對其預(yù)測的作用進(jìn)行可視化。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0067]將在以下附圖中描述說明書的示范性實(shí)施例:
[0068]圖1到3c示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的方法的各流程圖。
[0069]圖4示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的用戶接口。
[0070]圖5示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的用戶接口。
[0071]圖6示意性地示出了能夠在本發(fā)明的示范性實(shí)施例期間使用的圖形表示。
【具體實(shí)施方式】
[0072]圖1示出了對橋治療過程進(jìn)行可視化的方法的流程圖，其中，所提出的方法包括步驟(SI)到(S4)。在步驟(SI)中，接收描述患者的血液循環(huán)的止血狀況的凝血數(shù)據(jù)。例如可以由用戶接口或由計算裝置或計算機(jī)系統(tǒng)接收這樣的數(shù)據(jù)。此外，凝血數(shù)據(jù)包括測得或模擬的測試值，其指示血液循環(huán)的止血狀況。其中，aPTT測試、PT測試、INR測試、指示栓形成或凝血的測試、指示出血或抗凝血的測試、指示止血功能的測試或這些測試的任何測試組合的值都可以由所述術(shù)語“凝血數(shù)據(jù)”包括。
[0073]此外，圖1中所示的方法包括步驟(S2)，其表示借助圖形表示向用戶顯示凝血數(shù)據(jù)。此外，顯示第一種血液測試的第一測得或模擬值的步驟包括在圖1的方法中作為步驟(S3)，所述第一測得或模擬值指示肝素類藥物對止血狀況的第一作用。此外，包括步驟
(S4)，其為與顯示第一測得值同時顯示第二類型血液測試的第二測得或模擬值的步驟。所述第二測得或模擬值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對止血狀況的第二作用。此外，第一測得或模擬值和第二測得或模擬值描述在一個特定時間點(diǎn)血液循環(huán)的止血狀況。
[0074]由于同時顯示源于血液測試的第一值和第二值，所以能夠監(jiān)測并向用戶顯示由肝素類藥物導(dǎo)致的作用以及由維生素K拮抗劑型抗凝血劑藥物導(dǎo)致的作用。因此，確保了由這種對橋接治療過程進(jìn)行可視化的方法支持的臨床醫(yī)師檢測到血栓形成和出血風(fēng)險之間的平衡。
[0075]第一類型血液測試可以是PT/INR測試，其可能對肝素類藥物的作用相對不敏感，但可能對監(jiān)測VKA的作用敏感。如本發(fā)明那樣，不僅在橋接期間瞄準(zhǔn)針對這種測試的恒定值，而且通過本發(fā)明成功避免了對凝血和不可接受的出血高風(fēng)險的過度補(bǔ)償。例如，可以由aPTT血液測試實(shí)現(xiàn)第二類型血液測試，其可能對VKA的抗凝血劑作用或多或少是敏感的，但對于監(jiān)測VKA治療肯定沒有被最優(yōu)化，而是可能對監(jiān)測肝素類藥物的作用敏感。由于本發(fā)明并非在橋接期間瞄準(zhǔn)這一測試的恒定值，所以避免了出現(xiàn)過度抗凝血和高度不可接受的出血風(fēng)險。本發(fā)明可以瞄準(zhǔn)與維生素K拮抗劑類型抗凝血劑藥物相關(guān)的第一血液測試的測量結(jié)果，同時瞄準(zhǔn)第二類型血液測試的肝素類藥物的測量結(jié)果，這提高了本發(fā)明提供的橋治療支持的可靠性和精確度。
[0076]如果期望，可以將第一測得值描繪成X和Y坐標(biāo)系的X軸的值?？梢詫⒌诙y得值描繪成所述X和Y坐標(biāo)系的Y軸的值。可以從以下圖6收集這種信息。所述方法期間使用的圖形表示可以包括如下功能:如果所分析和觀測的止血狀況發(fā)展成血栓形成風(fēng)險或出血風(fēng)險則提示用戶?？梢越柚鈱W(xué)、聲學(xué)或電信號提示用戶。
[0077]此外，可以以這樣的方式調(diào)整所提出方法中使用的圖形表示，即同時示出所述分析的血液循環(huán)的凝血風(fēng)險和出血風(fēng)險。換言之，可以理解，圖1方法的顯示步驟，即步驟(S2)、(S3)和(S4)基于從包括aPTT、因子IOa抗體、PT、INR、指示血栓形成或凝血的參數(shù)、指示出血或抗凝血的參數(shù)、指示止血功能的參數(shù)以及這些測試的任何組合的組中選擇的至少一個測得參數(shù)，顯示凝血風(fēng)險。此外，可以將顯示步驟視為基于從包括活化部分凝血活酶時間(aPTT)測試、因子IOa抗體測試、血漿凝血酶原時間(PT)測試、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)測試、指示血栓形成或凝血的測試、指示出血或抗凝血的測試、指示止血功能的測試或這些測試的任何測試組合的組中選擇的至少一個測得參數(shù)向用戶顯示出血風(fēng)險。
[0078]由于兩種類型的血液測試都是在基本同一時間點(diǎn)執(zhí)行的，所以關(guān)于所述具體時間點(diǎn)的患者的止血狀況的可靠信息是可能的。
[0079]如果期望，能夠擴(kuò)展圖1提出的方法以再次在第二時間點(diǎn)在第二輪中執(zhí)行這些步驟。之后，可以在圖形表示中顯示所述血液循環(huán)的凝血風(fēng)險以及所述血液循環(huán)的出血風(fēng)險隨時間的進(jìn)展。
[0080]如果期望，也可以通過由用戶向用戶接口中輸入測試值的步驟擴(kuò)展兩個相對圖1描述的實(shí)施例。這樣可以允許用戶基于使用的數(shù)學(xué)模型計算例如出血風(fēng)險或血栓形成風(fēng)險如何演變，或計算如果自從上次檢索第一測得值和第二測得值以來繼續(xù)當(dāng)前橋接治療而無變化，將出血風(fēng)險或血栓形成風(fēng)險如何演變，所述數(shù)學(xué)模型可以包括生物化學(xué)模型和藥物反應(yīng)動力學(xué)模型。
[0081]此外，用戶可以向用戶接口中輸入例如肝素類藥物、維生素k拮抗劑型抗凝血劑的改變的施予，以便獲得相對出血和血栓形成風(fēng)險，患者的分析的血液循環(huán)的預(yù)測計算進(jìn)展。計算這樣的預(yù)測可以基于包括生物化學(xué)模型和藥物動力學(xué)模型的數(shù)學(xué)模型，這在下文中將進(jìn)行描述。
[0082]如果期望，也可以由計算機(jī)生成圖1的第一類型血液測試和第二類型血液測試的結(jié)果?？梢栽诒景l(fā)明的背景中使用本文描述的數(shù)學(xué)模型，該模型考慮了檢查或監(jiān)測的血液循環(huán)的特性的生物化學(xué)方面和藥物動力學(xué)方面。換言之，對橋治療過程進(jìn)行可視化的方法也可以完全基于第一類型血液測試和第二類型血液測試的模擬值。然而，如果期望，本發(fā)明中包括從血樣獲得的測得值與模擬、計算或建模值的組合。也可以僅使用測得值監(jiān)測第一血液測試和第二血液測試的值的時間進(jìn)展。
[0083]圖2示意性示出了根據(jù)本發(fā)明另一示范性實(shí)施例的對橋接治療過程進(jìn)行可視化的另一方法。至于圖示的步驟(SI)到(S4)，參考前面提出的關(guān)于圖1的完整描述。除了步驟(SI)到(S4)之外，圖2示出了步驟(S5)和(S6)。圖2的方法包括顯示第一類型血液測試的第三測得或模擬值，所述第三測得或模擬值指示肝素類藥物對止血狀況的第三作用。這一第三作用可以類似于第一作用，然而其發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生在另一時間點(diǎn)，因?yàn)榕c第一測得值相比，第三測得或模擬值是在或針對不同時間點(diǎn)測量或模擬的。此外，所提出的方法包括與顯示第三測得值同時顯示第二類型血液測試的第四測得或模擬值的步驟。所述第四測得值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對止血狀況的第四作用，并由此顯示止血狀況的時間進(jìn)展。
[0084]換言之，圖2的可視化方法向用戶顯示X和Y坐標(biāo)系中兩個不同的點(diǎn)，其中X軸可以涉及aPTT值，Y軸涉及INR值。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員從本示范性實(shí)施例直接明確推出，在這樣的示范性X和Y坐標(biāo)系表示中也可以使用其他測試，以通過適當(dāng)有效的方式向用戶顯示血栓形成風(fēng)險和出血風(fēng)險。因此，可以向用戶顯示出血風(fēng)險和血栓形成風(fēng)險的時間進(jìn)展。這可以通過計算機(jī)模型得以擴(kuò)展，以允許基于例如輸入假設(shè)來進(jìn)行預(yù)測，所述假設(shè)例如是改變INR值或所用藥物劑量方案的期望變化。
[0085]換言之，圖2是在圖6右邊的aPTT和INR坐標(biāo)系中能夠看到的內(nèi)容的抽象表達(dá)。所述坐標(biāo)系中每個示出的點(diǎn)都能夠被解釋為相對于第一類型血液測試(aPTT)以及相對于第二類型血液測試(INR)的第一測得值和第二測得值。
[0086]圖3a到3c分別描述了作為本發(fā)明的實(shí)施例的示范性方法。圖3a示出了對橋治療過程進(jìn)行可視化的方法，其中，(SI)到(S4)是已經(jīng)相對于圖1描述的步驟。在圖3a的方法已經(jīng)執(zhí)行步驟(S4)之后，隨著執(zhí)行了步驟(S9)該方法變成計算機(jī)支持決策方法。步驟(S9)描述了通過組合血液循環(huán)的生物化學(xué)模型和血液循環(huán)的藥物動力學(xué)模型計算血液循環(huán)的止血狀況的預(yù)測。
[0087]在圖3b的示范性實(shí)施例中，在步驟(SlO)中通過使用上述藥物動力學(xué)模型計算預(yù)定時間期間抗凝血劑藥物的作用。計算獲得計算出的藥物動力學(xué)作用。如果期望，可以稍后在本發(fā)明的其他示范性實(shí)施例中使用這樣的作用。換言之，圖3b的示范性實(shí)施例包括僅考慮藥物動力學(xué)模型的數(shù)學(xué)模型，以便輔助橋接過程。換言之，止血風(fēng)險直接基于模型化的血液中的藥物濃度或活性凝血蛋白的所得變化。
[0088]如果期望，也可以在計算步驟中僅使用生物化學(xué)模型，以預(yù)測止血狀況。然而，未示出僅使用生物化學(xué)模型的這種實(shí)施例。
[0089]圖3c的示范性實(shí)施例示出了在步驟(SlO)中使用考慮藥物動力學(xué)模型的數(shù)學(xué)模型，以便使預(yù)測基于患者對藥物響應(yīng)的吸收、分布、代謝和排泄屬性的預(yù)測。檢查的血液循環(huán)系統(tǒng)可以包括若干血管。此外，藥物在所述血管系統(tǒng)中的分布動力學(xué)和/或分布反應(yīng)動力學(xué)被認(rèn)為是可能已基于這些方面生成的藥物動力學(xué)模型。
[0090]藥物動力學(xué)模型可以不僅基于血管中的分布，還基于全身中的分布。因此它開始于吸收藥物，之后藥物在全身的分布，從而還導(dǎo)致血液循環(huán)中有一定量的藥物，等。血液中的藥物量可以是對本模型而言重要的參數(shù)。
[0091]此外，使用生物化學(xué)模型在步驟(Sll)中計算止血狀況的預(yù)測。在步驟(Sll)中，生物化學(xué)模型基于計算出的藥物動力學(xué)作用計算凝血作用和/或血纖維蛋白聚合作用。如果期望，可以在步驟(S12)中向用戶顯示止血狀況的預(yù)測值。其中，所述預(yù)測值基于計算的藥物動力學(xué)作用、計算的凝血作用和計算的血纖維蛋白聚合作用中的至少一個。在完整版本中，將全部三種作用用作預(yù)測的基礎(chǔ)。從所包括的表I到5能夠看出，借助數(shù)學(xué)模型考慮了凝血級聯(lián)(表1)，考慮了血纖維蛋白聚合(表2)，并考慮了普通肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)或其他肝素類藥物的作用(表3)。此外，在表4和5中，可以將常微分方程部分或也是完全并入關(guān)于普通肝素(UFH)和LMWH的藥物動力學(xué)作用的數(shù)學(xué)模型中。此外，表5示出了如果期望則可以并入數(shù)學(xué)模型中的常微分方程。所述方程涉及華法令的藥物反應(yīng)動力學(xué)和藥物動力學(xué)作用，華法令是一種維生素k拮抗劑(VKA)。
[0092]換言之，如果期望，數(shù)學(xué)模型能夠部分或完全包括表I到3中公開的反應(yīng)機(jī)制。還可以根據(jù)用戶的期望將表4和5中公開的常微分方程整合進(jìn)數(shù)學(xué)模型中。換言之，表I到3中的不同反應(yīng)機(jī)制與表4和5中的常微分方程的組合也是可能的。換言之，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以從提出的表I到5中獲得其感興趣的關(guān)于其特定醫(yī)療情況的特征。因此，顯然本文提出的模型僅僅是模型的一種版本，并且能夠調(diào)整、擴(kuò)展、簡化甚至用另一考慮生物化學(xué)和藥物動力學(xué)方面的數(shù)學(xué)模型完全替代這一模型。
[0093]在計算凝血級聯(lián)和血纖維蛋白聚合的生物化學(xué)模型的組合中能夠看出這種數(shù)學(xué)模型的主旨。因此，在預(yù)測期間能夠考慮“酶致轉(zhuǎn)變”與“絡(luò)合物裝配(complex assembly)”的組合。
[0094]在下文中將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明背景中使用的數(shù)學(xué)模型?？梢栽诒疚拿枋龅谋景l(fā)明每個實(shí)施例中實(shí)施這種模型。最為重要的是，下文提出的模型僅僅是根據(jù)本發(fā)明的數(shù)學(xué)模型的一個示范性實(shí)施例。
[0095]模型的數(shù)學(xué)定義
[0096]能夠認(rèn)為該數(shù)學(xué)模型由三個獨(dú)立的模塊構(gòu)成:凝血級聯(lián)、血纖維蛋白聚合以及抗凝血劑藥物的藥物反應(yīng)動力學(xué)和藥物動力學(xué)(PK/PD)。而前兩個模塊基于凝血響應(yīng)的底層(蛋白)相互作用并用于模擬體外測試，像凝血酶生成化驗(yàn)、血漿凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)，后者基于隔室模型，該模型用于模擬抗凝血劑(例如普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)和華法令在人體中的(長期)反應(yīng)動力學(xué)和作用。與其耦合的方式如下:針對整個橋接時段模擬抗凝血劑的作用，在預(yù)定義的時點(diǎn)，拍攝血液中被干擾狀況的“快照”(其象征從患者獲取的血樣)，并將所述“快照”用作凝血級聯(lián)和血纖維蛋白聚合的生物化學(xué)模型的輸入。
[0097]生物化學(xué)模型
[0098]可以將生物化學(xué)反應(yīng)的生理系統(tǒng)表示為閉合容積元件，其表示體外測試中一定容積的血漿。因此，沒有這一容積的進(jìn)或出的輸送，并假設(shè)在這個時間尺度(分鐘)上蛋白的清除是不重要的。這意味著，在容積元件中有質(zhì)量守恒。除此之外，假設(shè)混合物中的擴(kuò)散不會顯著影響反應(yīng)速度。
[0099]凝血級聯(lián)和血纖維蛋白聚合的數(shù)學(xué)模型包括用于對91個反應(yīng)進(jìn)行參數(shù)化的216個狀態(tài)變量(蛋白和蛋白絡(luò)合物的濃度)和100+個反應(yīng)速率常數(shù)。表1、表2和表3中給出了反應(yīng)的概況。所有的狀態(tài)、初始濃度和反應(yīng)動力學(xué)參數(shù)都被定義為非負(fù)實(shí)數(shù)，IR+0。從文獻(xiàn)中報告的值推出蛋白的初始濃度或?qū)⒌鞍椎某跏紳舛仍O(shè)置成實(shí)際測得濃度。借助對逆問題求解，從內(nèi)部生成的試驗(yàn)數(shù)據(jù)估計模型的反應(yīng)動力學(xué)參數(shù)。雖然如此，對反應(yīng)動力學(xué)參數(shù)(但也對起始濃度)進(jìn)行連續(xù)更新過程，以借助額外的試驗(yàn)和分析改善所發(fā)現(xiàn)值的準(zhǔn)確度。能夠如下(在狀態(tài)空間表達(dá)中)表示狀態(tài)方程的功能描述。
【權(quán)利要求】
1.一種對橋治療過程進(jìn)行可視化的方法，所述方法包括如下步驟: 接收描述患者的血液循環(huán)的止血狀況的凝血數(shù)據(jù)(Si)， 借助圖形表示向用戶顯示所述凝血數(shù)據(jù)(S2)， 顯示第一類型血液測試的第一值，所述第一值指示肝素類藥物對所述止血狀況的第一作用(S3)， 與顯示所述第一值同時，顯示第二類型血液測試的第二值(S4)，所述第二值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對所述止血狀況的第二作用，并且 其中，所述第一值和所述第二值描述所述血液循環(huán)在第一時間點(diǎn)的所述止血狀況。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括如下步驟: 顯示所述第一類型血液測試的第三值，所述第三值指示肝素類藥物對所述止血狀況的第三作用(S5)， 與顯示所述第三值同時，顯示所述第二類型血液測試的第四值，所述第四值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對所述止血狀況的第四作用(S6)， 其中，所述第三值和所述第四值描述所述血液循環(huán)在第二時間點(diǎn)的所述止血狀況，并且 由此顯示所述止血狀況的時間進(jìn)展。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中之一所述的方法，其中，所述第一類型血液測試和所述第二類型血液測試是分別且獨(dú)立從包括如下測試的組中選擇的:活化部分凝血活酶時間(aPTT)測試、因子IOa抗體測試、血漿凝血酶原時間(PT)測試、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)測試、指示血栓形成或凝血的測試、指示出血或抗凝血的測試、指示止血功能的測試以及這些測試的任何測試組合。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求1到3中之一所述的方法，還包括如下步驟: 由所述血液循環(huán)的數(shù)學(xué)表示來計算所述血液循環(huán)的所述止血狀況的預(yù)測。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求1到4中之一所述的方法，還包括如下步驟: 通過組合所述血液循環(huán)的生物化學(xué)模型和所述血液循環(huán)的藥物動力學(xué)模型來計算所述血液循環(huán)的所述止血狀況的預(yù)測(S9 )。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，還包括如下步驟: 通過使用所述藥物動力學(xué)模型來計算預(yù)定時間期間抗凝血劑藥物的作用(S10)，這獲得計算的藥物動力學(xué)作用。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求1到6中之一所述的方法，所述方法還包括如下步驟: 基于所述計算的藥物動力學(xué)作用，利用所述生物化學(xué)模型來計算凝血作用和/或血纖維蛋白聚合作用(S11)，并且 顯示所述止血狀況的預(yù)測值(S12)， 其中，所述預(yù)測值基于所述計算的藥物動力學(xué)作用、計算的凝血作用以及計算的血纖維蛋白聚合作用中的至少一個。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求1到7中之一所述的方法，所述方法還包括如下步驟: 自動建議應(yīng)用凝血劑和/或抗凝血劑(S13)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，自動建議應(yīng)用凝血劑和/或抗凝血劑的所述步驟(S13)基于計算的所述止血狀況的進(jìn)展。
10.一種用于對橋治療過程進(jìn)行可視化的用戶接口(100)，所述用戶接口包括: 接收裝置(102)，其被配置為接收凝血或其他相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)(110)，所述凝血或其他相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)描述患者的血液循環(huán)的止血狀況， 其中，所述用戶接口被配置為顯示所述血液循環(huán)的所述止血狀況， 其中，所述用戶接口被配置為顯示第一類型血液測試的第一值，所述第一值指示肝素類藥物對所述止血狀況的第一作用，并且 其中，所述用戶接口被配置為同時顯示第二類型血液測試的第二值，所述第二值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對所述止血狀況的第二作用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用戶接口，其中，所述用戶接口被配置為顯示所述第一類型血液測試的第三值，所述第三值指示肝素類藥物在第二時間點(diǎn)對所述止血狀況的第三作用， 其中，所述用戶接口被配置為與所述第一值、所述第二值和所述第三值同時顯示所述第二類型血液測試的第四值，所述第四值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑在所述第二時間點(diǎn)對所述止血狀況的第四作用，并且 其中，所述用戶接口被配置為借助第一測得值、第二測得值、第三測得值和第四測得值顯示所述止血狀況的時間進(jìn)展。
12.根據(jù)前述的權(quán)利要求10或11中之一所述的用戶接口，所述用戶接口還包括: 計算裝置(110)，并且 其中，所述計算裝置被配置為通過使用所述血液循環(huán)的數(shù)學(xué)表示或通過組合所述血液循環(huán)的生物化學(xué)模型與所述血液循環(huán)的藥物動力學(xué)模型來計算所述血液循環(huán)的所述止血狀況的預(yù)測。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求10和12中之一所述的用戶接口， 其中，所述計算裝置被配置為通過使用所述藥物動力學(xué)模型在預(yù)定時間期間計算抗凝血劑藥物的作用， 其中，所述計算裝置被配置為生成計算的藥物動力學(xué)作用，并且其中，所述計算裝置被配置為使用所述計算的藥物動力學(xué)作用作為所述生物化學(xué)模型的輸入。
14.一種用于對橋治療過程進(jìn)行可視化的程序單元(104)，所述程序單元當(dāng)由處理器執(zhí)行時，適于執(zhí)行: 接收凝血數(shù)據(jù)，所述凝血數(shù)據(jù)描述血液循環(huán)的止血狀況， 借助圖形表示向用戶顯示所述凝血數(shù)據(jù)， 顯示第一類型血液測試的第一測得值，所述第一測得值指示肝素類藥物對所述止血狀況的第一作用， 與顯示所述第一測得值同時，顯示第二類型血液測試的第二測得值，所述第二測得值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對所述止血狀況的第二作用。
15.一種存儲了用于對橋治療過程進(jìn)行可視化的程序單元的計算機(jī)可讀介質(zhì)(112)，所述程序單元當(dāng)由處理器執(zhí)行時，適于執(zhí)行: 接收凝血數(shù)據(jù)，所述凝血數(shù)據(jù)描述血液循環(huán)的止血狀況， 借助圖形表示向用戶顯示所述凝血數(shù)據(jù)，顯示第一類型血液測試的第一測得值，所述第一測得值指示肝素類藥物對所述止血狀況的第一作用， 與顯示所述第一測得值同時，顯示第二類型血液測試的第二測得值，所述第二測得值指示維生素K拮抗劑型抗凝血劑對·所述止血狀況的第二作用。
【文檔編號】G06F19/00GK103597487SQ201280029388
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年6月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月16日
【發(fā)明者】H·J·范奧耶恩, R·范登哈姆, B·J·巴克 申請人:皇家飛利浦有限公司