專利名稱：表示標(biāo)度為0-10的患者氧化應(yīng)力分值的測(cè)定方法
表示標(biāo)度為0-10的患者氧化應(yīng)力分值的測(cè)定方法本發(fā)明涉及一種表示標(biāo)度為0-10的患者氧化應(yīng)力分值的測(cè)定方法。眾所周知，氧是細(xì)胞的碳?xì)淙剂?，在大量公開(kāi)文獻(xiàn)中有此報(bào)道。然而，氧的某些形式，特別是自由基，如果它們催化自然的氧化反應(yīng)，胡亂地改變生物分子，則會(huì)嚴(yán)重毒害機(jī)體和細(xì)胞。此處涉及的是被專家公認(rèn)的稱為氧化應(yīng)力的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象出現(xiàn)在大范圍的病理 學(xué)中，特別是肝炎、癌癥、sida、Alzheimer病、Parkinson病...，此外還對(duì)應(yīng)于主運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 的老化。然而，當(dāng)今醫(yī)務(wù)界對(duì)于介入氧化應(yīng)力的手段已有準(zhǔn)備，例如改進(jìn)生命保健、，增加 營(yíng)養(yǎng)(根據(jù)國(guó)家健康營(yíng)養(yǎng)綱要的建議)，或施用天然或合成的抗氧化劑。因此希望能夠在各種特定情況下估計(jì)氧化應(yīng)力，以便預(yù)料病理發(fā)展的危險(xiǎn)性，在 檢測(cè)出反常時(shí)，提前采取所有可能的措施進(jìn)行醫(yī)治。但是，人類醫(yī)學(xué)對(duì)氧化應(yīng)力的估計(jì)并不針對(duì)目前解決的問(wèn)題，甚至不同實(shí)驗(yàn)室建 議要根據(jù)主要為血液的平衡度(bilan)來(lái)探索該氧化應(yīng)力，平衡度的基礎(chǔ)是某些生物標(biāo)記 物的含量測(cè)定。然而，其方法與當(dāng)前科學(xué)估計(jì)方法相比要更經(jīng)驗(yàn)化，更何況所用的生物標(biāo)記物從 一個(gè)實(shí)驗(yàn)室到另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的變化很大。因此，這些平衡度自然就不能承擔(dān)現(xiàn)行醫(yī)學(xué)方面的氧化應(yīng)力，多年來(lái)它們的特別 復(fù)雜的解釋就是對(duì)氧化應(yīng)力很熟悉的某些專家的特權(quán)。本發(fā)明的目的在于填補(bǔ)這種缺陷，為醫(yī)務(wù)人員提出一種科學(xué)工具，這種工具能夠 根據(jù)血液平衡度和生物含量測(cè)定完成對(duì)患者氧化應(yīng)力的估計(jì)，這種估計(jì)通過(guò)表示標(biāo)度為 0-10 (從紊亂最小的平衡度到紊亂最大的平衡度)的氧化應(yīng)力分值來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，這種分值表示正常平衡度或多少有些反常的平衡度。當(dāng)存在反常平衡度時(shí)，醫(yī)生就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行說(shuō)明，估計(jì)該反常的來(lái)源，向患者提出必要 的措施，以便進(jìn)行醫(yī)治。在幾個(gè)月以后，由于重新檢測(cè)表示氧化應(yīng)力的分值，就可以控制這些措施的相關(guān) 性(建議生命保健，改進(jìn)飲食節(jié)奏，特別是增加水果和蔬菜的比例，或者輔以抗氧化劑)。因此，在該情況下，本發(fā)明的目的在于表示標(biāo)度為0-10的患者氧化應(yīng)力分值的測(cè) 定方法，其特征在于相繼進(jìn)行下面的步驟_在初始校正步驟中-選擇一系列與氧化應(yīng)力有關(guān)的生物標(biāo)記物，在一組可能有或沒(méi)有不同的已知的 病理和臨床紊亂的人員中進(jìn)行定量分析，特別是對(duì)血樣進(jìn)行定量分析，由此來(lái)評(píng)估這些生 物標(biāo)記物，以便獲得一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，和-以醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的和文獻(xiàn)中描述的關(guān)系為依據(jù)，對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以 便-為每一個(gè)生物標(biāo)記物確定其嚴(yán)重性標(biāo)度，該嚴(yán)重性標(biāo)度與相對(duì)于參考值發(fā)現(xiàn)的 偏差有關(guān)，
-將這些生物標(biāo)記物重新組合成分別表示不同信息的一組生物標(biāo)記物組，這些信 息可以與氧化應(yīng)力的不同發(fā)展階段有關(guān)，和-一方面將一個(gè)權(quán)重歸于每一組生物標(biāo)記物，另一方面將該權(quán)重歸于各組內(nèi)的各 個(gè)生物標(biāo)記物，然后-對(duì)屬于多個(gè)生物標(biāo)記物組的患者的多個(gè)生物標(biāo)記物進(jìn)行評(píng)估，_將嚴(yán)重性標(biāo)度的分值歸于由此得到的各個(gè)值，和-用下面的公式計(jì)算專用于該患者的氧化應(yīng)力分值 其中Maxma_eur表示生物標(biāo)記物在嚴(yán)重性標(biāo)度的最大分值。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)約四年時(shí)間專心研究多個(gè)學(xué)科如醫(yī)學(xué)和數(shù)學(xué)的勞動(dòng)，方構(gòu)思出根據(jù)本發(fā)明 最初的方法。這樣，對(duì)健康患者或具有不同類型病理和臨床紊亂的患者作了約600次《前期》氧 化應(yīng)力血液嚴(yán)重性標(biāo)度，每次對(duì)10-20個(gè)生物標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。在第二階段，當(dāng)?shù)谝淮纹胶舛蕊@示出反常以后，就對(duì)處理過(guò)的患者進(jìn)行大約120 個(gè)控制平衡度。該工作能夠得到很完整的數(shù)據(jù)庫(kù)，例如在附表1中描繪了該數(shù)據(jù)庫(kù)。不同生物標(biāo)記物的縮寫(xiě)的意思、它們的單位以及標(biāo)準(zhǔn)均清楚地示于附表2中。用與下面說(shuō)明的人群特征相關(guān)的信息完善該數(shù)據(jù)庫(kù)性別、年齡、居住條件、職業(yè) 活動(dòng)...，以及患者的醫(yī)療檔案的繼往病歷健康狀況、個(gè)人醫(yī)療既往史、嫡親兄弟的既往 史、進(jìn)行性疾病、治療、氧化應(yīng)力的大小...。醫(yī)學(xué)組對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢查，以便鑒定和消除可能出現(xiàn)的畸變值，再用模型化技 術(shù)對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而根據(jù)一些參數(shù)例如患者年齡來(lái)平衡不同生物標(biāo)記物的數(shù)值，并 且通過(guò)驗(yàn)證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中提及的公知關(guān)系，使數(shù)據(jù)有效。因此，我們發(fā)現(xiàn)一方面在不同的生物標(biāo)記物之間出現(xiàn)關(guān)系，另一方面在這些生物 標(biāo)記物的某些反常與這些患者的醫(yī)學(xué)個(gè)案的某些元素之間出現(xiàn)關(guān)系。顯然所有經(jīng)定量分析的生物標(biāo)記物不可能識(shí)別這樣或那樣的疾病，但能很好地指 出患者的整體健康狀態(tài)出現(xiàn)了反常。這樣，利用值得注意的兩組的極端表型使這兩組具有個(gè)性化，并在它們?nèi)狈r(shí)或 在氧化應(yīng)力處在高位時(shí)對(duì)它們進(jìn)行研究。所獲得的信息的研究導(dǎo)致-根據(jù)所有平衡度獲得的結(jié)果，使嚴(yán)重性標(biāo)度與各個(gè)生物標(biāo)記物相關(guān)，-將試驗(yàn)的各生物標(biāo)記物重新合并成表示不同信息的多組生物標(biāo)記物，某些信息 越表示患者的健康狀態(tài)，其他的則越與高度發(fā)展這樣或那樣的病理的危險(xiǎn)性有關(guān)，-評(píng)估各不同生物標(biāo)記物組的表格以及各組中的不同生物標(biāo)記物的表格。最后構(gòu)思出能夠利用數(shù)學(xué)算法的標(biāo)度，該數(shù)學(xué)算法考慮到上面提到的所有元素，而這些元素為每個(gè)患者計(jì)算出表示其氧化應(yīng)力大小的0-10的分值。該標(biāo)度可以在所有數(shù)據(jù)庫(kù)中找出非常健康的患者和健康狀態(tài)不好的患者。應(yīng)注意的是，從純統(tǒng)計(jì)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，這些工作要依靠下面的技術(shù)和方法描述統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)法的圖表和數(shù)字一致性檢驗(yàn)_確定平均水平和離散的評(píng)估量，檢測(cè)反常數(shù)值的圖表和數(shù)字的檢驗(yàn)，通過(guò)研究成配對(duì)誤差和相關(guān)檢驗(yàn)(參數(shù)的和非參數(shù)的)來(lái)分析誤差，相關(guān)性的分析和簡(jiǎn)單線性回歸的建模，主要成分的分析，PLS(Partial Least Squares & Discriminant Analysis)回歸的建模，同時(shí)根據(jù) 稱作《splites》的阻滯原理交叉確認(rèn)。實(shí)際上利用相互作用的方法可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)度評(píng)估，這是因?yàn)镸icrosoft Excel在其 2003年版本顯示出的實(shí)用性，它是macro-commande形式，由于根據(jù)所擁有的加權(quán)進(jìn)行了平 衡調(diào)節(jié)，所以允許不完全的平衡度。所用的統(tǒng)計(jì)處理軟件是版本為5. 11的Jmp軟件(A BUSINESS UNIT OFSAS- Copyright 1989-2004 SAS Institute Inc)。為使設(shè)計(jì)的標(biāo)度有效，我們將30個(gè)患者的隨機(jī)卡片盒托付給了三個(gè)獨(dú)立的觀察 者A、B和C，這三個(gè)觀察者為氧化應(yīng)力領(lǐng)域的專家。我們要求他們根據(jù)他們本能想象的氧化應(yīng)力的嚴(yán)重性注意在0-10范圍內(nèi)的這些 患者中的每一個(gè)的平衡度。附表3重新制作了每個(gè)專家的診斷，他們的一般意見(jiàn)，也就是這些專家達(dá)成一致 的平均分，在利用本發(fā)明方法以后得到的得分Sa^,以及該意見(jiàn)和該分值之間的誤差。這些結(jié)果可以使三個(gè)專家作出的評(píng)估總體相同，這些評(píng)估可以與本發(fā)明方法得到 的評(píng)估重合。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，將各生物標(biāo)記物重新組合成至少三組重大交叉的生物標(biāo) 記物，這些組分別對(duì)應(yīng)于外生抗氧化劑，也就是外部帶來(lái)的抗氧化劑，內(nèi)生抗氧化劑，也就 是與細(xì)胞愈合相關(guān)的抗氧化劑，以及氧化受損的標(biāo)記物。前兩組生物標(biāo)記物表示患者的健康狀態(tài)，而第三組表示他們有發(fā)展某些病理的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明，有利的是將等于1的權(quán)重歸于與外生抗氧化劑相對(duì)應(yīng)的第一生物標(biāo) 記物組，將等于5的權(quán)重歸于與內(nèi)生抗氧化劑相對(duì)應(yīng)的第二生物標(biāo)記物組，將等于10的權(quán) 重歸于與受損生物標(biāo)記物相對(duì)應(yīng)的第三生物標(biāo)記物組。第一組生物標(biāo)記物最好包括至少7個(gè)生物標(biāo)記物，它們選自維生素C、維生素E、銅、鋅、硒、以及維生素C/維生素E的比例和銅/鋅。當(dāng)然，第一組也可以包括其他生物標(biāo)記物，其中可以列舉的有α生育酚(或維生 素Ε)、γ生育酚、膽固醇、維生素E/膽固醇的比例或β胡蘿卜素。第二組生物標(biāo)記物最好包括至少四個(gè)生物標(biāo)記物，它們選自總谷胱甘肽GSH、氧化 谷胱甘肽GSSG、硫醇蛋白質(zhì)和GSH/GSSG的比例。第二組也可以包括其他生物標(biāo)記物，例如過(guò)氧化谷胱甘肽或尿酸。最后，第三組生物標(biāo)記物包括至少一個(gè)生物標(biāo)記物，該生物標(biāo)記物在低密度氧化脂質(zhì)(LDL Oxyd.)和8-羥基-2-鳥(niǎo)苷/肌酸酐或氧化AND/肌酸酐的比例之間選擇。第三組還可以包括其他生物標(biāo)記物，例如脂質(zhì)過(guò)氧化物、抗LDL Oxyd.或抗氧化 AND的抗體。應(yīng)注意的是，在本發(fā)明范圍內(nèi)，通過(guò)將同一權(quán)重、特別是上述主要生物標(biāo)記物的每 一個(gè)均為1的權(quán)重歸于各組中，就可以得到總體很好的結(jié)果。
此外應(yīng)注意的是，生物標(biāo)記物的有關(guān)嚴(yán)重性標(biāo)度的評(píng)分可以在0-2和0-10之間變 化。因此，本發(fā)明方法可以將0-10之間的分值提供給醫(yī)生，指出患者的氧化應(yīng)力狀態(tài) (中度或重度氧化應(yīng)力)。因此，可以根據(jù)該標(biāo)度應(yīng)當(dāng)是正常或是應(yīng)當(dāng)不認(rèn)為正常來(lái)確定患者的健康好壞。在反常氧化應(yīng)力的情況下(中度或重度)，該方法可以對(duì)得到的分值進(jìn)行定性說(shuō) 明，探討在該分值下哪一個(gè)是不同生物標(biāo)記物組的相對(duì)權(quán)重。這種說(shuō)明對(duì)醫(yī)生來(lái)講，按數(shù)值順序來(lái)講可以確定由患者的分值表現(xiàn)出的反常氧化 應(yīng)力主要與下面的情況有關(guān)-外生抗氧化劑的相對(duì)缺乏維生素C和/或維生素E和/或銅和/或鋅和/或 硒…，-內(nèi)生抗氧化劑的相對(duì)缺乏谷胱甘肽、硫醇蛋白質(zhì)...，-或客觀上已經(jīng)存在氧化損傷LDLOxyd、氧化AND...，根據(jù)該意見(jiàn)，醫(yī)生可以決定用輔助配量補(bǔ)足該平衡度，檢查水果和蔬菜的飲食比 例和/或囑咐患者對(duì)已證實(shí)的缺乏進(jìn)行治療，主要是因?yàn)榭寡趸衔锏挠昧俊．?dāng)然，醫(yī)囑也包括在適應(yīng)性加量以后過(guò)幾個(gè)月要對(duì)平衡度進(jìn)行控制。
權(quán)利要求
一種表示標(biāo)度為0-10的患者氧化應(yīng)力分值的測(cè)定方法，其特征在于相繼進(jìn)行下面的步驟-在初始校正步驟中-選擇一系列與氧化應(yīng)力有關(guān)的生物標(biāo)記物，并在一組可能有或沒(méi)有不同的已知的病理和臨床紊亂的人員中進(jìn)行定量分析，特別是對(duì)血樣進(jìn)行定量分析，由此來(lái)評(píng)估這些生物標(biāo)記物，以便獲得一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，和-以醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的和文獻(xiàn)中描述的關(guān)系為依據(jù)，對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以便-為每一個(gè)生物標(biāo)記物確定其嚴(yán)重性標(biāo)度，該嚴(yán)重性標(biāo)度與相對(duì)于參考值發(fā)現(xiàn)的偏差有關(guān)，-將這些生物標(biāo)記物重新組合成至少三個(gè)分別表示不同信息的生物標(biāo)記物組，這些信息可以與氧化應(yīng)力的不同發(fā)展階段有關(guān)，并分別對(duì)應(yīng)于外生抗氧化劑、內(nèi)生抗氧化劑和氧化損壞標(biāo)記物，和-一方面將一個(gè)權(quán)重歸于每一組生物標(biāo)記物，且另一方面將該權(quán)重歸于各組內(nèi)的每個(gè)生物標(biāo)記物，然后-對(duì)屬于多個(gè)生物標(biāo)記物組的患者的多個(gè)生物標(biāo)記物進(jìn)行評(píng)估，-將嚴(yán)重性標(biāo)度的分值歸于由此得到的各個(gè)值，和-用下面的公式計(jì)算專用于該患者的氧化應(yīng)力分值，其中Maxmarqueur表示生物標(biāo)記物在嚴(yán)重性標(biāo)度中的最大分值。FPA00001045734600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于將等于1的權(quán)重歸于與外生抗氧化劑相對(duì)應(yīng)的 第一生物標(biāo)記物組，將等于5的權(quán)重歸于與內(nèi)生抗氧化劑相對(duì)應(yīng)的第二生物標(biāo)記物組，并 將等于10的權(quán)重歸于與損壞生物標(biāo)記物相對(duì)應(yīng)的第三生物標(biāo)記物組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于第一生物標(biāo)記物組包括至少7個(gè)生物標(biāo)記 物，它們選自維生素C、維生素E、銅、鋅、硒、以及成比例的維生素C/維生素E和銅/鋅。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征在于第二生物標(biāo)記物組包括至少四個(gè)生物標(biāo) 記物，它們選自總谷胱甘肽GSH、氧化谷胱甘肽GSSG、硫醇蛋白質(zhì)和成比例的GSH/GSSG。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其特征在于第三生物標(biāo)記物組包括至少一個(gè)生物標(biāo) 記物，該生物標(biāo)記物選自低密度氧化脂質(zhì)LDL Oxyd.和成比例的8-羥基-2-鳥(niǎo)苷/肌酸酐。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的方法，其特征在于生物標(biāo)記物的嚴(yán)重標(biāo)度的評(píng)分可以根據(jù) 生物標(biāo)記物在1-2和1-10之間變化。
全文摘要
一種表示患者氧化應(yīng)力的得分的測(cè)定方法，其特征在于相繼進(jìn)行下面的步驟在初始校正步驟中選擇一系列生物標(biāo)記物，并在一組人員中進(jìn)行定量分析，特別是對(duì)血樣進(jìn)行定量分析，從而獲得一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，和對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以便為每一個(gè)生物標(biāo)記物確定其嚴(yán)重性標(biāo)度，將這些生物標(biāo)記物重新組合成一組生物標(biāo)記物組，和一方面將一個(gè)權(quán)重歸于每一組生物標(biāo)記物，另一方面將該權(quán)重歸于各組內(nèi)的每個(gè)生物標(biāo)記物，然后對(duì)患者的多個(gè)生物標(biāo)記物進(jìn)行評(píng)估，將嚴(yán)重性標(biāo)度的分值歸于由此得到的各個(gè)值，和用下面的公式計(jì)算專用于該患者的氧化應(yīng)力分值。
文檔編號(hào)G06F19/00GK101842791SQ200780053563
公開(kāi)日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2007年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月4日
發(fā)明者A·孔圖施, D·博納豐-羅塞洛特, G·德賴福斯, J·查普曼, M·布拉克, O·布拉克 申請(qǐng)人:瑞聯(lián)服務(wù)有限公司