專利名稱：Bp神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型方法制備藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種系列藥物組合物、制備方法及其用途，特別涉及BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型制備的藥物組合物及制藥新用途。
背景技術(shù)：
醫(yī)學(xué)中常應(yīng)用回歸法進(jìn)行建模，但是回歸法建模時需要數(shù)據(jù)滿足一定的前提條件，如線性回歸必須在數(shù)據(jù)滿足獨立、線性、正態(tài)、方差齊的條件，才可以應(yīng)用；回歸效果直接依賴于模型是否合適，因此模型建立后，需對回歸模型基本假設(shè)的合理性加以檢驗。當(dāng)應(yīng)用非線性回歸時，模型選擇、預(yù)備分析、初始值確定、參數(shù)及變量的變換、參數(shù)求解，還有模型修正、比較與檢驗、收斂性與擬合的評估，都存在多種難點和問題，這些都會影響到對非線性數(shù)據(jù)擬合的效果，甚至?xí)绊懙侥Ｐ偷慕ⅰ４罅康难芯勘砻?，在?fù)方的藥味藥量與藥效學(xué)之間存在復(fù)雜的非線性關(guān)系，對于這種非線性關(guān)系目前尚無合適的模型可以借鑒，這就使應(yīng)用傳統(tǒng)非線性回歸等方法建模時，在模型選擇、初始值確定、參數(shù)變換求解、模型檢驗等方面存在確定困難，從而影響非線性建模的效果。利用這種方法可以篩選出優(yōu)化的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種原自半夏瀉心湯及其類方的原料藥的新的藥物組合物及藥物新用途。本發(fā)明目的還在于提供一種用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型方法篩選、制備本發(fā)明藥物組合物的新方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一、單味藥的藥物新用途(1)半夏在制備具有抑制胃蛋白酶活性作用、抑制胃酸分泌作用、拮抗腸運動作用或協(xié)同胃排空作用的藥物中的應(yīng)用。
其中所述的抑制胃酸分泌作用，是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)半夏生藥量5-25g，藥物單位制劑中含有相當(dāng)半夏生藥量最佳劑量21g。
(2)黃芩在制備具有促進(jìn)胃蛋白酶作用、抑制胃酸分泌作用、促進(jìn)胃酸分泌作用、抑制胃粘液分泌作用、抑制胃腸運動作用的藥物中的應(yīng)用。
其中所述的促進(jìn)胃蛋白酶作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量5-25g，藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量最佳劑量12g。
其中所述的抑制胃酸分泌作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量2-6g，藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量最佳劑量6g。
其中所述的促進(jìn)胃酸分泌作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量大于6g。
其中所述的抑制胃粘液分泌作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量9-25g。
其中所述的抑制胃腸運動作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量10-24g。
(3)黃連在制備具有促進(jìn)胃蛋白酶作用、抑制胃粘液分泌作用、拮抗胃排空作用或抑制胃腸運動作用的藥物中的應(yīng)用。
其中所述的促進(jìn)胃蛋白酶作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃連生藥量2-15g，藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃連生藥量最佳劑量6g。
其中所述的抑制胃粘液分泌作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)黃連生藥量9-15g。
(4)黨參在制備具有抑制胃蛋白酶作用、抑制胃排空作用、促進(jìn)胃排空作用、促進(jìn)胃腸運動作用的藥物中的應(yīng)用。
(5)干姜在制備具有抑制胃蛋白酶作用、促進(jìn)胃粘液分泌作用、抑制胃排空作用或拮抗胃腸運動作用的藥物中的應(yīng)用。
其中所述的抑制胃蛋白酶作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)干姜生藥量10-25g，藥物單位制劑中含有相當(dāng)干姜生藥量最佳劑量18g。
(6)大棗在制備具有增強胃蛋白酶作用、促進(jìn)胃酸分泌作用、拮抗胃排空作用或拮抗胃腸運動作用的藥物中的應(yīng)用。
其中所述的增強胃蛋白酶作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)干大棗生藥量9-25g其中所述的拮抗胃排空作用是指在制備治療胃腸運動抑制、亢進(jìn)型胃病中的應(yīng)用。
其中所述拮抗胃腸運動作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)干大棗生藥量9-15g。
(7)甘草在制備具有促進(jìn)胃蛋白酶作用、促進(jìn)腸運動作用、促進(jìn)胃排空作用或拮抗胃排空作用的藥物中的應(yīng)用。
(8)生姜在制備具有增加胃蛋白酶活性作用、促進(jìn)胃腸運動作用的藥物中的應(yīng)用。
其中所述的增加胃蛋白酶活性作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)干生姜生藥量5-20g，藥物單位制劑中含有相當(dāng)生姜生藥量最佳劑量10g。
其中所述的促進(jìn)胃腸運動作用是指藥物單位制劑中含有相當(dāng)干生姜生藥量5-20g，藥物單位制劑中含有相當(dāng)生姜生藥量最佳劑量15g。
二、新的藥物組合物(1)辛開組藥物組合物一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)半夏生藥量10-21g(小于21g)，含有相當(dāng)干姜生藥量10-18g(小于18g)。
單位制劑中含有上述生藥量的藥物組合物具有抑制胃酸作用、抑制胃蛋白酶作用或促進(jìn)胃粘液的作用。
一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)半夏生藥量22-30g(大于21g)，含有相當(dāng)干姜生藥量19-30g(大于18g)。
單位制劑中含有上述生藥量的藥物組合物具有促進(jìn)胃酸作用、促進(jìn)胃蛋白酶作用或抑制胃粘液作用。
(2)苦降組藥物組合物一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量2-20g，含有相當(dāng)黃連生藥量2-15g。
優(yōu)選該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量6g、9g或12g，含有相當(dāng)黃連生藥量6g、9g。
單位制劑中含有上述黃芩和黃連生藥量的藥物組合物具有促進(jìn)胃酸分泌、抑制胃粘液作用。
(3)甘補組藥物組合物一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)大棗生藥量9-30g，含有相當(dāng)甘草生藥量20-27g。
單位制劑中含有上述大棗生藥量和甘草生藥量的藥物組合物具有促進(jìn)胃酸分泌作用、促進(jìn)胃蛋白酶作用。
一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)大棗生藥量9-30g，含有相當(dāng)甘草生藥量28-40g。
單位制劑中含有上述大棗生藥量和甘草生藥量的藥物組合物具有促進(jìn)胃酸分泌作用、抑制進(jìn)胃蛋白酶作用。
上述藥物組合物或用途可以但不限于通過如下BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型方法確定藥味、藥量或藥效，該方法包括如下步驟1.BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型參數(shù)設(shè)定針對半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律的研究，為建立藥味藥量與藥效學(xué)相關(guān)的非線性影射模型，對網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)設(shè)置如下(1)樣本的選取和預(yù)處理樣本的選取從藥味藥量與藥效關(guān)系上研究半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律，故選取其中的8味藥物(半夏、生姜、黃芩、黃連、黨參、甘草、大棗、干姜)作為輸入層神經(jīng)元。這些變量可以表示三個復(fù)方的配伍要素。選取胃排空、腸運動、胃分泌功能藥效學(xué)指標(biāo)作為輸出神經(jīng)元，建立輸出層神經(jīng)元數(shù)為3的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。
樣本的規(guī)范化處理由于衡量的指標(biāo)各不相同，原始樣本各個分量數(shù)量級有很大的差異，這就需要對樣本進(jìn)行規(guī)范化處理。采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回歸預(yù)測時，可能某個節(jié)點輸入值過大則其相應(yīng)的更新增量過大，從而使權(quán)值過大，導(dǎo)致其他分量幾乎喪失了調(diào)控作用，所以需要對原始樣本進(jìn)行適度的規(guī)范化處理。樣本的規(guī)范化處理應(yīng)設(shè)計多種方案，盡量避免“飽和現(xiàn)象”的前提下，使樣本在較大的幅值范圍內(nèi)均勻分布。對于本項目問題的數(shù)據(jù)處理應(yīng)用規(guī)格化函數(shù)，使所有輸入、輸出樣本規(guī)范到[-1，1]的范圍內(nèi)。
(2)權(quán)和閾值初始值域的確定從總體來看，權(quán)(包括閾值項)是隨著迭代的進(jìn)行而更新的，并且一般是收斂的，但權(quán)的初始值太大，可能導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)很快就達(dá)到飽和。為盡可能避免飽和，并考慮到網(wǎng)絡(luò)的收斂速度以及樣本數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，較小的初始值域更利于權(quán)值均勻地隨機初始，權(quán)的初始值域取(-0.05，0.05)較好。本項目中對初始權(quán)值在上述范圍內(nèi)采用重復(fù)試驗的方法，通過比較擬合效果，確定最佳初始權(quán)值。
(3)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的確定網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對于整個網(wǎng)絡(luò)的推廣能力、計算效率都起著關(guān)鍵作用。由于對樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，輸出層取一個節(jié)點。確定網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的關(guān)鍵在于確定合適的隱層數(shù)目以及隱層單元數(shù)目。
隱層數(shù)目的確定確定應(yīng)用1個隱層的網(wǎng)絡(luò)。
隱層單元數(shù)目的確定采用了“試錯法”進(jìn)行確定(4)迭代停止標(biāo)準(zhǔn)模型建立時，設(shè)置最大的循環(huán)迭代為5000；循環(huán)次數(shù)超過5000次仍未達(dá)到迭代停止標(biāo)準(zhǔn)，則表明實驗失敗。收斂目標(biāo)允許存有誤差，在網(wǎng)絡(luò)的輸出和樣本之間的差小于給定的誤差范圍，則停止對網(wǎng)絡(luò)權(quán)值的修正。采用對網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)寬容的做法，可加快網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)速度。采用自適應(yīng)的方法，即允許誤差在訓(xùn)練開始時取大點，然后隨著訓(xùn)練逐漸減少。針對該問題設(shè)定收斂誤差為0.001。
(5)BP算法使用加入慣性動量算法和自適應(yīng)步長算法來提高標(biāo)準(zhǔn)BP網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)速度2.味藥量與藥效BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的非線性映射模型的建立以實驗數(shù)據(jù)為輸入，應(yīng)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，分別建立了半夏瀉心湯及類方藥味藥量與胃分泌(胃酸、胃蛋白酶及胃粘液分泌)的非線性映射模型、半夏瀉心湯及類方藥味藥量與胃排空的非線性映射模型、半夏瀉心湯及類方藥味藥量與腸運動的非線性映射模型。網(wǎng)絡(luò)中各參數(shù)的設(shè)定為輸入層為8，輸出層為3，隱層為10，及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)均為8-10-3，學(xué)習(xí)算法選擇“動量法和學(xué)習(xí)速率自適應(yīng)調(diào)整兩種策略改進(jìn)的BP算法”，網(wǎng)絡(luò)收斂目標(biāo)設(shè)定為1E-3。
3.模型評價通過應(yīng)用均方誤差函數(shù)比較目標(biāo)值與預(yù)測值的差異，計算目標(biāo)值與預(yù)測值間的誤差，觀察網(wǎng)絡(luò)模型對訓(xùn)練情況，絡(luò)擬合圖，于網(wǎng)絡(luò)性能進(jìn)行評價。
(1)藥味藥量與腸運動關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差為藥味藥量與腸運動映射模型MSE為9.9978e-004。
目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與腸運動關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于20％，從另外一方面反映藥味藥量與腸運動關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好。
(2)藥味藥量與胃排空關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差藥味藥量與胃排空映射模型MSE為0.0015。
目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與胃排空關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于20％，從另外一方面反映網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好。
(3)藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差為藥味藥量與胃分泌映射模型模型MSE為14.6922。
目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本誤差小于20％，從另外一方面反映藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好。
三、瀉心湯的制藥新用途半夏瀉心湯在制備具有如下作用的藥物當(dāng)中的應(yīng)用拮抗阿托品引起的胃排空延遲，拮抗阿托品引起的小腸推進(jìn)功能抑制、使血中VIP、SP水平下降，SS水平升高、下調(diào)胃竇平滑肌細(xì)胞CAP和CAD表達(dá)量或直接改變CAP mRNA和CAD mRNA的表達(dá)量有關(guān)甘草瀉心湯在制備具有如下作用的藥物當(dāng)中的應(yīng)用拮抗阿托品引起的小腸推進(jìn)功能抑制、使MTL水平、GAS水平升高、下調(diào)胃竇平滑肌細(xì)胞CAP和CAD表達(dá)量或直接改變CAP mRNA和CAD mRNA的表達(dá)量有關(guān)。
生姜瀉心湯在制備具有如下作用的藥物當(dāng)中的應(yīng)用拮抗阿托品引起的小腸推進(jìn)功能抑制、使胃動素水平、胃泌素水平、生長抑素水平升高、下調(diào)胃竇平滑肌細(xì)胞CAP和CAD表達(dá)量或直接改變CAP mRNA和CAD mRNA的表達(dá)量有關(guān)。
實驗例1 胃分泌藥效作用研究實驗方法(1)動物分組選取體重為200～250gSD大鼠，隨機分為24組，每組15只，其中實驗組20組，正常對照1組，另設(shè)三經(jīng)方組，其中半夏瀉心湯組參與建模，甘草、生姜瀉心湯組留作預(yù)留檢驗。各實驗組以各藥味作為考察因子，以各藥味的用量作為考察水平，取20水平，按均勻設(shè)計表得到的實驗方案，共20個配比關(guān)系，見表1-1。
表1-1各組藥味的劑量水平(截表)

(2)實驗內(nèi)容及技術(shù)①胃液的采集實驗組大鼠按人用量的7倍給藥，每日兩次，連續(xù)5天，對照組每日蒸餾水灌胃。5天后收集胃液待用。②胃酸的測定采用氫氧化鈉滴度計算法。③胃蛋白酶活性的測定采用改良安宋氏法。④胃粘液結(jié)合量的測定采用比色法(波長615nm)測定。
數(shù)據(jù)處理各組實驗數(shù)據(jù)的組間比較采用方差分析的方法，所得的藥理實驗數(shù)據(jù)及三方不同的配比輸入均勻設(shè)計軟件，通過逐步回歸分析，剔除不顯著的變量，引入對藥效指標(biāo)貢獻(xiàn)顯著的變量，分別得出胃酸、胃蛋白酶活性、胃液粘液結(jié)合量的回歸方程，并做出等值線圖。
實驗結(jié)果藥物不同配比對正常大鼠胃分泌影響見表1-2，對胃酸、胃蛋白酶活性及胃粘液結(jié)合量建立數(shù)學(xué)模型并進(jìn)行分析，結(jié)果見表1-3，1-4，1-5。
表1-2藥物不同配比對正常大鼠胃分泌影響(x±s)(截表)

表1-3方差分析表

最后2個記錄作預(yù)留檢驗

表1-4方差分析表

最后2個記錄作預(yù)留檢驗

回歸方程Y1

表1-5方差分析表

最后2個記錄作預(yù)留檢驗

結(jié)論本實驗用均勻設(shè)計法進(jìn)行分組，相當(dāng)于從全面試驗中挑選出了具有代表性的點實施實驗，所得數(shù)據(jù)通過計算機擬和，分別給出了胃酸、胃蛋白酶和胃粘液含量回歸方程，方差分析表顯示方程擬和良好，經(jīng)預(yù)留檢驗也進(jìn)一步驗證了回歸方程的可靠性，從回歸方程可以看出藥味之間存在復(fù)雜的交互作用。主要結(jié)論如下①大棗可以顯著促進(jìn)正常大鼠胃酸分泌，半夏則可以顯著抑制其胃酸分泌，黨參與大棗配伍后可明顯抑制胃酸分泌，生姜干姜對胃酸分泌無影響，黃連對胃酸分泌影響不著。②大棗顯著增加正常大鼠的胃蛋白酶活性，生姜與甘草配伍以后也可以顯著促進(jìn)胃蛋白酶活性，大棗與甘草配伍以后可顯著降低胃蛋白酶活性，干姜對正常大鼠胃蛋白酶活性無影響，黃連、黨參對胃蛋白酶活性影響不著。③半夏、黃連單味藥在方中表現(xiàn)為可以顯著降低正常大鼠的胃粘液結(jié)合量，而干姜、大棗與半夏配伍以后則可以顯著增加胃粘液結(jié)合量。④三瀉心湯對正常大鼠的胃酸分泌、胃蛋白酶活性、胃液粘液結(jié)合量均無明顯影響。
實驗例2 胃腸運動的藥效作用研究實驗內(nèi)容有三部分①不同藥味和劑量對正常小鼠胃腸運動影響。②不同藥味和劑量對阿托品引起的小鼠胃腸運動抑制的影響。③不同藥味和劑量對新斯的明引起的小鼠胃腸運動亢進(jìn)的影響。
實驗以胃排空率、小腸炭末推進(jìn)率為主要指標(biāo)。
實驗方法(1)動物分組①不同藥味和劑量對正常小鼠胃腸運動的影響研究選取體重為25～30g的ICR小鼠，隨機分為25組，每組15只，其中實驗組20組，組方配比同胃分泌活動研究，21組為正常對照。22～24組為三經(jīng)方組，其中半夏瀉心湯組參與建模，甘草、生姜瀉心湯組留作預(yù)留檢驗。25組為胃復(fù)安組。
②不同藥味和劑量對阿托品引起的小鼠胃腸運動抑制的影響研究選取體重為25～30g的ICR小鼠，隨機分為26組，每組15只。1～20組為實驗組，21組為模型組，22～24組為三經(jīng)方組，其中生姜瀉心湯組參與建模，甘草、半夏瀉心湯組留作預(yù)留檢驗，25組為正常對照，26組為陽性對照組(胃復(fù)安和阿托品)。
③不同藥味和劑量對新斯的明引起的小鼠胃腸運動亢進(jìn)的影響研究 選取體重為25～30g的ICR小鼠，隨機分為26組，每組15只。1～20組為實驗組，21組為模型組，22～24組為三經(jīng)方組，其中半夏瀉心湯組參與建模，甘草、生姜瀉心湯組留作預(yù)留檢驗，25組為正常對照，26組為陽性對照組(地芬諾酯)。
(2)實驗內(nèi)容及技術(shù)實驗組動物按人用量的9倍給藥，每日兩次，連續(xù)給藥3天，陽性對照組給胃復(fù)安10mg/kg，灌胃給藥，對照組給等體積的蒸餾水。第三天正常小鼠給藥1小時后按0.6ml/只給予營養(yǎng)糊；阿托品組在給藥30min后，給予阿托品2mg/kg皮下注射，造成胃腸運動功能抑制模型，造模30min后灌營養(yǎng)糊。新斯的明組給藥30min后給新斯的明0.12mg/kg皮下注射，造成胃腸運動功能亢進(jìn)模型，20min后灌營養(yǎng)糊。20min后將小鼠脫頸椎處死，測定胃腸運動功能。
①胃排空率測定胃排空率％＝1-(全胃質(zhì)量-空胃質(zhì)量食料質(zhì)量)*100％②小腸推進(jìn)率測定炭末推進(jìn)率％＝炭末頭端至幽門距離/小腸全長*100％數(shù)據(jù)處理各組實驗數(shù)據(jù)的組間比較采用方差分析的方法。應(yīng)用均勻設(shè)計軟件建立回歸方程，并做出等值線圖。
實驗結(jié)果藥物不同配比對正常小鼠、胃腸運動抑制小鼠及胃腸運動亢進(jìn)小鼠胃排空率及小腸推進(jìn)率的影響，見表1-6，表1-7，表1-8。
表1-6藥物不同配比對正常小鼠胃腸運動的影響(x±s)

表1-7藥物不同配比對阿托品引起的小鼠胃腸運動抑制的影響(x±s)

表1-8藥物不同配比對新斯的明引起的胃腸運動亢進(jìn)的影響(x±s)

結(jié)論(1)黃芩顯著抑制正常小鼠的胃排空，甘草可以顯著促進(jìn)正常小鼠的小腸推進(jìn)功能。
(2)黃芩黨參配伍后則可以明顯增強胃排空和小腸推進(jìn)功能。黃芩黃連配伍后，可以促進(jìn)正常小鼠的胃腸運動，再加大棗后，則明顯抑制胃排空。黃芩甘草黨參配伍后，則明顯抑制小腸推進(jìn)功能。
(3)干姜對正常小鼠的胃腸運動功能無明顯影響，生姜和半夏對正常小鼠的胃排空功能影響不著。
(4)三方對正常小鼠小腸推進(jìn)運動均無明顯影響，對胃排空的影響則出現(xiàn)差異，即甘草和生姜瀉心湯可以抑制正常小鼠的胃排空，而半夏瀉心湯對這一過程則影響不著。
(5)大棗、甘草、黃連對阿托品引起的小鼠胃排空抑制起拮抗作用，大棗還可以顯著促進(jìn)小腸推進(jìn)功能，半夏對阿托品引起的小腸運動功能抑制起拮抗作用。
(6)甘草與干姜配伍后，顯著拮抗阿托品引起的小腸推進(jìn)抑制，生姜半夏配伍則加重阿托品引起的胃排空延遲。
(7)在阿托品引起的小鼠胃排空抑制方面，三方存在差異，即半夏瀉心湯能夠拮抗阿托品引起的胃排空延遲，甘草瀉心湯、生姜瀉心湯不能拮抗這一作用。三方均能拮抗阿托品引起的小腸推進(jìn)功能抑制。
(8)對新斯的明造成的小鼠胃排空亢進(jìn)作用顯著的是黃芩和黨參，兩者均明顯降低胃排空率；生姜對新斯的明造成的小腸運動功能亢進(jìn)有明顯拮抗作用。
(9)黨參、半夏配伍進(jìn)一步加重新斯的明引起的胃排空亢進(jìn)，黃芩、生姜配伍或甘草、黃連配伍后，進(jìn)一步促進(jìn)小腸的推進(jìn)功能。
(10)在半夏、甘草兩瀉心湯中，大棗對新斯的明引起的胃腸運動功能亢進(jìn)無明顯影響；生姜瀉心湯中，大棗與生姜配伍后，對小腸推進(jìn)功能有輕微促進(jìn)作用。
(11)三瀉心湯均不能拮抗新斯的明造成的小鼠胃腸運動亢進(jìn)。
實驗例3 調(diào)節(jié)胃分泌物質(zhì)基礎(chǔ)研究本研究主要觀察了含藥血清對家兔離體壁細(xì)胞H+-K+ATPase基因表達(dá)水平的影響。
實驗方法(1)動物分組 雄性新西蘭兔20只，體重2±0.1kg，隨機分為四組，半夏瀉心湯組(B)、B1、B2和正常動物組(A)。各方配比如表1-11。
表1-11

(2)實驗內(nèi)容及主要技術(shù) ①壁細(xì)胞分離純化取兔胃黏膜，以BMEA消化液消化獲取壁細(xì)胞。②離體兔胃壁細(xì)胞鑒定以臺盼蘭排斥反應(yīng)鑒定細(xì)胞存活率；以HE染色計算壁細(xì)胞純度；以丫啶橙攝取實驗測定壁細(xì)胞功能。③壁細(xì)胞原代培養(yǎng)將純化的離體壁細(xì)胞接種于經(jīng)多聚賴氨酸預(yù)處理的培養(yǎng)瓶或6孔板中，調(diào)整細(xì)胞密度大約在1×106/ml-9×106/ml左右。37℃，5％CO2溫育。④含藥血清的采集各用藥組按人用量的3.5倍給藥，每日一次，連續(xù)7天。第八天晨起給藥2小時后股動脈取血，凝固后，4℃，4000rpm離心10分。所得血清按組別混合后，0.22μm過濾，-20℃保存?zhèn)溆谩＂莺幯鍖+-K+ATPaseα亞基的基因表達(dá)的影響分離培養(yǎng)的壁細(xì)胞經(jīng)提取細(xì)胞總RNA后，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄，用H+-K+ATPaseα亞基引物可擴增出470bp的條帶，表明分離培養(yǎng)的壁細(xì)胞可以表達(dá)H+-K+ATPaseα亞基的基因。上游引物5’＞ACTCTGGGCTCCACGTCG＜3’，下游引物3’＞GCGACGTCGAGGTAGGA＜5’。將接種于6孔板上的壁細(xì)胞培養(yǎng)過夜，PBS清洗一遍，分別加B、B1、B2、A組含藥血清至終濃度為2.5％、5％、10％，另設(shè)空白對照組(完全培養(yǎng)基)。作用時間為2小時。對所有樣品的H+-K+ATPaseα亞基mRNA的表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行半定量分析。分析各組含藥血清在對離體壁細(xì)胞H+-K+ATPaseα基因表達(dá)的影響。⑥半夏瀉心湯對兔胃體黏膜壁細(xì)胞H+-K+ATPaseα亞基基因表達(dá)的影響各組動物經(jīng)用藥7天后第8天取含藥血清之后迅速剖腹取胃，取胃體黏膜液氮凍存?zhèn)溆谩Ｈ〕鲳つそM分離純化壁細(xì)胞，提取細(xì)胞總RNA后，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄，PCR反應(yīng)及對RT-PCR擴增產(chǎn)物進(jìn)行半定量分析。
實驗結(jié)果見表1-12，1-13表1-12各組2.5％含藥血清對離體兔壁細(xì)胞H+-K+ATPaseα亞基表達(dá)的影響(x±s)

**P＜0.01vs對照組組；△△P＜0.01vsA組；▲▲P＜0.01vsB組表1-13半夏瀉心湯等對兔胃體粘膜壁細(xì)胞H+-K+ATPaseα亞基mRNA表達(dá)影響(x±s)

**P＜0.01vsA組；△△P＜0.01vsB組；▲P＜0.05vsB1組結(jié)果表明，過夜培養(yǎng)的壁細(xì)胞中，加入正常對照組血清后，H+-K+ATPaseα亞基表達(dá)增強，意味著正常血清中可能存在某種物質(zhì)，直接刺激了壁細(xì)胞的泌酸功能。除去正常血清的影響，B1、B2方的含藥血清均能明顯增強H+-K+ATPaseα亞基的表達(dá)，而B方對離體壁細(xì)胞H+-K+ATPaseα亞基的表達(dá)無明顯影響。與整體實驗不完全一致的是，B1方對正常大鼠和新西蘭兔的胃酸分泌無明顯影響，而在離體實驗中，B1方的含藥血清則能增強離體壁細(xì)胞的泌酸功能。半夏瀉心湯調(diào)節(jié)胃酸分泌與上調(diào)胃壁細(xì)胞H+-K+ATPaseα亞基表達(dá)有關(guān)。
實驗例4 調(diào)節(jié)胃腸運動的物質(zhì)基礎(chǔ)研究實驗方法實驗以大鼠血中5種胃腸激素水平、大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞(SMC)收縮長度、胃竇平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平、胃竇平滑肌細(xì)胞調(diào)寧蛋白(calponin，CAP)和鈣介導(dǎo)蛋白(caldesmon，CAD)及其基因表達(dá)水平為指標(biāo)，探討三方調(diào)節(jié)胃腸運動與上述指標(biāo)的關(guān)系。
(1)三瀉心湯對胃腸激素水平影響及與胃運動的關(guān)系 以大鼠胃內(nèi)標(biāo)記物葡聚糖藍(lán)[2]的相對殘留率為指標(biāo)，觀察胃排空率，同時應(yīng)用放射免疫學(xué)方法測量大鼠血中胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、血管活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)(SP)和生長抑素(SS)的含量。
實驗分為四組正常對照組，半夏瀉心湯組、甘草瀉心湯組、生姜瀉心湯組。
(2)胃竇平滑肌收縮功能觀察采用單個胃竇平滑肌細(xì)胞游離技術(shù)制備胃竇平滑肌細(xì)胞混懸液，加入含藥血清，在倒置顯微鏡下用測微尺測定遇到的50個細(xì)胞，計算其平均長度。細(xì)胞收縮反應(yīng)以給藥組細(xì)胞平均長度(微米)與對照組細(xì)胞平均長度下降的百分?jǐn)?shù)表示[3]。實驗分四組正常對照組、半夏瀉心湯組、甘草瀉心湯組、生姜瀉心湯組。
(3)胃竇平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平觀察采用單個細(xì)胞分離技術(shù)分離胃竇平滑肌細(xì)胞，將鈣熒光指示劑Fluo-3/AM負(fù)載好的細(xì)胞在共聚焦顯微鏡下動態(tài)觀察，加含藥血清后，連續(xù)掃描細(xì)胞內(nèi)熒光強度變化[4]。實驗分四組正常對照組、半夏瀉心湯組、甘草瀉心湯組、生姜瀉心湯組。
(4)胃竇平滑肌細(xì)胞CAP和CAD及其基因表達(dá)水平的觀察大鼠連續(xù)給藥7天后，取胃竇部組織制成石蠟切片，以HE染色法進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，應(yīng)用免疫組化方法分析胃竇平滑肌細(xì)胞內(nèi)CAP(SP法)及CAD(ABC法)含量[5]。應(yīng)用RT-PCR方法測定CAP mRNA及CAD mRNA濃度以觀察CAP、CAD基因表達(dá)水平。實驗分四組正常對照組、半夏瀉心湯組、甘草瀉心湯組、生姜瀉心湯組。
實驗結(jié)果見表1-14、表1-15、表1-16、表1-17表1-14半夏、生姜和甘草瀉心湯對大鼠血中胃腸激素的影響(x±s)(1)

表1-15半夏、生姜和甘草瀉心湯對大鼠血中胃腸激素的影響(x±s)(2)

與對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01；*p＜0.05，**p＜0.01，vs對照組；與半夏瀉心湯組相比，△p＜0.05，▲p＜0.01；△p＜0.05，▲p＜0.01，vs半夏組表1-16半夏、生姜和甘草瀉心湯含藥血清(終濃度2.5％)對胃竇平滑肌細(xì)胞收縮的影響(x±s)

與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01；*p＜0.05，**p＜0.01，vs對照組表1-17半夏、生姜和甘草瀉心湯含藥血清(終濃度5％)對胃竇平滑肌細(xì)胞收縮的影響(x±s)

與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01；*p＜0.05，**p＜0.01，vs對照組表1-18半夏、生姜和甘草瀉心湯含藥血清(終濃度10％)對胃竇平滑肌細(xì)胞收縮的影響(x±s)

與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01；*p＜0.05，**p＜0.01，vs對照組表1-19半夏、生姜和甘草瀉心湯含藥血清對胃竇平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子峰值的影響(x±s)

與正常對照組相比，**p＜0.01；**p＜0.01，vs對照組，與半夏瀉心湯組相比，▲p＜0.05；▲p＜0.05，vs半夏組，與生姜瀉心湯組相比，△p＜0.05；△p＜0.05，vs生姜組表1-20三方含藥血清(終濃度5％)對大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞Calponin mRNA和Caldesmon mRNA的影響(x±s)

與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01；*p＜0.05，**p＜0.01，vs對照組結(jié)論(1)三瀉心湯對胃腸激素水平的影響及與胃運動的關(guān)系 半夏瀉心湯可以使大鼠血中VIP、SP水平下降，SS水平升高。生姜瀉心湯可以使胃動素水平、胃泌素水平、生長抑素水平升高。甘草瀉心湯可以使MTL水平、GAS水平升高。
對三瀉心湯組大鼠胃內(nèi)色素相對殘留率和血中激素水平進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯促進(jìn)胃排空可能與降低大鼠血中VIP水平有關(guān)；生姜瀉心湯對胃排空的抑制作用可能和其升高大鼠血中VIP和SS水平有關(guān)；甘草瀉心湯促進(jìn)胃排空的趨勢可能與大鼠血中升高的MTL水平有關(guān)。
(2)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的影響 與對照組相比，半夏瀉心湯含藥血清使胃竇平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的熒光峰值明顯增加，其他兩方含藥血清對細(xì)胞內(nèi)鈣離子的熒光峰值影響不明顯。三方組間比較，細(xì)胞內(nèi)鈣熒光峰值大小順序為半夏瀉心湯組＞生姜瀉心湯組＞甘草瀉心湯組。
(3)CAP、CAD及其基因表達(dá)研究 CAP和CAD為平滑肌收縮的兩個調(diào)控抑制蛋白。本實驗顯示CAP和CAD對胃腸道平滑肌有不同的調(diào)節(jié)作用，可能介導(dǎo)了三瀉心湯對胃腸道運動的調(diào)節(jié)作用。三瀉心湯組大鼠胃竇平滑肌細(xì)胞CAP和CAD表達(dá)量均有下調(diào)趨勢。
免疫組化結(jié)果顯示半夏瀉心湯組CAP表達(dá)下調(diào)最為明顯，CAP表達(dá)量為生姜瀉心湯組＞甘草瀉心湯組＞半夏瀉心湯組。三瀉心湯組CAD表達(dá)量下調(diào)均較為顯著。CAD表達(dá)量為甘草瀉心湯組＞生姜瀉心湯組＞半夏瀉心湯組。
RT-PCR結(jié)果顯示與對照組相比，三瀉心湯組CAP mRNA和CAD mRNA表達(dá)量也有所下調(diào)，下調(diào)結(jié)果與免疫組化結(jié)果大致相同。
以上結(jié)果與整體實驗相似，提示三瀉心湯含藥血清對胃竇平滑肌細(xì)胞的收縮作用，與其直接改變CAP mRNA和CAD mRNA的表達(dá)量有關(guān)。
實驗例5 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型方法篩選復(fù)方的研究BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模設(shè)計樣本的選擇、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的確立、算法的確立決定著模型的性能與穩(wěn)定性。針對半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律的研究，為建立藥味藥量與藥效學(xué)相關(guān)的非線性映射模型，對網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)設(shè)置如下。
(1)樣本的選取和預(yù)處理樣本是研究對象和網(wǎng)絡(luò)模型的接口。對于本課題而言，樣本數(shù)據(jù)要盡可能地正確反映復(fù)方的不同配伍，同時又要顧及網(wǎng)絡(luò)本身的性能。
樣本的選取 本項目主要問題是從藥味藥量與藥效關(guān)系上研究半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律，故選取其中的8味藥物(半夏、生姜、黃芩、黃連、黨參、甘草、大棗、干姜)作為輸入層神經(jīng)元。這些變量可以表示三個復(fù)方的配伍要素。選取胃排空、腸運動、胃分泌功能藥效學(xué)指標(biāo)作為輸出神經(jīng)元，建立輸出層神經(jīng)元數(shù)為3的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。
樣本的規(guī)范化處理 由于衡量的指標(biāo)各不相同，原始樣本各個分量數(shù)量級有很大的差異，這就需要對樣本進(jìn)行規(guī)范化處理。采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回歸預(yù)測時，可能某個節(jié)點輸入值過大，則其相應(yīng)的更新增量過大，從而使權(quán)值過大，導(dǎo)致其他分量幾乎喪失了調(diào)控作用，所以需要對原始樣本進(jìn)行適度的規(guī)范化處理。樣本的規(guī)范化處理應(yīng)設(shè)計多種方案，在盡量避免“飽和現(xiàn)象”的前提下，使樣本在較大的幅值范圍內(nèi)均勻分布。對于本問題的數(shù)據(jù)處理應(yīng)用規(guī)格化函數(shù)，使所有輸入、輸出樣本規(guī)范到[-1，1]的范圍內(nèi)。
(2)權(quán)和閾值初始值域的確定從總體來看，權(quán)(包括閾值項)是隨著迭代的進(jìn)行而更新的，并且一般是收斂的，但權(quán)的初始值太大，可能導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)很快就達(dá)到飽和。為盡可能避免飽和，并考慮到網(wǎng)絡(luò)的收斂速度以及樣本數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，較小的初始值域更利于權(quán)值均勻地隨機初始，權(quán)的初始值域取[-0.05，0.05]較好。本項目中對初始權(quán)值在上述范圍內(nèi)采用重復(fù)試驗的方法，通過比較擬合效果，確定最佳初始權(quán)值。
(3)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的確定網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對于整個網(wǎng)絡(luò)的推廣能力、計算效率都起著關(guān)鍵作用。由于對樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，輸出層取一個節(jié)點。確定網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的關(guān)鍵在于確定合適的隱層數(shù)目以及隱層單元數(shù)目。
①隱層數(shù)目的確定 Kolmogorov定理給定任一連續(xù)函數(shù)fUn→Rm，f(x)＝Y(jié)，這里U是閉單位區(qū)間
，f可以精確地用一個三層前向網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)，次網(wǎng)絡(luò)的第一層(即輸入層)有n個處理單元，中間層有2n+1個處理單元，第三層(即輸出層)有m個處理單元。該定理保證任一連續(xù)函數(shù)可由一個三層前向網(wǎng)絡(luò)來實現(xiàn)。
BP定理給定任意ε＞0 和任意L2函數(shù)f
n→Rm，存在一個三層BP網(wǎng)絡(luò)，它可以在任意ε平方誤差精度內(nèi)逼近f。該定理說明三層BP網(wǎng)絡(luò)可以實現(xiàn)L2函數(shù)。
上述兩個定理，說明任一連續(xù)函數(shù)可由一個三層前向網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)。同時，由于BP算法中誤差是通過輸出層向輸入層反向傳播的，隱層級數(shù)越多，反向傳播誤差在靠近輸入層時就越不可靠。另外，隱層級數(shù)多必然計算工作量大，影響訓(xùn)練速度。因此，針對本研究中所需解決的問題，確定應(yīng)用1個隱層的網(wǎng)絡(luò)。
②隱層單元數(shù)目的確定網(wǎng)絡(luò)的輸入層和輸出層的節(jié)點個數(shù)是根據(jù)所訓(xùn)練函數(shù)或所辨識的實際系統(tǒng)的具體情況而定的。在能保證訓(xùn)練精度的前提下，網(wǎng)絡(luò)隱層的節(jié)點個數(shù)一定不能太多，只要保證隱層節(jié)點數(shù)大于輸入層節(jié)點數(shù)即可，否則會影響訓(xùn)練速度。本研究模型中隱層單元數(shù)的確定在滿足上述理論的依據(jù)下，采用了“試錯法”進(jìn)行確定。
(4)迭代停止標(biāo)準(zhǔn)模型建立時，設(shè)置最大的循環(huán)迭代為5000；循環(huán)次數(shù)超過5000次仍未達(dá)到迭代停止標(biāo)準(zhǔn)，則表明實驗失敗。收斂目標(biāo)允許存有誤差，在網(wǎng)絡(luò)的輸出和樣本之間的差小于給定的誤差范圍，則停止對網(wǎng)絡(luò)權(quán)值的修正。采用對網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)寬容的做法，可加快網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)速度。采用自適應(yīng)的方法，即允許誤差在訓(xùn)練開始時取大點，然后隨著訓(xùn)練逐漸減少。針對該問題設(shè)定收斂誤差為0.001BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型評價(1)評價標(biāo)準(zhǔn)計算預(yù)測值與實際值之差，調(diào)用postreg函數(shù)，計算預(yù)測值和實際值之間的相關(guān)性系數(shù)r，計算預(yù)測值與實際值間的均方誤差mse，收斂到目標(biāo)所需學(xué)習(xí)次數(shù)epochs，以這些指標(biāo)來評價比較上述幾種網(wǎng)絡(luò)模型的性能。
(2)藥味藥量與腸運動關(guān)系模型評價①測定值與擬合值的均方誤差藥味藥量與腸運動映射模型MSE＝9.9978e-004。
②目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與腸運動關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較見表2-1。
③網(wǎng)絡(luò)模型訓(xùn)練情況藥味藥量與腸運動關(guān)系模型訓(xùn)練情況見圖4。通過訓(xùn)練過程圖可以看出，經(jīng)過180余次迭代，網(wǎng)絡(luò)收斂到目標(biāo)值0.001。
④模型擬合情況藥味藥量與腸運動關(guān)系模型擬合情況見圖5。從擬合情況圖可以看出，預(yù)測值與實際測定值擬合較好。
表2-1藥味藥量與腸運動關(guān)系模型目標(biāo)值、預(yù)測值及預(yù)測誤差比較

從表2-1可以看出，學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；未學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于20％，從另外一方面反映藥味藥量與腸運動關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好。
藥味藥量與胃排空關(guān)系模型評價，與藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型評價及藥味藥量與腸運動關(guān)系模型評價相似。
模型應(yīng)用結(jié)果以半夏瀉心湯為例，藥味、藥量與藥效關(guān)系研究結(jié)果如下圖(圖6～圖29)


圖1胃酸回歸方程擬和對比2胃蛋白酶活性的回歸方程擬和對比3胃液粘液結(jié)合量的回歸方程擬和對比4藥味藥量與腸運動關(guān)系模型訓(xùn)練情況圖5藥味藥量與腸運動關(guān)系模型擬合情況圖6半夏劑量與胃分泌的關(guān)系圖7半夏劑量與胃排空的關(guān)系圖8半夏劑量與腸運動的關(guān)系圖9黃芩劑量與胃分泌的關(guān)系圖10黃芩劑量與胃排空的關(guān)系圖11黃芩劑量與腸運動的關(guān)系圖12黃連劑量與胃分泌的關(guān)系圖13黃連劑量與胃排空的關(guān)系圖14黃連劑量與腸運動的關(guān)系圖15黨參劑量與胃分泌的關(guān)系圖16黨參劑量與胃排空的關(guān)系圖17黨參劑量與腸運動的關(guān)系圖18干姜劑量與胃分泌的關(guān)系圖19干姜劑量與胃排空的關(guān)系圖20干姜劑量與腸運動的關(guān)系圖21大棗劑量與胃分泌的關(guān)系圖22大棗劑量與胃排空的關(guān)系圖23大棗劑量與腸運動的關(guān)系
圖24甘草劑量與胃分泌的關(guān)系圖25甘草劑量與胃排空的關(guān)圖26甘草劑量與腸運動的關(guān)系圖27生姜劑量與胃分泌關(guān)系圖28生姜劑量與胃排空的關(guān)系圖29生姜劑量與腸運動的關(guān)系下列實施例均能實現(xiàn)上述實驗效果。
具體實施例方式
實施例1取原料藥半夏、干姜，按常規(guī)方法制成片劑，每片含有相當(dāng)半夏生藥量18g，含有相當(dāng)干姜生藥量12g。
實施例2取原料藥半夏、干姜，按常規(guī)方法制成膠囊劑，每粒含有相當(dāng)半夏生藥量11g，含有相當(dāng)干姜生藥量17g。
實施例3取原料藥半夏、干姜，按常規(guī)方法制成片劑，每片含有相當(dāng)半夏生藥量23g，含有相當(dāng)干姜生藥量28g。
實施例4取原料藥半夏、干姜，按常規(guī)方法制成片劑，每片含有相當(dāng)半夏生藥量29g，含有相當(dāng)干姜生藥量24g。
實施例5取原料藥黃芩、黃連，按常規(guī)方法制成片劑，每片含有相當(dāng)黃芩生藥量9g，含有相當(dāng)黃連生藥量6g。
實施例6取原料藥黃芩、黃連，按常規(guī)方法制成片劑，每片含有相當(dāng)黃芩生藥量18g，含有相當(dāng)黃連生藥量4g。
實施例7取原料藥大棗、甘草按常規(guī)方法制成膠囊劑，每粒含有相當(dāng)大棗生藥量11g，含有相當(dāng)甘草生藥量26g。
實施例8取原料藥大棗、甘草按常規(guī)方法制成膠囊劑，每粒含有相當(dāng)大棗生藥量28g，含有相當(dāng)甘草生藥量21g。
實施例9取原料藥大棗、甘草按常規(guī)方法制成膠囊劑，每粒含有相當(dāng)大棗生藥量11g，含有相當(dāng)甘草生藥量30g。
實施例10取原料藥大棗、甘草按常規(guī)方法制成膠囊劑，每粒含有相當(dāng)大棗生藥量28g，含有相當(dāng)甘草生藥量38g。
實施例11利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型制備藥物組合物1.P神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型參數(shù)設(shè)定針對半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律的研究，為建立藥味藥量與藥效學(xué)相關(guān)的非線性影射模型，對網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)設(shè)置如下(1)樣本的選取和預(yù)處理樣本的選取從藥味藥量與藥效關(guān)系上研究半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律，故選取其中的8味藥物(半夏、生姜、黃芩、黃連、黨參、甘草、大棗、干姜)作為輸入層神經(jīng)元。這些變量可以表示三個復(fù)方的配伍要素。選取胃排空、腸運動、胃分泌功能藥效學(xué)指標(biāo)作為輸出神經(jīng)元，建立輸出層神經(jīng)元數(shù)為3的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。
樣本的規(guī)范化處理由于衡量的指標(biāo)各不相同，原始樣本各個分量數(shù)量級有很大的差異，這就需要對樣本進(jìn)行規(guī)范化處理。采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回歸預(yù)測時，可能某個節(jié)點輸入值過大則其相應(yīng)的更新增量過大，從而使權(quán)值過大，導(dǎo)致其他分量幾乎喪失了調(diào)控作用，所以需要對原始樣本進(jìn)行適度的規(guī)范化處理。樣本的規(guī)范化處理應(yīng)設(shè)計多種方案，盡量避免“飽和現(xiàn)象”的前提下，使樣本在較大的幅值范圍內(nèi)均勻分布。對于本項目問題的數(shù)據(jù)處理應(yīng)用規(guī)格化函數(shù)，使所有輸入、輸出樣本規(guī)范到[-1，1]的范圍內(nèi)。
(2)權(quán)和閾值初始值域的確定從總體來看，權(quán)(包括閾值項)是隨著迭代的進(jìn)行而更新的，且一般是收斂的，但權(quán)的初始值太大，可能導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)很快就達(dá)到飽和。為盡可能避免飽和，考慮到網(wǎng)絡(luò)的收斂速度以及樣本數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，小的初始值域更利于權(quán)值均勻地隨機初始，的初始值域取(-0.05，0.05)較好。本項目中對初始權(quán)值在上述范圍內(nèi)采用重復(fù)試驗的方法，過比較擬合效果，定最佳初始權(quán)值。
(3)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的確定網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對于整個網(wǎng)絡(luò)的推廣能力、計算效率都起著關(guān)鍵作用。由于對樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，輸出層取一個節(jié)點。確定網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的關(guān)鍵在于確定合適的隱層數(shù)目以及隱層單元數(shù)目。
隱層數(shù)目的確定確定應(yīng)用1個隱層的網(wǎng)絡(luò)。
隱層單元數(shù)目的確定采用了“試錯法”進(jìn)行確定(4)迭代停止標(biāo)準(zhǔn)模型建立時，置最大的循環(huán)迭代為5000；循環(huán)次數(shù)超過5000次仍未達(dá)到迭代停止標(biāo)準(zhǔn)，表明實驗失敗。收斂目標(biāo)允許存有誤差，網(wǎng)絡(luò)的輸出和樣本之間的差小于給定的誤差范圍，停止對網(wǎng)絡(luò)權(quán)值的修正。采用對網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)寬容的做法，可加快網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)速度。采用自適應(yīng)的方法，即允許誤差在訓(xùn)練開始時取大點，后隨著訓(xùn)練逐漸減少。針對該問題設(shè)定收斂誤差為0.001。
(5)BP算法使用加入慣性動量算法和自適應(yīng)步長算法來提高標(biāo)準(zhǔn)BP網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)速度2.藥味藥量與藥效BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的非線性映射模型的建立以實驗數(shù)據(jù)為輸入，應(yīng)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，分別建立了半夏瀉心湯及類方藥味藥量與胃分泌(胃酸、胃蛋白酶及胃粘液分泌)的非線性映射模型、半夏瀉心湯及類方藥味藥量與胃排空的非線性映射模型、半夏瀉心湯及類方藥味藥量與腸運動的非線性映射模型。網(wǎng)絡(luò)中各參數(shù)的設(shè)定為輸入層為8，輸出層為3，隱層為10，及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)均為8-10-3，學(xué)習(xí)算法選擇“動量法和學(xué)習(xí)速率自適應(yīng)調(diào)整兩種策略改進(jìn)的BP算法”，網(wǎng)絡(luò)收斂目標(biāo)設(shè)定為1E-3。
3.模型評價通過應(yīng)用均方誤差函數(shù)比較目標(biāo)值與預(yù)測值的差異，計算目標(biāo)值與預(yù)測值間的誤差，察網(wǎng)絡(luò)模型對訓(xùn)練情況，絡(luò)擬合圖，對于網(wǎng)絡(luò)性能進(jìn)行評價。
(1)藥味藥量與腸運動關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差為藥味藥量與腸運動映射模型MSE為9.9978e-004。
目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與腸運動關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于20％，從另外一方面反映藥味藥量與腸運動關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好。
(2)藥味藥量與胃排空關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差藥味藥量與胃排空映射模型MSE為0.0015。
目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與胃排空關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于20％，從另外一方面反映網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好。
(3)藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差為藥味藥量與胃分泌映射模型模型MSE為14.6922。
目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本誤差小于20％，從另外一方面反映藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好。
根據(jù)預(yù)測結(jié)果得出實施例1-實施例10的藥味及藥量配比關(guān)系，分別取原料藥制備成實施例1-10所述片劑或膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)半夏生藥量10-21g，含有相當(dāng)干姜生藥量10-18g。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備具有如下作用的藥物當(dāng)中的應(yīng)用抑制胃酸作用、抑制胃蛋白酶作用或促進(jìn)胃粘液的作用。
3.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)半夏生藥量22-30g，含有相當(dāng)干姜生藥量19-30g。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備具有如下作用的藥物當(dāng)中的應(yīng)用具有促進(jìn)胃酸作用、促進(jìn)胃蛋白酶作用或抑制胃粘液作用。
5.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)黃芩生藥量2-20g，含有相當(dāng)黃連生藥量2-15g。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備具有如下作用的藥物當(dāng)中的應(yīng)用具有促進(jìn)胃酸分泌、抑制胃粘液作用。
7.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)大棗生藥量9-30g，含有相當(dāng)甘草生藥量20-27g。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備具有如下作用的藥物當(dāng)中的應(yīng)用具有促進(jìn)胃酸分泌作用、促進(jìn)胃蛋白酶作用。
9.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的單位制劑中含有相當(dāng)大棗生藥量9-30g，含有相當(dāng)甘草生藥量28-40g。
10.如權(quán)利要求1、3、5、7或所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為
1.BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型參數(shù)設(shè)定針對半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律的研究，為建立藥味藥量與藥效學(xué)相關(guān)的非線性影射模型，對網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)設(shè)置如下(1)樣本的選取和預(yù)處理樣本的選取從藥味藥量與藥效關(guān)系上研究半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律，故選取其中的8味藥物(半夏、生姜、黃芩、黃連、黨參、甘草、大棗、干姜)作為輸入層神經(jīng)元，這些變量可以表示三個復(fù)方的配伍要素，選取胃排空、腸運動、胃分泌功能藥效學(xué)指標(biāo)作為輸出神經(jīng)元，建立輸出層神經(jīng)元數(shù)為3的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型；樣本的規(guī)范化處理由于衡量的指標(biāo)各不相同，原始樣本各個分量數(shù)量級有很大的差異，這就需要對樣本進(jìn)行規(guī)范化處理，采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回歸預(yù)測時，可能某個節(jié)點輸入值過大則其相應(yīng)的更新增量過大，從而使權(quán)值過大，導(dǎo)致其他分量幾乎喪失了調(diào)控作用，所以需要對原始樣本進(jìn)行適度的規(guī)范化處理，樣本的規(guī)范化處理應(yīng)設(shè)計多種方案，盡量避免“飽和現(xiàn)象”的前提下，使樣本在較大的幅值范圍內(nèi)均勻分布，對于本項目問題的數(shù)據(jù)處理應(yīng)用規(guī)格化函數(shù)，使所有輸入、輸出樣本規(guī)范到[-1，1]的范圍內(nèi)；(2)權(quán)和閾值初始值域的確定從總體來看，權(quán)(包括閾值項)是隨著迭代的進(jìn)行而更新的，并且一般是收斂的，但權(quán)的初始值太大，可能導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)很快就達(dá)到飽和，為盡可能避免飽和，并考慮到網(wǎng)絡(luò)的收斂速度以及樣本數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，較小的初始值域更利于權(quán)值均勻地隨機初始，權(quán)的初始值域取(-0.05，0.05)較好，本項目中對初始權(quán)值在上述范圍內(nèi)采用重復(fù)試驗的方法，通過比較擬合效果，確定最佳初始權(quán)值；(3)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的確定網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對于整個網(wǎng)絡(luò)的推廣能力、計算效率都起著關(guān)鍵作用，于對樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，輸出層取一個節(jié)點，定網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的關(guān)鍵在于確定合適的隱層數(shù)目以及隱層單元數(shù)目；隱層數(shù)目的確定確定應(yīng)用1個隱層的網(wǎng)絡(luò)；隱層單元數(shù)目的確定采用了“試錯法”進(jìn)行確定；(4)迭代停止標(biāo)準(zhǔn)模型建立時，設(shè)置最大的循環(huán)迭代為5000；循環(huán)次數(shù)超過5000次仍未達(dá)到迭代停止標(biāo)準(zhǔn)，則表明實驗失敗，斂目標(biāo)允許存有誤差，在網(wǎng)絡(luò)的輸出和樣本之間的差小于給定的誤差范圍，則停止對網(wǎng)絡(luò)權(quán)值的修正，用對網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)寬容的做法，可加快網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)速度，用自適應(yīng)的方法，即允許誤差在訓(xùn)練開始時取大點，然后隨著訓(xùn)練逐漸減少，對該問題設(shè)定收斂誤差為0.001；(5)BP算法使用加入慣性動量算法和自適應(yīng)步長算法來提高標(biāo)準(zhǔn)BP網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)速度2.藥味藥量與藥效BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的非線性映射模型的建立以實驗數(shù)據(jù)為輸入，應(yīng)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，分別建立了半夏瀉心湯及類方藥味藥量與胃分泌(胃酸、胃蛋白酶及胃粘液分泌)的非線性映射模型、半夏瀉心湯及類方藥味藥量與胃排空的非線性映射模型、半夏瀉心湯及類方藥味藥量與腸運動的非線性映射模型，網(wǎng)絡(luò)中各參數(shù)的設(shè)定為輸入層為8，輸出層為3，隱層為10，及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)均為8-10-3，學(xué)習(xí)算法選擇“動量法和學(xué)習(xí)速率自適應(yīng)調(diào)整兩種策略改進(jìn)的BP算法”，網(wǎng)絡(luò)收斂目標(biāo)設(shè)定為1E-3；3.模型評價通過應(yīng)用均方誤差函數(shù)比較目標(biāo)值與預(yù)測值的差異，計算目標(biāo)值與預(yù)測值間的誤差，觀察網(wǎng)絡(luò)模型對訓(xùn)練情況，網(wǎng)絡(luò)擬合圖，對于網(wǎng)絡(luò)性能進(jìn)行評價；(1)藥味藥量與腸運動關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差為藥量與腸運動映射模型MSE為9.9978e-004；目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與腸運動關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于20％，從另外一方面反映藥味藥量與腸運動關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好；(2)藥味藥量與胃排空關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差藥味藥量與胃排空映射模型MSE為0.0015；目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與胃排空關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本相對誤差小于20％，從另外一方面反映網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好；(3)藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型評價測定值與擬合值的均方誤差為藥味藥量與胃分泌映射模型模型MSE為14.6922；目標(biāo)值與預(yù)測值比較藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型對已學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)的擬合情況及對未學(xué)習(xí)過的數(shù)據(jù)預(yù)測能力比較顯示，對于學(xué)習(xí)過的樣本誤差小于10％，反映網(wǎng)絡(luò)擬合性能優(yōu)秀；對于未學(xué)習(xí)過的樣本誤差小于20％，從另外一方面反映藥味藥量與胃分泌關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好；根據(jù)預(yù)測結(jié)果得出藥物組合物的藥味及藥量配比關(guān)系，分別取原料藥制備成藥物組合物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型制備的藥物組合物及制藥新用途。本發(fā)明公開的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型方法包括如下步驟應(yīng)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立藥味藥量與藥效的非線性映射模型的；BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型參數(shù)設(shè)定；藥味藥量與藥效BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的非線性映射模型的建立。該方法使實驗數(shù)據(jù)得以更全面的、充分的利用，建立的藥味藥量與藥效學(xué)指標(biāo)映射模型，實現(xiàn)計算機代替大量重復(fù)繁瑣的動物實驗工作。根據(jù)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型方法預(yù)測結(jié)果得出藥物組合物的藥味及藥量配比關(guān)系，分別取原料藥制備成藥物組合物制劑。
文檔編號G06N3/02GK1876172SQ200610083340
公開日2006年12月13日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月2日
發(fā)明者牛欣, 司銀楚, 王慶國, 李宇航, 李澎濤, 高艷青, 劉曉霓, 宋曉莉, 朱慶文 申請人:北京中醫(yī)藥大學(xué)