近紅外光譜法快速無損檢測成品藥物的質(zhì)量一致性的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種基于近紅外光譜和多元統(tǒng)計分析技術(shù)的成品藥物質(zhì)量一致性快速無損檢測方法，屬于藥物制劑質(zhì)量控制領(lǐng)域。其步驟包括：(1)收集同一廠家多個代表性批次的成品藥物制劑；(2)使用傅里葉變換近紅外光譜儀，在最優(yōu)測量條件下采集樣品的近紅外光譜；(3)采用化學(xué)計量學(xué)方法對光譜數(shù)據(jù)進行合理處理；(4)選取合理的建模近紅外光譜區(qū)域；(5)根據(jù)建模樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)，建立成品藥物制劑批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性評價模型；(6)以相同方法采集和處理待分析批次樣品的近紅外光譜，用所建模型預(yù)測待分析批次藥物制劑的批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性是否處于受控狀態(tài)。本發(fā)明可用于藥物制劑的在線控制。
【專利說明】近紅外光譜法快速無損檢測成品藥物的質(zhì)量一致性
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及成品藥物質(zhì)量一致性的快速無損檢測方法，具體涉及利用近紅外光譜法結(jié)合多元統(tǒng)計分析技術(shù)檢測成品藥物的質(zhì)量一致性，屬于藥物制劑質(zhì)量控制領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]成品藥物的質(zhì)量一致性控制是我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP, 2010年版)強調(diào)的重要內(nèi)容之一。目前，多通過分別檢測部分質(zhì)量指標，實現(xiàn)對成品藥物制劑質(zhì)量一致性的控制。以上方法可能遺漏一些不可忽視的質(zhì)量指標，且各指標的整合困難。此外，這些分析方法具有分析時間較長、破壞樣品、無法實現(xiàn)在線控制的缺點。因此，有必要建立一種快速、無損、全面評價藥物制劑質(zhì)量一致性的分析方法。
[0003]近紅外光譜法(NIRS)是一種快速、無損、無污染的分析技術(shù)，近年已見用于藥品中有效活性成分等的分析。近紅外光譜同時攜帶樣品的物理學(xué)、化學(xué)和生物學(xué)信息，是一種全面綜合分析藥物制劑質(zhì)量一致性的優(yōu)良工具。將NIRS與多元統(tǒng)計分析技術(shù)相結(jié)合，可實現(xiàn)成品藥物制劑質(zhì)量一致性的快速、無損、全面檢測。
[0004]本發(fā)明應(yīng)用近紅外光譜法和多元統(tǒng)計分析技術(shù)，建立了一種基于成品藥物制劑綜合質(zhì)量信息的快速無損質(zhì)量一致性檢測方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]一種基于近紅外光譜和多元統(tǒng)計分析的成品藥物制劑質(zhì)量一致性快速無損檢測方法，包括以下步驟:
[0006](I)收集同一廠家多個代表性批次的成品藥物制劑；
[0007](2)使用傅里葉變換近紅外光譜儀，在最優(yōu)測量條件下采集樣品的近紅外光譜；
[0008](3)采用化學(xué)計量學(xué)方法對光譜數(shù)據(jù)進行合理處理；
[0009](4)選取合理的建模近紅外光譜區(qū)域；
[0010](5)根據(jù)建模樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)，建立成品藥物制劑批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性評價模型；
[0011](6)以相同方法采集和處理待分析批次樣品的近紅外光譜，用所建模型預(yù)測待分析批次藥物制劑的批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性是否處于受控狀態(tài)。
[0012]所述步驟⑴中成品藥物制劑的劑型可為但不限于片劑和膠囊劑，且每個批次的樣品數(shù)相同。
[0013]所述步驟(2)中近紅外光譜的測量參數(shù)包括但不限于光譜測量范圍、分辨率和掃描次數(shù)。
[0014]所述步驟(3)中光譜數(shù)據(jù)處理的方法為一階導(dǎo)數(shù)法、二階導(dǎo)數(shù)法、Savitzky-Golay平滑和Noms平滑中的一種或多種。
[0015]所述步驟(4)中合理建模光譜區(qū)域的選擇可使用TQ Analysts.0軟件自動篩選或直接使用光譜測量范圍。[0016]所述步驟(5)中模型建立采用的光譜數(shù)據(jù)降維方法為PCA ;多元控制圖包括多元離差控制圖(InIsI圖)、多元單值控制圖(Q圖)和平方預(yù)測誤差圖(SPE圖)。建模過程如下。首先，用PCA對選取的光譜數(shù)據(jù)降維。主成分數(shù)可通過設(shè)定累積貢獻率閾值得到，即選取累計貢獻率大于閾值所對應(yīng)的最少主成分數(shù)，常用的閾值有85 %、90 %、95 %或99 %。用各批次樣品的主成分得分建立多元離差控制圖(InlSl圖)以檢測成品藥物的批內(nèi)質(zhì)量一致性。隨后計算各批樣品的平均原始光譜并用相同光譜處理方法處理。以各批次樣品平均光譜的主成分得分建立多元單值控制圖(Q圖)，同時用殘差矩陣建立平方預(yù)測誤差圖(SPE圖)。Q圖和SPE圖用于檢測成品藥物的批間質(zhì)量一致性。若有批次未同時出現(xiàn)在三張控制圖的控制界內(nèi)則表明該批次樣品的質(zhì)量一致性差，即該批次的生產(chǎn)工序未處于統(tǒng)計穩(wěn)定狀態(tài)。若要建立可用于描述生產(chǎn)工序處于統(tǒng)計穩(wěn)定狀態(tài)的控制界，則應(yīng)剔除該批次，再用余下的批次重新建立多元質(zhì)量控制圖，直到全部批次都處于受控狀態(tài)。建立多元質(zhì)量控制圖時，虛報概率可按實際要求設(shè)定，也可以采用常用值0.1,0.05或0.01。
[0017]所述步驟(6)中用于預(yù)測的多元質(zhì)量控制圖包括InlSl圖、Q圖和SPE圖。預(yù)測時，InlSl圖和SPE圖的控制界與建模時用于描述生產(chǎn)工序處于統(tǒng)計穩(wěn)定狀態(tài)的控制界相同。而對于Q圖，則需要根據(jù)受控批次另外計算控制界。應(yīng)用所建多元質(zhì)量控制圖評價一個待分析批次時，若它同時出現(xiàn)在三張控制圖的控制界內(nèi)，則表示該批次處于受控狀態(tài)，即與建模批次樣品的質(zhì)量無顯著性差異；反之，則表示該批次未處于受控狀態(tài)，即與建模批次樣品的質(zhì)量有顯著性差異，需查明失控原因并及時糾正。
[0018]當積累足夠多新的受控批次樣品時，可以利用全部受控批次樣品重新建立多元質(zhì)量控制圖以改進預(yù)測模型的控制界。
[0019]以上建模和預(yù)測均可在MATLAB軟件上通過編程實現(xiàn)。
[0020]本發(fā)明實現(xiàn)了一種基于成品藥物制劑綜合信息的快速無損質(zhì)量一致性檢測方法，可用于藥物制劑的在線控制，對成品藥物制劑的質(zhì)量一致性控制具有重要意義。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]附圖1復(fù)方磺胺甲噁唑片和維生素E軟膠囊的原始近紅外光譜圖。
[0022]附圖2復(fù)方磺胺甲噁唑片多元質(zhì)量控制圖。
[0023]附圖3維生素E軟膠囊多元質(zhì)量控制圖。
【具體實施方式】
[0024]下面結(jié)合實施例詳細描述本發(fā)明，該實施例不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。
[0025]實施例1
[0026]1.樣品的收集
[0027]收集市售的同一廠家生產(chǎn)的5批復(fù)方磺胺甲噁唑片樣品，每批的樣品個數(shù)為20。按生產(chǎn)時間排序，用于建模。
[0028]2.近紅外光譜的采集
[0029]Antaris II傅立葉變換近紅外光譜儀(美國Thermo Fisher Scientif ic),配有藥片\膠囊漫透射附件，光譜信號采集軟件為RESULT3.0。光譜測量范圍為10001?4000cm-1，分辨率為ScnT1，掃描次數(shù)為64次。每次樣品測量前測量并扣除背景。5批復(fù)方磺胺甲噁唑片樣品的原始近紅外光譜見附圖1 (a)。
[0030]3.光譜數(shù)據(jù)處理方法的選擇
[0031]使用原始光譜進行分析。
[0032]4.建模光譜區(qū)域的選取
[0033]由TQAnalyst8.0軟件自動篩選，得到的光譜區(qū)域為9881?4119CHT1。
[0034]5.模型的建立
[0035]分別設(shè)定累計貢獻率閾值和虛報概率為95.0%和0.05。用PCA對原始光譜數(shù)據(jù)降維，選取前2個主成分(對應(yīng)的累計貢獻率為99.4%)的得分建立InlSl圖。用PCA對各批次樣品的平均光譜數(shù)據(jù)降維，選取前2個主成分(對應(yīng)的累計貢獻率為99.9%)的得分和殘差矩陣分別建立Q圖和SPE圖。所建模型對應(yīng)的多元控制圖見附圖2(a)。由圖可知，第I批未在Q圖控制界內(nèi)，表明第I批樣品的批間質(zhì)量一致性差，即該批次的生產(chǎn)工序未處于統(tǒng)計穩(wěn)定狀態(tài)，所得InlSl圖和SPE圖的控制界不可用于預(yù)測。
[0036]分別設(shè)定累計貢獻率閾值和虛報概率為95.0%和0.05。剔除第I批樣品，選取第2?5批樣品重新建立多元控制圖。采用PCA對原始光譜數(shù)據(jù)降維，選取前2個主成分(對應(yīng)的累計貢獻率為98.2%)的得分建立InlSl圖。采用PCA對各批次樣品的平均光譜數(shù)據(jù)降維，選取前I個主成分(對應(yīng)的累計貢獻率為97.1% )的得分和殘差矩陣分別建立Q圖和SPE圖。所建模型對應(yīng)的多元控制圖見附圖2(b)。由圖可知，各批均在控制界內(nèi)，表明這4批樣品的批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性好，所得InlSl圖和SPE圖的控制界可直接用于預(yù)測。
[0037]實施例2
[0038]1.樣品的收集
[0039]收集市售的同一廠家生產(chǎn)的6批維生素E軟膠囊樣品，每批的樣品個數(shù)為10。按生產(chǎn)時間排序，選取前5批樣品建模，最后I批樣品用于模型的驗證。
[0040]2.近紅外光譜的采集
[0041]Antaris II傅立葉變換近紅外光譜儀(美國Thermo Fisher Scientif ic),配有藥片\膠囊漫透射附件，光譜信號采集軟件為RESULT3.0。光譜測量范圍為10001?4000cm-1，分辨率為ScnT1，掃描次數(shù)為64次。每次樣品測量前測量并扣除背景。6批維生素E軟膠囊樣品的原始近紅外光譜見附圖1 (b)。
[0042]3.光譜數(shù)據(jù)處理方法的選擇
[0043]使用原始光譜進行分析。
[0044]4.建模光譜區(qū)域的選取
[0045]由TQAnalyst8.0軟件自動篩選，得到的光譜區(qū)域為9881?4119CHT1。
[0046]5.模型的建立
[0047]分別設(shè)定累計貢獻率閾值和虛報概率為99.0%和0.05。采用PCA對原始光譜數(shù)據(jù)降維，選取前2個主成分(對應(yīng)的累計貢獻率為99.7%)的得分建立InlSl圖。采用PCA對各批次樣品的平均光譜數(shù)據(jù)降維，選取前I個主成分(對應(yīng)的累計貢獻率為99.1% )的得分和殘差矩陣分別建立Q圖和SPE圖。所建模型對應(yīng)的多元控制圖見附圖3(a)。由圖可知，各批均在控制界內(nèi)，表明這5批樣品的批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性好，即現(xiàn)有處于生產(chǎn)工序處于統(tǒng)計穩(wěn)定狀態(tài)，所得InlSl圖和SPE圖的控制界可直接用于預(yù)測。
[0048]6.預(yù)測[0049]應(yīng)用以上5批樣品計算模型的Q圖控制界。對于InlSl和SPE圖，直接使用模型的Q圖控制界。所建模型的多元控制圖見圖3(b)。由圖可知，第6批樣品在控制界內(nèi)，表明第6批維生素E軟膠囊的質(zhì)量與前5批無顯著性差異。
【權(quán)利要求】
1.一種基于近紅外光譜和多元統(tǒng)計分析的成品藥物質(zhì)量一致性快速無損檢測方法，包括以下步驟: (1)收集同一廠家多個代表性批次的成品藥物制劑； (2)用傅里葉變換近紅外光譜儀在最優(yōu)測量條件下采集樣品的近紅外光譜； (3)采用化學(xué)計量學(xué)方法對光譜數(shù)據(jù)進行合理處理； (4)選取合理的建模近紅外光譜區(qū)域； (5)基于樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)，建立成品藥物制劑批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性評價模型； (6)以相同方法采集和處理待分析批次樣品的近紅外光譜，用所建模型預(yù)測待分析批次藥物制劑的批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性是否處于受控狀態(tài)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(I)中成品藥物制劑的劑型可為但不限于片劑和膠囊劑，每個批次的樣品數(shù)相同。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)中近紅外光譜的測量參數(shù)包括但不限于光譜測量范圍、分辨率和掃描次數(shù)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(3)中光譜數(shù)據(jù)處理的方法為一階導(dǎo)數(shù)法、二階導(dǎo)數(shù)法、Savitzky-Golay平滑和Norris平滑中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(4)中合理建模光譜區(qū)域的選擇可使用TQAnalyst8.0軟件自動篩選。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(5)中建模采用的光譜數(shù)據(jù)降維方法為主成分分析法(PCA);多元控制圖包括多元離差控制圖(ln|S|圖)、多元單值控制圖(Q圖)和平方預(yù)測誤差圖(SPE圖)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(6)中預(yù)測多元質(zhì)量控制圖包括In I S圖、Q圖和SPE圖。
【文檔編號】G01N21/359GK103808688SQ201410044545
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月22日
【發(fā)明者】范琦, 陳楊, 董艷虹, 吳阮琦, 王以武, 李娟
申請人:重慶醫(yī)科大學(xué)