專利名稱：一種治療口腔疾病的中藥組合物及其制備工藝、質(zhì)量檢測方法
一種治療口腔疾病的中藥組合物及其制備工藝、質(zhì)量檢測方法背景資料口腔潰瘍又稱為復(fù)發(fā)性阿弗他性口炎(recurrent aphthous stomatitis, RAS)、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer, ROU)、復(fù)發(fā)性口瘡(recurrent ahthae)或cankerSores0中醫(yī)又稱為“ 口瘡”、“口糜”，是發(fā)生在口腔粘膜上的表淺性潰瘍，大小可從米粒至黃豆大小、成圓形或卵圓形，潰瘍面為凹、周圍充血。潰瘍具有周期性、復(fù)發(fā)性及自限性等特點(diǎn)，好發(fā)于唇、頰、舌緣等，患者比較痛苦心煩。病因及致病機(jī)制仍不明確。誘因可能是局部創(chuàng)傷、精神緊張、食物、藥物、激素水平改變及維生素或微量元素缺乏。系統(tǒng)性疾病、遺傳、免疫及微生物在其發(fā)生、發(fā)展中可能起重要作用。治療主要以局部治療為主，嚴(yán)重者需全身治療。祖國醫(yī)學(xué)界早已對口腔潰瘍有記載。按照中醫(yī)的理論體系，口腔潰瘍有以下幾種 病因一是外感六淫，主要是燥、火兩邪，燥邪干澀，易傷津液，火為陽邪，其性炎上，津傷火灼，口瘡乃發(fā)。故口瘡多在秋季及氣候突變時(shí)容易復(fù)發(fā)。二是飲食不節(jié)，由于過食辛辣肥厚之品或偏食，致火熱內(nèi)生，循經(jīng)上攻，熏蒸口舌，并常耗傷心肺腎之陰津，致口瘡發(fā)生。三是情志過極，患者素日思慮過度，心煩不寐，五志郁而化火，心火亢盛，上炎熏灼口舌，或心火下移于小腸，循經(jīng)上攻于口，均可致口舌生瘡；或平素多有郁怒，肝郁氣滯，肝氣不疏，郁而化火，暗耗陰血，致沖任經(jīng)脈不調(diào)，經(jīng)行之時(shí)，經(jīng)氣郁遏更甚，肝火旺盛，上灼口舌而致口瘡。四是素體陰虧，患者素體陰液不足，或久病陰損，虛火內(nèi)生，灼傷口舌，乃至口舌生瘡。五是勞倦內(nèi)傷，或久病傷脾，脾氣虛損，水濕不運(yùn)，上潰口舌，而致口瘡；或郁久化熱，濕熱上蒸，亦可致口瘡。更有甚者，脾氣虛極，傷及脾陽，脾陽不足，寒濕生熱，上潰于口，可發(fā)口瘡。六是先天察賦不足，或久用寒涼，傷及脾腎，脾腎陽虛，陰寒內(nèi)盛，寒濕上潰口舌，寒凝血淤，久致口舌生瘡?？傊飧辛锘?，內(nèi)傷臟腑熱盛是致病主因，主病之臟在于心和脾(胃)?，F(xiàn)有技術(shù)中有較多的治療藥物，包括外用和內(nèi)服，化學(xué)藥和中藥，中藥治療體現(xiàn)了傳統(tǒng)醫(yī)藥的特色，具有一定優(yōu)勢，特別是西瓜霜為治療口腔咽喉的良藥，其系列產(chǎn)品均較好的解除了不同需要的口瘡患者的病痛。但是由于現(xiàn)有技術(shù)西藥的服用副作用較多，或者中藥治療一般需要用到味苦的藥材，苦味較難消除，或者沒用涉及到患處直接用藥的中藥，不能滿足不同現(xiàn)代生活人們的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療口腔潰瘍的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物的制備方法。本明還一目的在于提供一種藥物組合物的檢測方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明藥物組合物是由如下原料藥組成西瓜霜0. 5-5重量份、冰片0. 5-5重量份、積雪草50-500重量份、功勞木50-500重量份。
本發(fā)明藥物組合物的原藥料組成優(yōu)選為西瓜霜1-3重量份、冰片1-3重量份、積雪草150-200重量份、功勞木150-200重量份；或西瓜霜2-4重量份、冰片2_4重量份、積雪草250-450重量份、功勞木250-400重量份。本發(fā)明藥物組合的原藥料組成更優(yōu)選為西瓜霜3重量份、冰片3重量份、積雪草300重量份、功勞木300重量份；或西瓜霜I. 5重量份、冰片4. 5重量份、積雪草150重量份、功勞木450重量份；或西瓜霜4. 5重量份、冰片I. 5重量份、積雪草450重量份、功勞木150重量份；或西瓜霜2. 5重量份、冰片3重量份、積雪草160重量份、功勞木190重量份；或西瓜霜4重量份、冰片3重量份、積雪草260重量份、功勞木380重量份。
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本發(fā)明藥物組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的內(nèi)服制劑，如片齊U、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、口服液、糖漿；緩釋片劑、緩釋膠囊或緩釋滴丸等內(nèi)服制劑。本發(fā)明藥物組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的外用制劑，如貼片、氣霧劑、擦劑、漱口液等。本發(fā)明藥物組合物的制備方法為將積雪草加水煎煮1-3次，每次加4-12重量倍水，每次煎煮0. 5-2小時(shí)，煎液濾過，離心，濾液過苯乙烯型大孔吸附樹脂，用2-6重量倍堿性乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液，再相繼用2-6重量倍乙醇和0. 5-1. 5重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 30，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將功勞木煎煮1-4次，每次加4-10重量倍水，每次0. 5-2小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 30，加濃乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置4 12小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 03 I. 10，加入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到1%，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 30，干燥，粉碎成細(xì)粉與上述積雪草細(xì)粉、西瓜霜冰片混勻，加入常規(guī)輔料或常規(guī)溶劑制成臨床接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、口服液、糖漿、氣霧劑或緩控釋制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法為將積雪草加水煎煮2次，第I次加8重量倍水煎煮I小時(shí),第2次加6重量倍水煎煮I小時(shí)，煎液濾過,離心,濾液過苯乙烯型大孔吸附樹月旨，用4重量倍含I %氫氧化鈉的20%乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液，再相繼用4重量倍60%乙醇和I重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇,濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 14 I. 18，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將功勞木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次I小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 12 I. 16，加85%乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置8小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 07，加入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到1%，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 13 I. 17的浸膏，備用；上述浸膏與西瓜霜、冰片混勻，加入常規(guī)溶劑配制成臨床接受的口服液、糖漿或氣霧劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法為將積雪草加水煎煮2次，第I次加8重量倍水煎煮I小時(shí)，第2次加6重量倍水煎煮I小時(shí)，煎液濾過,離心,濾液過苯乙烯型大孔吸附樹脂，用4重量倍含1%氫氧化鈉的20%乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液，再相繼用4重量倍60%乙醇和I重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇,濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 14 I. 18，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將功勞木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次I小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 12 I. 16，加85%乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置8小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 07，加入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到I %，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 13 I. 17，干燥，粉碎成細(xì)粉與上述積雪草細(xì)粉和西瓜霜混勻，加入糊精30重量份，混勻，制成顆粒，冷風(fēng)干燥至常溫，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在顆粒中噴入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆4-14重量份、三氯蔗糖0. 5-1. 5重量份、硬脂酸鎂0. 5-1. 5重量份與滑石粉1-3重量份混勻，壓制成片劑，單面噴涂疏水薄膜衣，干燥，制成單向釋放的緩控釋制劑。。本發(fā)明藥物組合物貼片劑的制備方法為將積雪草加水煎煮2次，第I次加8重量倍水煎煮I小時(shí),第2次加6重量倍水煎煮I小時(shí)，煎液濾過,離心,濾液過苯乙烯型大孔吸附樹脂，用4重量倍含I %氫氧化鈉的20 %乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液， 再相繼用4重量倍60%乙醇和I重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 14 I. 18，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將功勞木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次I小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 12 I. 16，加85%乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置8小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 07，力口入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到1%，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 13 I. 17，干燥，粉碎成細(xì)粉與上述積雪草細(xì)粉和西瓜霜混勻，加入糊精30重量份，混勻，制成顆粒，冷風(fēng)干燥至常溫，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在顆粒中噴入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆9重量份、三氯蔗糖I重量份、硬脂酸鎂I重量份與滑石粉2重量份混勻，壓制成片劑，單面噴涂疏水薄膜衣，干燥，制成生物粘貼片劑。本發(fā)明所述的重量份和體積份的對應(yīng)關(guān)系為g/ml或kg/1的關(guān)系。本發(fā)明所制成的劑型的單位制劑(如片劑每片、顆粒劑每包、膠囊劑每粒、噴霧劑每暈升)的相當(dāng)生藥量含量為0. I 5. 0克。本發(fā)明藥物組合物的檢測方法包括如下鑒別方法或含量測定方法中的一種或幾種鑒別方法(I)取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片15片的相當(dāng)生藥量相同的制劑量，加水15ml，搖勻，濾過，濾液加氯化鋇試液1ml，即生成白色沉淀。此沉淀在鹽酸中不溶解。(2)取冰片對照品，加無水乙醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-醋酸乙酯8-26 I. 5-4. 5為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%磷鑰酸乙醇溶液，于80-120°C加熱3-7分鐘；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(3)取功勞木對照藥材0. 25g,加無水乙醇5ml,超聲處理7-23min,濾過,濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照藥材溶液和對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液6-18 3-9 1.5-4. 5 I. 5-4. 5 0. 5-1. 5為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色熒光斑點(diǎn)；
(4)取積雪草苷和羥基積雪草苷對照品，加甲醇制成每Iml各含0. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取供試品溶液用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水4-10 1.5-4. 5 0. 3-0. 7為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，于80-120°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顔色的斑點(diǎn)；含量測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2 005年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水26-78 24-72為流動(dòng)相；蒸發(fā)光散射檢測器檢測；理論板數(shù)按羥基積雪草苷峰計(jì)算應(yīng)不低于 2000 ；對照品溶液的制備取干燥至恒重的羥基積雪草苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含0. 6mg的溶液，即得；供試品溶液的制備取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片30片的相當(dāng)生藥量相同的制劑量，精密稱定，取0. 5g，精密稱定，精密加入無水乙醇25ml，稱定重量；功率250W，頻率40kHz下超聲處理30-60分鐘，放冷，再稱定重量，用無水乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過；取續(xù)濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液3 ill、10 ii 1，供試品溶液5 10 ii 1，注入液相色譜儀，測定，用外標(biāo)兩點(diǎn)法對數(shù)方程計(jì)算，即得；本藥物組合物外用制劑中含積雪草以羥基積雪草苷(C48H78O2tl)計(jì)，不得少于I. Omg，所述外用制劑中指所含相當(dāng)生藥量與貼片每片的相當(dāng)生藥量相同。本發(fā)明藥物組合物的檢測方法優(yōu)選如下鑒別方法或含量測定方法中的一種或幾種鑒別方法(I)取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片15片的相當(dāng)生藥量相同的制劑量，研細(xì)，加水15ml，搖勻，濾過，濾液加氯化鋇試液lml，即生成白色沉淀。此沉淀在鹽酸中不溶解。(2)取冰片對照品，加無水乙醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-醋酸乙酯17 3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%磷鑰酸乙醇溶液，于105°C加熱5分鐘；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(3)取功勞木對照藥材0. 25g,加無水乙醇5ml,超聲處理15min,濾過,濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照藥材溶液和對照品溶液各5 10 y 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液12 :6:3:3: I為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色熒光斑點(diǎn)；(4)取積雪草苷和羥基積雪草苷對照品，加甲醇制成每Iml各含0. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水7 3 0.5為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，于105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顔色的斑點(diǎn)；含量測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水52 48為流動(dòng)相；蒸發(fā)光散射檢測器檢測；理論板數(shù)按羥基積雪草苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2000 ；對照品溶液的制備取干燥至恒重的羥基積雪草苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含0. 6mg的溶液，即得；供試品溶液的制備取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片30片的相當(dāng)生 藥量相同的制劑量，精密稱定，研細(xì)，取0. 5g，精密稱定，精密加入無水乙醇25ml，稱定重量；功率250W，頻率40kHz下超聲處理45分鐘，放冷，再稱定重量，用無水乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過；取續(xù)濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液3 ill、10 ii 1，供試品溶液5 10 ii 1，注入液相色譜儀，測定，用外標(biāo)兩點(diǎn)法對數(shù)方程計(jì)算，即得；本藥物組合物外用制劑中含積雪草以羥基積雪草苷(C48H78O2tl)計(jì)，不得少于I. Omg，所述外用制劑中指所含相當(dāng)生藥量與貼片每片的相當(dāng)生藥量相同。本發(fā)明藥物組合物具有清熱解毒，消腫止痛之功效，對治療風(fēng)熱上攻、肺胃熱盛所致的口糜，癥見口舌生瘡、牙齦腫痛或出血，口腔炎，口腔潰瘍，牙齦炎效果顯著，無副作用。下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例I藥理根據(jù)新藥申報(bào)要求，考察本發(fā)明貼片(按照實(shí)施例I方法制備)的體外抑菌活性；采用動(dòng)物模型，觀察本發(fā)明貼片抗炎、抗?jié)儭㈡?zhèn)痛以及對免疫功能的作用，為臨床用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法本研究通過小鼠二甲苯耳廓腫脹和大鼠角叉菜膠足跖腫脹2個(gè)模型，考察本發(fā)明貼片的抗炎作用；通過豚鼠白色念珠菌感染口腔潰瘍和豚鼠醋酸刺激口腔潰瘍2個(gè)模型考察抗口腔潰瘍作用；通過醋酸致小鼠扭體反應(yīng)和小鼠熱板法2個(gè)模型，考察鎮(zhèn)痛作用；通過小鼠免疫器官重量、小鼠血清溶血素抗體生成、小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)3個(gè)模型，考察對免疫功能的影響。結(jié)果(I)本發(fā)明貼片對于金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，溶血鏈球菌，表皮葡萄球菌等革蘭氏陽性細(xì)菌具有顯著的抑菌作用，但對腸桿菌科、假單胞菌、克雷伯氏肺炎桿菌等革蘭氏陰性細(xì)菌的抑菌作用較弱(見表I)。表I.西瓜霜貼片、冰硼散及頭孢他啶最低抑菌濃度(MIC)的測定
權(quán)利要求
1.一種治療口腔潰瘍的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥組成為 西瓜霜0. 5-5重量份、冰片0. 5-5重量份、 積雪草50-500重量份、功勞木50-500重量份。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥組成為西瓜霜1-3重量份、冰片1-3重量份、積雪草150-200重量份、功勞木150-200重量份；或西瓜霜2_4重量份、冰片2-4重量份、積雪草250-450重量份、功勞木250-400重量份。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的原料藥組成為西瓜霜3重量份、冰片3重量份、積雪草300重量份、功勞木300重量份；或西瓜霜I. 5重量份、冰片.4. 5重量份、積雪草150重量份、功勞木450重量份；或西瓜霜4. 5重量份、冰片I. 5重量份、積雪草450重量份、功勞木150重量份；或西瓜霜2. 5重量份、冰片3重量份、積雪草160重量份、功勞木190重量份；或西瓜霜4重量份、冰片3重量份、積雪草260重量份、功勞木380 重量份。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物，其特征在于該組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成內(nèi)服制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、口服液、糖漿或緩釋片劑、緩釋膠囊或緩釋滴丸；或按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成外用制劑，包括貼片、氣霧劑、擦劑或漱口液。
5.如權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物，其特征在于該組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的緩釋片劑、緩釋膠囊或緩釋滴丸。
6.如權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為將積雪草加水煎煮1-3次，每次加4-12重量倍水，每次煎煮0. 5-2小時(shí)，煎液濾過，離心，濾液過苯乙烯型大孔吸附樹脂，用2-6重量倍堿性乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液，再相繼用2-6重量倍乙醇和0. 5-1. 5重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇,濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 30，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將功勞木煎煮1-4次，每次加4-10重量倍水，每次0. 5-2小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 30，加濃乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置4 12小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 03 I. 10，加入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到I %，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 10 I. 30的浸膏，備用，浸膏與上述積雪草細(xì)粉、西瓜霜和冰片混勻，按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成內(nèi)服制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、口服液、糖漿或緩釋片劑、緩釋膠囊或緩釋滴丸；或按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成外用制劑，包括貼片、氣霧劑、擦劑或漱口液。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為將積雪草加水煎煮2次，第I次加8重量倍水煎煮I小時(shí)，第2次加6重量倍水煎煮I小時(shí)，煎液濾過,離心，濾液過苯乙烯型大孔吸附樹脂，用4重量倍含1%氫氧化鈉的20%乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液，再相繼用4重量倍60%乙醇和I重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 14 I. 18，備用；將功勞木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次I小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 12 I. 16的浸膏，加85%乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置8小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 07，加入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到1%，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 13 I.17的浸膏，備用；上述浸膏與西瓜霜、冰片混勻；按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成內(nèi)服制齊IJ，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、口服液、糖漿或緩釋片劑、緩釋膠囊或緩釋滴丸；或按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成外用制劑，包括貼片、氣霧齊IJ、擦劑或漱口液。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為將積雪草加水煎煮2次，第I次加8重量倍水煎煮I小時(shí),第2次加6重量倍水煎煮I小時(shí),煎液濾過，離心，濾液過苯乙烯型大孔吸附樹脂，用4重量倍含1%氫氧化鈉的20%乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液，再相繼用4重量倍60%乙醇和I重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 14 I. 18，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將功勞木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次I小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 12 I. 16，力口85%乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置8小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 07，加入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到1%，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 13 I. 17，干燥，粉碎成細(xì)粉與上述積雪草細(xì)粉和西瓜霜混勻，加入糊精30重量份，混勻，制成顆粒，冷風(fēng)干燥至常溫，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在顆粒中噴入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆4-14重量份、三氯蔗糖0. 5-1. 5重量份、硬脂酸鎂0. 5-1. 5重量份與滑石粉1-3重量份混勻，壓制成片劑，單面噴涂疏水薄膜衣，制成單向釋放的緩控釋制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為將積雪草加水煎煮2次，第I次加8重量倍水煎煮I小時(shí),第2次加6重量倍水煎煮I小時(shí),煎液濾過，離心，濾液過苯乙烯型大孔吸附樹脂，用4重量倍含I %氫氧化鈉的20%乙醇溶液洗脫，水洗脫至中性，棄去以上洗脫液，再相繼用4重量倍60%乙醇和I重量倍水洗脫并收集，收集液回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 14 I. 18，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將功勞木煎煮3次，每次加6重量倍水，每次I小時(shí)，濾過，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 12 I. 16，力口85%乙醇至含醇量達(dá)60%，攪勻，靜置8小時(shí)，離心，得醇沉上清液，回收乙醇，濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 05 I. 07，加入鹽酸使?jié)舛冗_(dá)到I %，過濾，濾液繼續(xù)濃縮至60°C時(shí)相對密度為I. 13 I. 17，干燥，粉碎成細(xì)粉與上述積雪草細(xì)粉和西瓜霜混勻，加入糊精30重量份，混勻，制成顆粒，冷風(fēng)干燥至常溫，用2重量倍的乙醇溶解冰片后，在顆粒中噴入冰片乙醇溶液，再加入卡波姆9重量份、三氯蔗糖I重量份、硬脂酸鎂I重量份與滑石粉2重量份混勻，壓制成片劑，單面噴涂疏水薄膜衣，制成生物粘貼片劑。
10.如權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物外用制劑的檢測方法，其特征在于該檢測方法包括如下鑒別方法或含量測定方法中的一種或幾種 鑒別方法 (1)取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片15片的相當(dāng)生藥量相同的制劑量，研細(xì)，加水15ml，搖勻，濾過，濾液加氯化鋇試液lml，即生成白色沉淀，此沉淀在鹽酸中不溶解； (2)取冰片對照品，加無水乙醇制成每Iml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-醋酸乙酯8-26 1.5-4. 5為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%磷鑰酸乙醇溶液，于80-120°C加熱3-7分鐘；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； (3)取功勞木對照藥材0.25g,加無水乙醇5ml,超聲處理7_23min,濾過,濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取供試品溶液及上述對照藥材溶液和對照品溶液各5 10 y 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液6-18 3-9 1.5-4. 5 I. 5-4. 5 0. 5-1. 5為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色熒光斑點(diǎn)； (4)取積雪草苷和羥基積雪草苷對照品，加甲醇制成每Iml各含0. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水4-10 1.5-4. 5 0.3-0. 7為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，于80-120°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顔色的斑點(diǎn)； 含量測定照高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水26-78 24-72為流動(dòng)相；蒸發(fā)光散射檢測器檢測；理論板數(shù)按羥基積雪草苷峰計(jì)算應(yīng)不低于 2000 ； 對照品溶液的制備取干燥至恒重的羥基積雪草苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含0. 6mg的溶液，即得； 供試品溶液的制備取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片30片的相當(dāng)生藥量相同的制劑量，精密稱定，研細(xì)，取0. 5g，精密稱定，精密加入無水乙醇25ml，稱定重量；功率250W，頻率40kHz下超聲處理30-60分鐘，放冷，再稱定重量，用無水乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過；取續(xù)濾液，即得； 測定法分別精密吸取對照品溶液3 ill、10 ii 1，供試品溶液5 10 ii 1，注入液相色譜儀，測定，用外標(biāo)兩點(diǎn)法對數(shù)方程計(jì)算，即得； 本藥物組合物外制劑中含積雪草以羥基積雪草苷(C48H78O2tl)計(jì)，不得少于l.Omg，所述外用制劑中指所含相當(dāng)生藥量與貼片每片的相當(dāng)生藥量相同。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物的檢測方法，其特征在于該檢測方法包括如下鑒別方法或含量測定方法中的一種或幾種 鑒別方法 (1)取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片15片的相當(dāng)生藥量相同的制劑量，研細(xì)，加水15ml，搖勻，濾過，濾液加氯化鋇試液1ml，即生成白色沉淀，此沉淀在鹽酸中不溶解； (2)取冰片對照品，加無水乙醇制成每Iml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-醋酸乙酯17 3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%磷鑰酸乙醇溶液，于105°C加熱5分鐘；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； (3)取功勞木對照藥材0.25g,加無水乙醇5ml,超聲處理15min,濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取供試品溶液及上述對照藥材溶液和對照品溶液各5 10 yl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液12 : 6 : 3 : 3 : I為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色熒光斑點(diǎn)； (4)取積雪草苷和羥基積雪草苷對照品，加甲醇制成每Iml各含0. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法附錄VI B試驗(yàn)，吸取用含量測定中的同法制備的供試品溶液及上述對照品溶液各5 10 y 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水7:3: 0. 5為展開劑,展開,取出，晾干,噴以10%硫酸乙醇溶液,于105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顔色的斑點(diǎn)； 含量測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水52 48為流動(dòng)相；蒸發(fā)光散射檢測器檢測；理論板數(shù)按羥基積雪草苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2000 ； 對照品溶液的制備取干燥至恒重的羥基積雪草苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含0. 6mg的溶液，即得； 供試品溶液的制備取外用制劑，取量為所含相當(dāng)生藥量與貼片30片的相當(dāng)生藥量相同的制劑量，精密稱定，研細(xì)，取0. 5g，精密稱定，精密加入無水乙醇25ml，稱定重量；功率250W，頻率40kHz下超聲處理45分鐘，放冷，再稱定重量，用無水乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過；取續(xù)濾液，即得； 測定法分別精密吸取對照品溶液3 ill、10 ii 1，供試品溶液5 10 ii 1，注入液相色譜儀，測定，用外標(biāo)兩點(diǎn)法對數(shù)方程計(jì)算，即得； 本藥物組合物外用制劑中含積雪草以羥基積雪草苷(C48H78O2tl)計(jì)，不得少于l.Omg，所述外用制劑中指所含相當(dāng)生藥量與貼片每片的相當(dāng)生藥量相同。
12.如權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物在制備治療口腔潰瘍的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療口腔潰瘍的藥物組合物及其制備方法，該組合物的原料藥西瓜霜、冰片、積雪草和功勞木組成。本發(fā)明藥物組合物的制備方法為將積雪草進(jìn)行煎煮，過大孔吸附樹脂，洗脫，收集液回收乙醇，干燥，粉碎成細(xì)粉；功勞木煎煮，醇沉，濃縮，干燥，粉碎成細(xì)粉；上述細(xì)粉與西瓜霜、冰片混勻，加入常規(guī)輔料制成臨床接受的劑型。本發(fā)明藥物組合物具有清熱解毒，消腫止痛之功效，對治療風(fēng)熱上攻、肺胃熱盛所致的口糜，癥見口舌生瘡、牙齦腫痛或出血，口腔炎，口腔潰瘍，牙齦炎效果顯著，無副作用。
文檔編號G01N30/90GK102755369SQ201110105310
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者鄒節(jié)明 申請人:桂林三金藥業(yè)股份有限公司