專利名稱：包含超極化¹³C丙酮酸鹽的磁共振成像介質(zhì)用于檢測(cè)炎癥或感染的用途的制作方法
包含超極化13C丙酮酸鹽的磁共振成像介質(zhì)用于檢測(cè)炎癥
或感染的用途本發(fā)明涉及使用包含超極化13C-物質(zhì)的成像介質(zhì)的炎癥或感染的碳-13(13C)磁共振(MR)成像或光譜的方法。本發(fā)明涉及已經(jīng)超極化以便隨后用MR成像來成像從而檢測(cè)或監(jiān)測(cè)炎癥或感染的碳-13標(biāo)記分子的應(yīng)用。炎癥是對(duì)損害身體組織的有害試劑的生物反應(yīng)。炎癥是宿主防御與組織損傷之間的平衡行為。發(fā)炎反應(yīng)的關(guān)鍵是免疫系統(tǒng)和血管組織。免疫系統(tǒng)由白細(xì)胞和幫助身體對(duì)抗感染、除去有害刺激物和修復(fù)受損組織的分子組成。在發(fā)炎過程中，免疫系統(tǒng)和增加的血流幫助清除病原體和修復(fù)損傷的組織。炎癥包括補(bǔ)充新血管以將營(yíng)養(yǎng)素和免疫系統(tǒng)的其它組分帶到感染或損傷的部位。 雖然炎癥常常是外源病原體(例如，細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲、朊病毒和類病毒)的結(jié)果，但是發(fā)炎反應(yīng)的其它引發(fā)劑包括自身抗原、外傷、過敏原和刺激物。在缺乏炎癥的情況下，傷口和感染不會(huì)痊愈且組織的漸進(jìn)性的破壞將導(dǎo)致生物體死亡。炎癥常常標(biāo)志著存在基礎(chǔ)疾病，此時(shí)身體正設(shè)法擺脫該疾病。感染是由常導(dǎo)致臨床上明顯疾病的外來種引起的宿主生物體的集群現(xiàn)象。所述外來種通常為微觀病原體，諸如細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲、朊病毒或類病毒的集落。炎癥為由宿主生物體建立的用以清除感染的機(jī)制。炎癥也可被想到清除自身抗原、受損組織(例如，外傷)、過敏原或刺激物。然而，在誤調(diào)節(jié)或保持未被核實(shí)時(shí)，炎癥也可以引起大量問題，包括自身免疫疾病、過敏、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性和變性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD) 和多發(fā)性硬化。由于該原因，炎癥通常由身體緊密調(diào)節(jié)。炎癥可分類為急性的或慢性的。急性炎癥是身體對(duì)有害刺激物的初始響應(yīng)且通過增加血漿和白細(xì)胞從血液到損傷組織的移動(dòng)來實(shí)現(xiàn)。連串的生物化學(xué)事件傳播且使包括局部血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和損傷組織內(nèi)的各種細(xì)胞的發(fā)炎反應(yīng)成熟。長(zhǎng)期的炎癥(稱為慢性炎癥)導(dǎo)致在炎癥部位存在的細(xì)胞類型中的漸進(jìn)性位移且以來自發(fā)炎過程的組織的同時(shí)破壞和痊愈為特征。炎性和感染性疾病在分子和細(xì)胞水平上共用類似機(jī)制。這些疾病導(dǎo)致免疫系統(tǒng)激活，且常常是難以臨床檢測(cè)和監(jiān)測(cè)的疾病過程。目前，用于成像檢測(cè)炎癥和感染的選項(xiàng)受到限制，且不存在用于檢測(cè)和監(jiān)測(cè)這些疾病對(duì)治療的響應(yīng)的優(yōu)良臨床試驗(yàn)。臨床醫(yī)師必須依靠患者感覺的主觀估量、諸如血液試驗(yàn)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP等)的次要體征、非特異性核醫(yī)學(xué)成像或基于解剖成像(常規(guī)MRI、超聲、計(jì)算機(jī)斷層攝影和放射照片)的疾病的晚期解剖變化。例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是影響 的老年群體的常見疾病，且目前不存在用于檢測(cè)或監(jiān)測(cè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的優(yōu)良非侵入性試驗(yàn)。通常臨床醫(yī)師對(duì)于診斷疾病和確定患者對(duì)治療如何響應(yīng)只有主觀估量。因此，在體內(nèi)非侵入性地檢測(cè)人類或非人類動(dòng)物身體中的炎癥和感染令人關(guān)注。MR檢測(cè)(諸如，MR成像(MRI)、MR光譜(MRS)和MR光譜成像(MRSI))可為用于檢測(cè)炎癥和感染的有價(jià)值的工具且這些工具已經(jīng)對(duì)醫(yī)師特具吸引力，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S以非侵入性方式且在不暴露患者和醫(yī)務(wù)人員于潛在有害的輻射(諸如X射線)的情況下獲得患者身體或其部分的圖像。由于其高品質(zhì)圖像具有優(yōu)異的軟組織對(duì)比度和優(yōu)良的空間和時(shí)間分辨率，MRI是對(duì)軟組織和器官有利的成像技術(shù)。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，超極化13C-物質(zhì)可用作使用13C-MRI、13C-MRS或13C-MRSI檢測(cè)人類或非人類動(dòng)物身體中的炎癥和感染的試劑。因此，在第一方面，本發(fā)明提供使用包含超極化13C-物質(zhì)的成像介質(zhì)用于檢測(cè)炎癥或感染的13C-MR成像和/或13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法。這類物質(zhì)將含有具有大于10秒、優(yōu)選大于30秒、甚至更優(yōu)選大于60秒的縱向弛豫時(shí)間常數(shù)(T1)的核。 這類所謂的“高T1劑”例如描述在W0-A-99/35508中?；蛘撸赡芪镔|(zhì)的T1值可見于文獻(xiàn)中或可通過獲取該可能物質(zhì)的NMR光譜(例如13C-NMR光譜)以確定13C-標(biāo)記的可能物質(zhì)的1\來確定。優(yōu)選的超極化13C-物質(zhì)為在人類和非人類動(dòng)物身體的代謝過程中起作用的生物分子。特別優(yōu)選的物質(zhì)因此為內(nèi)源性化合物，更優(yōu)選在人類或非人類動(dòng)物身體的代謝過程中起作用的內(nèi)源性化合物。特別優(yōu)選的物質(zhì)選自氨基酸(以質(zhì)子化或去質(zhì)子化形式)，優(yōu)選丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸；乙酸鹽、丙酮酸、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、乳酸、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、草酰乙酸鹽、α -酮戊二酸鹽、3-羥基丁酸鹽、異檸檬酸鹽和尿素。丙酮酸鹽為內(nèi)源性化合物，甚至在相對(duì)高的濃度下也被人體非常良好地耐受。作為檸檬酸循環(huán)中的前體，丙酮酸鹽在人體中起重要的代謝作用。丙酮酸鹽被轉(zhuǎn)化為不同的化合物其氨基轉(zhuǎn)移生成丙氨酸，經(jīng)由氧化脫羧作用，丙酮酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A和二氧化碳(其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成碳酸氫鹽)，丙酮酸鹽的還原生成乳酸鹽，和其羧基化生成草酰乙酸
Τττ . ο此外，超極化13C-丙酮酸鹽至其代謝物超極化13C-乳酸鹽、超極化13C-碳酸氫鹽 (僅在13C1-丙酮酸鹽、13Cu-丙酮酸鹽或13Cu3-丙酮酸鹽的情況下)和超極化13C-丙氨酸的代謝轉(zhuǎn)化，可用于使用MR研究人體中的代謝過程。1V1-丙酮酸鹽在人全血中在37°C下具有約42秒的T1弛豫，然而，已發(fā)現(xiàn)超極化13C-丙酮酸鹽到超極化13C-乳酸鹽、超極化13C-碳酸氫鹽和超極化13C-丙氨酸的轉(zhuǎn)化足夠迅速，允許檢測(cè)來自13C-丙酮酸鹽母體化合物和其代謝物的信號(hào)。丙氨酸、碳酸氫鹽和乳酸鹽的量取決于所研究的組織的代謝狀態(tài)。超極化 13C-乳酸鹽、超極化13C-碳酸氫鹽和超極化13C-丙氨酸的MR信號(hào)強(qiáng)度與在檢測(cè)時(shí)這些化合物的量和剩下的極化的程度相關(guān)，因此，通過監(jiān)測(cè)超極化13C-丙酮酸鹽向超極化13C-乳酸鹽、超極化13C-碳酸氫鹽和超極化1V-丙氨酸的轉(zhuǎn)化，使通過使用非侵入性MRI、MRS或 MRSI研究人類或非人類動(dòng)物身體體內(nèi)代謝過程成為可能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由不同的丙酮酸鹽代謝物發(fā)生的MR信號(hào)幅度視組織類型而變化。由丙氨酸、乳酸鹽、碳酸氫鹽和丙酮酸鹽形成的獨(dú)特的代謝峰圖案可用作所檢查組織的代謝狀態(tài)的指紋，且因此允許在健康組織與不健康組織之間的辨別。超極化13C-丙酮酸鹽用于腫瘤成像的用途(其中腫瘤組織顯示出高代謝活性)已在W0-A-2006/011810中詳細(xì)描述。此外，超極化13C-丙酮酸鹽用于心臟成像的用途已經(jīng)描述在W0-A-2006/054903中。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使用包含超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)用于檢測(cè)炎癥或感染的13C-MR成像和/或13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法。本發(fā)明解決了如何檢測(cè)炎癥或感染部位的問題。這對(duì)于難以診斷和檢測(cè)的隱狀感染特別重要。通過本發(fā)明的方法，識(shí)別患病區(qū)域的解剖位置。此外，通過本發(fā)明的方法，可以量化炎癥或感染的部位且可以提供關(guān)于疾病活性的代謝過程的信息。因此，所述方法包括解剖成像的益處外加能夠表征代謝過程。檢測(cè)分子過程的改變可能比疾病的解剖描述更靈敏且更具特異性。在本發(fā)明的方法中使用的超極化碳-13MRSI顯著增加對(duì)分子過程的靈敏性。本發(fā)明的主觀且定量的成像方法可以較早地檢測(cè)疾病且也可以較佳地設(shè)計(jì)療法。這在治療諸如哮喘、慢性支氣管炎、COPD和多發(fā)性硬化的具有炎性組分的疾病中可特別重要， 在這些疾病中，藥物的選擇困難且難以監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。另外，本發(fā)明還可幫助加速藥物開發(fā)，因?yàn)樵诳衫帽景l(fā)明的非侵入性方法來測(cè)量疾病活性時(shí)，需要較少數(shù)量的受試者和較短的時(shí)間量。作為本領(lǐng)域的一種應(yīng)用，已經(jīng)表明13C-丙酮酸鹽可用于檢測(cè)炎癥。然而，用同位素產(chǎn)生的潛在的任何可被超極化的物質(zhì)都可為用于檢測(cè)和監(jiān)測(cè)炎癥或感染的候選物。為用于用超極化MRI技術(shù)檢測(cè)炎癥或感染的候選物的其它物質(zhì)包括含有氧、氮、氙、氦和氟的同位素的物質(zhì)。術(shù)語"13C-丙酮酸鹽”表示13C-丙酮酸的鹽。在下文中，術(shù)語丙酮酸鹽、13C-丙酮酸鹽和"C1-丙酮酸鹽可互換地使用且都表示1V1-丙酮酸鹽。同樣，術(shù)語丙酮酸、13C-丙酮酸和"C1-丙酮酸可互換地使用且都表示"C1-丙酮酸。此外，除非此外指定，否則術(shù)語乳酸鹽、13C-乳酸鹽和"C1-乳酸鹽可互換地使用且都表示1V1-乳酸鹽。術(shù)語“超極化”和“極化”在下文中可互換地使用，且表示超過0. 1 %、更優(yōu)選超過且最優(yōu)選超過10%的核極化水平。固態(tài)超極化13C-丙酮酸鹽、例如通過13C-丙酮酸鹽的動(dòng)態(tài)核極化(DNP)得到的固態(tài)超極化13C-丙酮酸鹽中的極化水平例如可通過固態(tài)13C-NMR測(cè)量來確定。固態(tài)13C-NMR 測(cè)量?jī)?yōu)選包括使用低傾倒角的簡(jiǎn)單脈沖獲取NMR序列(sequence)。將NMR光譜中的超極化 13C-丙酮酸鹽的信號(hào)強(qiáng)度與在極化過程之前獲取的NMR光譜中的13C-丙酮酸鹽的信號(hào)強(qiáng)度相比較。隨后由極化前和極化后的信號(hào)強(qiáng)度的比率計(jì)算極化水平。以類似方式，溶解的超極化13C-丙酮酸鹽的極化水平可以通過液態(tài)NMR測(cè)量來確定。再次，將溶解的超極化13C-丙酮酸鹽的信號(hào)強(qiáng)度與極化之前的溶解的13C-丙酮酸鹽的信號(hào)強(qiáng)度相比較。隨后由極化前和極化后的13C-丙酮酸鹽的信號(hào)強(qiáng)度的比率計(jì)算極化水平。術(shù)語“成像介質(zhì)”表示作為MR活性劑的液體組合物，包含但不限于諸如超極化 13C-丙酮酸鹽的超極化13C-物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的成像介質(zhì)可用作MR成像中的成像介質(zhì)或用作在MR光譜和MR光譜成像中的MR光譜劑。根據(jù)本發(fā)明方法的成像介質(zhì)可用作用于體內(nèi)MR成像、光譜和/或光譜成像(即， 在活的人類或非人類動(dòng)物上進(jìn)行的MR成像、光譜和/或光譜成像)的成像介質(zhì)。此外，根據(jù)本發(fā)明方法的成像介質(zhì)可用作用于體外MR成像、光譜和/或光譜成像的成像介質(zhì)，例如用于檢測(cè)和監(jiān)測(cè)在細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織中的炎癥或感染。細(xì)胞培養(yǎng)物可源自從人類或非人類動(dòng)物身體來源的樣品(例如，血液、尿或唾液)獲得的細(xì)胞，而離體組織可得自活組織檢查或外科操作。用于本發(fā)明方法的超極化13C-丙酮酸鹽的同位素富集優(yōu)選為至少75%，更優(yōu)選為至少80%且特別優(yōu)選為至少90%，超過90%的同位素富集是最優(yōu)選的。理想地，富集為
5100%。本發(fā)明方法中使用的13C-丙酮酸鹽可同位素富集在Cl-位(下文表示為"C1-丙酮酸鹽)、在C2-位(下文表示為13C2-丙酮酸鹽)、在C3-位(下文表示為"C3-丙酮酸鹽)、在 Cl-位和C2-位(下文表示為13Cu-丙酮酸鹽)、在Cl-位和C3-位(下文表示為13Cu-丙酮酸鹽)、在C2-位和C3-位(下文表示為13C2,3_丙酮酸鹽)或在Cl-位、C2-位和C3-位 (下文表示為13Cu3-丙酮酸鹽)。在Cl-位上的同位素富集是優(yōu)選的，因?yàn)榕c在其它C-位上同位素富集的13C-丙酮酸鹽相比，1V1-丙酮酸鹽在人全血中在37°C下具有更高的T1馳豫 (約42秒)。NMR活性13C-核的超極化可以通過不同的方法來實(shí)現(xiàn)，所述方法例如描述在 W0-A-98/30918、W0-A-99/24080和W0-A-99/35508中，所述專利通過引用結(jié)合到本文中， 并且超極化方法是從稀有氣體“強(qiáng)力(brute force)”、自旋冷凍、仲氫方法和動(dòng)態(tài)核極化 (DNP)的極化轉(zhuǎn)移。為了得到超極化13C-丙酮酸鹽，優(yōu)選使13C-丙酮酸鹽直接極化，或使13C-丙酮酸極化并例如通過用堿中和將極化的13C-丙酮酸轉(zhuǎn)化為極化的13C-丙酮酸鹽。用于得到超極化13C-丙酮酸鹽的一種合適方法是從超極化稀有氣體的極化轉(zhuǎn)移， 其描述在W0-A-98/30918中。具有非零核自旋的稀有氣體可通過使用循環(huán)偏振光來超極化?？梢杂贸瑯O化的稀有氣體(優(yōu)選He或Xe)或這類氣體的混合物來達(dá)到13C-核的超極化。超極化的氣體可以是氣相，可以溶解在液體/溶劑中，或者超極化的氣體本身可以充當(dāng)溶劑。或者，可以將氣體冷凝到冷的固體表面上并以該形式使用，或者允許其升華。優(yōu)選將超極化氣體與13C-丙酮酸鹽或13C-丙酮酸均勻混合。因此，如果13C-丙酮酸為極化的，其在室溫為液體，則優(yōu)選將超極化的氣體溶解在液體/溶劑中或者充當(dāng)溶劑。如果13C-丙酮酸鹽為極化的，則優(yōu)選將超極化的氣體溶解在也溶解丙酮酸鹽的液體/溶劑中。得到超極化13C-丙酮酸鹽的另一合適方法是通過在非常低的溫度和高場(chǎng)下的熱力學(xué)平衡使13C-核極化。與NMR波譜儀的操作場(chǎng)和溫度相比，超極化通過使用非常高的場(chǎng)和非常低的溫度(強(qiáng)力)來達(dá)到。使用的磁場(chǎng)強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)盡可能地高，合適地高于1T、優(yōu)選高于5T、更優(yōu)選為15T或更高且特別優(yōu)選為20T或更高。溫度應(yīng)當(dāng)盡可能地低，例如4. 2K或更低，優(yōu)選為1. 5K或更低，更優(yōu)選為1. OK或更低，特別優(yōu)選為IOOmK或更低。用于得到超極化13C-丙酮酸鹽的另一合適方法為自旋冷凍法。該方法涵蓋通過自旋冷凍極化將固體化合物或系統(tǒng)自旋極化。將系統(tǒng)用諸如附2+、鑭系元素或錒系元素離子的合適結(jié)晶順磁性材料摻雜或與其均勻混合，所述結(jié)晶順磁性材料具有三級(jí)或更高級(jí)對(duì)稱軸。該儀器操作比DNP所需的儀器操作簡(jiǎn)單，不需要均勻磁場(chǎng)，因?yàn)闆]有施加共振激發(fā)場(chǎng)。 該方法通過繞著垂直于磁場(chǎng)方向的軸物理旋轉(zhuǎn)樣品來進(jìn)行。該方法的必要條件是順磁物質(zhì)具有高的各向異性g_因子。作為樣品旋轉(zhuǎn)的結(jié)果，電子順磁共振將與核自旋接觸，導(dǎo)致核自旋溫度降低。進(jìn)行樣品旋轉(zhuǎn)直至核自旋極化達(dá)到新的平衡。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用動(dòng)態(tài)核極化(DNP)來得到超極化13C-丙酮酸鹽。 在DNP中，待極化的化合物中的MR活性核的極化通過極化劑或所謂的DNP劑(包含未成對(duì)電子的化合物)進(jìn)行。在DNP過程期間，提供通常為微波輻射形式的能量，其將最初激發(fā)DNP 齊U。在衰減到基態(tài)時(shí)，存在從DNP劑的未成對(duì)電子到待極化化合物的NMR活性核、例如到在 13C-丙酮酸鹽中的13C核的極化轉(zhuǎn)移。一般來說，在DNP方法中，使用中等或高的磁場(chǎng)以及非常低的溫度，例如在液氦和約IT或更高的磁場(chǎng)中進(jìn)行DNP方法?；蛘?，可以采用中等磁場(chǎng)以及實(shí)現(xiàn)足夠的極化提高的任何溫度。所述DNP技術(shù)例如進(jìn)一步描述在W0-A-98/58272 和W0-A-01/96895中，二者均通過引用包含在本文中。為了通過DNP方法將化合物極化，制備待極化的化合物與DNP劑的混合物(“樣品，，)，隨后將其冷凍，并且插入用于極化的DNP極化器內(nèi)。極化后，將冷凍的固態(tài)超極化樣品通過熔融或通過溶解在合適的溶解介質(zhì)中而迅速轉(zhuǎn)化成液態(tài)。溶解是優(yōu)選的，并且冷凍的超極化樣品的溶解方法及因此合適的裝置詳細(xì)描述在W0-A-02/37132中。熔融方法和用于熔融的合適裝置例如描述在W0-A-02/36005中。為了在待極化的化合物中獲得高的極化水平，在DNP過程期間，需要將所述化合物與DNP劑緊密接觸。如果樣品在冷凍或冷卻之后結(jié)晶，則不是這樣。為了避免結(jié)晶，樣品中需要存在玻璃形成體或者需要針對(duì)極化來選擇冷凍后不會(huì)結(jié)晶而是形成玻璃狀物的化合物。如前所述，13C-丙酮酸或13C-丙酮酸鹽為適于得到超極化13C-丙酮酸鹽的原料。同位素富集的13C-丙酮酸鹽為市售的，例如作為13C-丙酮酸鈉購(gòu)得?；蛘?，其可以如 S. Anker, J. Biol. Chem 176，1948，133-1335 所述來合成。用于合成1V1-丙酮酸的數(shù)種方法在本領(lǐng)域中已知。簡(jiǎn)言之，Seekich等，Journal of Organic Chemistry 40 (2)，1975，231-237描述了依賴含羰基原料作為S，S-縮醛，例如 1，3-二噻烷或2-甲基-1，3-二噻烷的保護(hù)和激活的合成路徑。使該二噻烷金屬化，并且與含有甲基的化合物和/或13CD2反應(yīng)。通過使用該參考文獻(xiàn)中概述的適當(dāng)同位素富集的 13C-組分，可以得到13C1-丙酮酸鹽、13C2-丙酮酸鹽或13Cu-丙酮酸鹽。隨后羰基官能團(tuán)通過使用該文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法釋放出來。不同的合成路徑從乙酸開始，首先將乙酸轉(zhuǎn)化成乙酰溴，隨后使其與Cu13CN反應(yīng)。使得到的腈經(jīng)由酰胺轉(zhuǎn)化為丙酮酸(參見，例如S. H. Anker 等，J. Biol. Chem. 176 (1948)，1333 或 J. E. Thirkettle, Chem Commun. (1997)，1025)。此外，13C-丙酮酸可通過將市售的13C-丙酮酸鈉質(zhì)子化，例如通過美國(guó)專利6，232，497中描述的方法或通過W0-A-2006/038811中描述的方法來質(zhì)子化。通過DNP的13C-丙酮酸超極化詳細(xì)描述于W0-A1-2006/011809中，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。簡(jiǎn)言之，13C-丙酮酸可以直接用于DNP，因?yàn)槠湓诶鋬鰰r(shí)形成玻璃狀物。 在DNP之后，冷凍的超極化13C-丙酮酸需要溶解和中和，即轉(zhuǎn)化成13C-丙酮酸鹽。對(duì)于該轉(zhuǎn)化，需要強(qiáng)堿。此外，因?yàn)?3C-丙酮酸是強(qiáng)酸，需要選擇在該強(qiáng)酸中穩(wěn)定的DNP劑。優(yōu)選的堿為氫氧化鈉，且用氫氧化鈉轉(zhuǎn)化超極化13C-丙酮酸生成超極化13C-丙酮酸鈉，對(duì)于用于體內(nèi)MR成像、光譜和/或光譜成像(即，在活人類或非人類動(dòng)物上進(jìn)行的MR成像、光譜和/ 或光譜成像)的成像介質(zhì)，其為優(yōu)選的13C-丙酮酸鹽。或者，13C-丙酮酸鹽(即，13C-丙酮酸的鹽)可用于DNP。優(yōu)選的鹽是包含選自以下的無機(jī)陽離子的那些13C-丙酮酸鹽AH/、K+、Rb+、Cs+、Ca2+、Sr2+和Ba2+，優(yōu)選為NH4+、K+、 Rb+或Cs+，更優(yōu)選為K+、Rb+、Cs+且最優(yōu)選為Cs+，如在W0-A-2007/111515中詳細(xì)描述，并通過引用結(jié)合到本文中。這些優(yōu)選的13C-丙酮酸鹽的合成還公開在W-A-2007/111515中。如果超極化13C-丙酮酸鹽用在用于體內(nèi)MR成像和/或光譜的成像介質(zhì)中，優(yōu)選通過生理非常耐受的陽離子如Na+或葡甲胺交換該選自NH4+、K+、Rb+、Cs+、Ca2+、Sr2+和Ba2+的無機(jī)陽離子。 這可通過本領(lǐng)域已知的方法，例如使用陽離子交換柱來進(jìn)行。另外優(yōu)選的鹽為有機(jī)胺或氨基化合物的13C-丙酮酸鹽，優(yōu)選TRIS-uC1-丙酮酸鹽或葡甲胺-"C1-丙酮酸鹽，如在W0-A2-2007/069909中詳細(xì)描述，并通過引用結(jié)合到本文中。這些優(yōu)選的13C-丙酮酸鹽的合成還公開在W0-A2-2007/069909中。如果在本發(fā)明方法中使用的超極化13C-丙酮酸鹽是通過DNP得到的，則包含 13C-丙酮酸或13C-丙酮酸鹽和DNP劑的待極化的樣品還可以包含順磁性金屬離子。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在將通過DNP極化的組合物中存在順磁性金屬離子導(dǎo)致13C-丙酮酸/13C-丙酮酸鹽中的極化水平增加，如在W0-A2-2007/064226中詳細(xì)描述，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。如前所述，根據(jù)本發(fā)明方法的成像介質(zhì)可用作用于體內(nèi)MR成像、光譜和/或光譜成像(即在活的人類或非人類動(dòng)物上進(jìn)行的MR成像、光譜和/或光譜成像)的成像介質(zhì)。 除了諸如13C-丙酮酸鹽的MR活性劑13C-物質(zhì)以外，這類成像介質(zhì)優(yōu)選還包含含水載體，優(yōu)選生理可耐受和生理可接受的含水載體，例如水/鹽水、緩沖液或緩沖液混合物。所述成像介質(zhì)還可包含常規(guī)藥用可接受的載體、賦形劑和制劑助劑。因此，所述成像介質(zhì)例如可包括穩(wěn)定劑、同滲重摩調(diào)節(jié)劑、增溶劑等，例如制劑助劑，諸如常規(guī)用于人類或獸醫(yī)學(xué)中診斷組合物的制劑助劑。此外，根據(jù)本發(fā)明方法的成像介質(zhì)可用作用于體外MR成像、光譜和/或光譜成像的成像介質(zhì)，例如用于檢測(cè)在細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織中的炎癥或感染的成像介質(zhì)。除了諸如13C-丙酮酸鹽的MR活性劑13C-物質(zhì)丙酮酸鹽以外，這類成像介質(zhì)優(yōu)選還包含與離體細(xì)胞或組織分析相容并且用于體外細(xì)胞或組織分析的溶劑，例如DMSO或甲醇或包含含水載體與非水溶劑的溶劑混合物，例如DMSO與水或緩沖溶液的混合物或甲醇與水或緩沖溶液的混合物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在這類成像介質(zhì)中可以存在藥用可接受的載體、賦形劑和制劑助劑，但是對(duì)于這樣的目的，這不是必需的。如果超極化13C-丙酮酸鹽用作在MR成像或光譜的體外方法中(例如使用細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織)用于檢測(cè)感染的成像劑，加到細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織中的包含超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)為以13C-丙酮酸鹽計(jì)10mM-100mM、更優(yōu)選以13C-丙酮酸鹽計(jì) 20mM-90mM 且最優(yōu)選 40_80mM。此外，通過本發(fā)明方法檢測(cè)的炎性和感染性疾病的類型可以改變。所述方法可用來檢測(cè)其中免疫系統(tǒng)被激活或改變的各種疾病。這些疾病可影響任何身體組織，諸如皮膚和骨骼、消化道、肌肉、淋巴、內(nèi)分泌、神經(jīng)、心血管、雄性或雌性生殖和泌尿系統(tǒng)。所述方法可檢測(cè)身體任何部分的自身免疫疾病。具有自身免疫組分的臨床疾病的非全面列表包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、心肌炎、克羅恩氏病和多發(fā)性硬化。該方法可用以檢測(cè)對(duì)外傷后的愈合的發(fā)炎反應(yīng)。該方法可用于檢測(cè)具有諸如動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、腱炎、滑囊炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、C0PD、哮喘和慢性支氣管炎的炎癥的組分的慢性疾病。該方法可檢測(cè)響應(yīng)于包括頭、頸、胸部和腹部的皮膚、四肢、 肌肉、結(jié)締組織、骨骼、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟的任何身體部分的感染(例如，細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲或其它感染性來源)的炎癥。炎癥在移植中起重大作用。該方法可檢測(cè)在移植設(shè)置中免疫系統(tǒng)的改變，諸如實(shí)質(zhì)器官的急性和慢性移植排斥、移植后淋巴組織增生病和移植物抗宿主疾病。本發(fā)明的方法包括檢測(cè)所有上述這些類型的病狀。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為用于檢測(cè)關(guān)節(jié)炎、更優(yōu)選類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法，其中使用包含超極化13C-物質(zhì)、優(yōu)選超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)。
在另一實(shí)施方案中，所述成像介質(zhì)還包含乳酸鹽。因此，除了超極化13C-丙酮酸鹽以外，根據(jù)本發(fā)明方法的成像介質(zhì)還包含未超極化乳酸鹽，下文表示為乳酸鹽。合適地，乳酸鹽以乳酸或乳酸的鹽、優(yōu)選乳酸鋰或乳酸鈉、最優(yōu)選乳酸鈉的形式加入。包含乳酸鹽和超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)和使用這類成像介質(zhì)的方法進(jìn)一步描述在W02008/020765 中，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。炎癥和感染可通過本發(fā)明的方法通過隨時(shí)間跟蹤13C-丙酮酸鹽信號(hào)和其代謝物 13C-乳酸鹽的信號(hào)來檢測(cè)。在例如非炎癥細(xì)胞的活細(xì)胞中，13C-丙酮酸鹽信號(hào)隨著時(shí)間而衰減。13C-乳酸鹽信號(hào)首先由于13C-丙酮酸鹽代謝轉(zhuǎn)化為13C-乳酸鹽而增加，隨后主要由于馳豫而緩慢降低。在炎癥區(qū)域中，丙酮酸鹽的代謝上調(diào)且13C-丙酮酸鹽到13C-乳酸鹽的轉(zhuǎn)化增加。借助于包含超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)，該較高代謝活性可通過可由13C-MR 檢測(cè)檢出的13C-乳酸鹽的產(chǎn)量增加而了解。已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，加入乳酸鹽(存在于根據(jù)本發(fā)明的成像介質(zhì)中或單獨(dú)加入/給予) 導(dǎo)致可觀察的13C-乳酸鹽的量增加且因此來自13C-乳酸鹽的MR信號(hào)增加。術(shù)語“ 13C-MR檢測(cè)，，表示13C-MR成像或13C-MR光譜或合并的13C-MR成像和13C-MR 光譜，即13C-MR光譜成像。該術(shù)語還表示在各時(shí)間點(diǎn)的13C-MR光譜成像。應(yīng)用以合并的頻率和空間選擇方式來編碼所關(guān)注體積的MR成像序列，且在從加入成像劑(t = 0)到約1分鐘或直到13C-MR信號(hào)由于經(jīng)T1弛豫的信號(hào)衰減而不可檢測(cè)的時(shí)間期限內(nèi)，通過MR成像或光譜成像跟蹤13C-丙酮酸鹽的13C-MR信號(hào)。在相同的時(shí)間期限內(nèi)，監(jiān)測(cè)13C-乳酸鹽信號(hào)的出現(xiàn)、增加以及下降。為了得到定量評(píng)估，可以進(jìn)行健康細(xì)胞或組織的MR成像、光譜或光譜成像，并且可以比較結(jié)果，即在給定時(shí)間期限內(nèi)形成的13C-乳酸鹽的量或速率。如果超極化13C-丙酮酸鹽用作用于MR成像、光譜或光譜成像的體內(nèi)方法中(例如在活的人類或非人類動(dòng)物身體中)檢測(cè)炎癥或感染的成像劑，則含有超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)優(yōu)選非經(jīng)腸、優(yōu)選靜脈內(nèi)給予到所述身體。一般來說，將所檢查的身體置于MR 磁體中。放置專用13C-MR RF-線圈以覆蓋所關(guān)注的區(qū)域。成像介質(zhì)配量和濃度將取決于各種因素，諸如毒性和給予途徑。一般來說，成像介質(zhì)是以至多Immol13C-丙酮酸鹽/kg體重、 優(yōu)選0. 01-0. 5mmol/kg、更優(yōu)選0. 1-0. 3mmol/kg的濃度給予。給予速率優(yōu)選小于10ml/S、 更優(yōu)選小于6ml/s、最優(yōu)選為5ml/s-0. lml/s。在給予后小于400s、優(yōu)選小于120s、更優(yōu)選給予后小于60s、特別優(yōu)選20-50S，應(yīng)用以合并的頻率和空間選擇方式來編碼所關(guān)注體積的MR成像序列。這將產(chǎn)生13C-丙酮酸鹽、13C-乳酸鹽和/或其它13C-標(biāo)記的代謝產(chǎn)物的代謝圖像。應(yīng)用MR序列的準(zhǔn)確時(shí)間高度取決于用于檢測(cè)感染或炎癥的所關(guān)注體積。所關(guān)注體積的編碼可通過使用所謂的光譜成像序列實(shí)現(xiàn)，諸如但不限于在例如以下文獻(xiàn)中描述的那些光譜成像序列T.R. Brown等，ftOc Natl Acad Sci USA 79， 3523-3526(1982) ；A. A. Maudsley 等，J Magn Res 51,147-152(1983) ；D. Mayer 等，Magn Reson Med 56,932-937(2006) ；S. J. Kohler 等，Magn Reson Med 58 (1), 65-9 (2007) ；Y-F. Yen等，Magn Reson Med (電子出版先于印刷)2009年3月M日。光譜圖像數(shù)據(jù)含有多個(gè)體積元素，其中每個(gè)元素含有完整的13C-MR光譜。13C-丙酮酸鹽及其代謝物13C-乳酸鹽在 13C-MR光譜中具有其獨(dú)特的位置，并且其共振頻率可以用于識(shí)別它們。光譜峰在其共振頻率下的積分分別與13C-丙酮酸鹽和13C-乳酸鹽的量直接相關(guān)。當(dāng)使用如例如在L. Vanhamme等，J Magn Reson 129,35-43(1997)中描述的光譜峰積分分析或時(shí)域擬合例行程序或例如在 S. B. Reeder 等，J Magn Reson Imaging 26，1145-1152(2007)和 Y. S. Levin 等，Magn Reson Med. 58 (2)，245-52 (2007)中描述的最小二乘化學(xué)位移分離法評(píng)估13C-丙酮酸鹽和 13C-乳酸鹽的量時(shí)，可以對(duì)13C-丙酮酸鹽和13C-乳酸鹽產(chǎn)生圖像，其中彩色編碼或灰色編碼代表所測(cè)量的13C-丙酮酸鹽和13C-乳酸鹽的量。 雖然已經(jīng)證明了光譜成像方法在使用所有種類MR核例如力、31P^Na產(chǎn)生代謝圖像中的價(jià)值，但是完全編碼光譜圖像所需要的重復(fù)使得該方法較不適于超極化的13c。必須小心以保證在整個(gè)MR數(shù)據(jù)獲取期間能夠得到超極化13C-信號(hào)。這可以通過減小RF-脈沖激發(fā)傾倒角或通過如例如在LJhao等，J Magn Reson，B (113)，179-183 (1996)中所述的應(yīng)用可變的傾倒角或通過如例如在P. E.Z.Larson等，J Magn Reson 194:121-127(2008)中所述的多頻帶RF激發(fā)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)，這在每一相位編碼步驟中應(yīng)用。較高的矩陣尺寸需要更多的相位編碼步驟和較久的掃描時(shí)間。 基于在數(shù)據(jù)獲取期間施加讀出梯度的P. C. Lauterbur (Nature，242，190-191， (1973)和P. MansfielcKJ. Phys. C. 6，L422-L426 (1973))的開創(chuàng)工作的成像方法將容許較高信噪比的圖像或等價(jià)的較高空間分辨率的圖像。然而，這些成像方法以其基本形式將不能對(duì)13C-丙酮酸鹽和13C-乳酸鹽產(chǎn)生單獨(dú)圖像，即不能識(shí)別出特異性代謝物。在另一實(shí)施方案中，使用要利用多回波來編碼頻率信息的成像序列?？梢援a(chǎn)生單獨(dú)的水和脂肪1H-圖像的序列描述在例如G. Glover，J Magn Reson Imaging 1， 521-530(1991)和 S. B. Reeder 等，Magn Reson Med 51,35-45(2004)中。因?yàn)榇龣z測(cè)的代謝物以及其本身的MR頻率是已知的，所以在上文參考文獻(xiàn)中描述的方法可以用于獲取13C-丙酮酸鹽和13C-乳酸鹽的直接圖像。該程序更有效地利用了超極化13C-MR信號(hào)，給出了與光譜成像相比更好的信號(hào)品質(zhì)、更高的空間分辨率以及更快的獲取時(shí)間。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括從預(yù)先給予包含超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)的人類或非人類動(dòng)物身體或者從其中已加入所述成像介質(zhì)的細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織獲取13C-丙酮酸鹽和13C-乳酸鹽的直接的13C-MR圖像或光譜。在所述方法中，感染或炎癥通過來自13C-乳酸鹽的高13C-信號(hào)強(qiáng)度或13C-乳酸鹽的形成速率增加來識(shí)別并檢測(cè)。根據(jù)本發(fā)明的超極化13C-丙酮酸鹽成像顯示在炎癥和感染中超極化13C-丙酮酸鹽到乳酸鹽的代謝增加。為了校正丙酮酸鹽信號(hào)，可以在每個(gè)單獨(dú)的圖像中將乳酸鹽和丙酮酸鹽圖像二者標(biāo)準(zhǔn)化至最大值。其次，將標(biāo)準(zhǔn)化的乳酸鹽圖像乘以倒置的丙酮酸鹽圖像，例如圖像中最大丙酮酸鹽信號(hào)減去每一像素的丙酮酸鹽水平。作為最后一個(gè)步驟，將在上述操作中獲得的中間結(jié)果乘以最初的乳酸鹽圖像?；蛘?，可以將在其各自圖像的每個(gè)像素中的丙酮酸鹽和乳酸鹽峰強(qiáng)度擬合到在丙酮酸鹽與乳酸鹽之間的13C-標(biāo)記通量的動(dòng)力學(xué)模型中，以得到關(guān)于標(biāo)記通量和自旋點(diǎn)陣馳豫時(shí)間的速率常數(shù)。至于多個(gè)RF脈沖對(duì)于極化損失的影響，可能需要作出校正。如果使用該方法來體內(nèi)檢測(cè)炎癥或感染，則在根據(jù)本發(fā)明方法的炎癥或感染的檢測(cè)中可包括解剖學(xué)和/或灌注信息。解剖學(xué)信息例如可以通過采用或不采用合適造影劑獲取質(zhì)子MR圖像來得到。相關(guān)灌注可以通過使用例如Omniscan 的MR造影劑來確定。同樣，不給予造影劑的用于灌注測(cè)量的MR成像技術(shù)在本領(lǐng)域已知。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案
10中，使用未代謝的超極化13C-造影劑來確定定量灌注。合適的技術(shù)和造影劑例如描述在 W0-A-02/23209中。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用超極化13C-丙酮酸鹽來確定定量灌注。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，反復(fù)給予包含超極化13C-丙酮酸鹽的成像介質(zhì)，由此允許縱向研究。由于丙酮酸鹽的低毒性及其有利的安全分布，反復(fù)劑量的該化合物被患者良好地耐受。在本發(fā)明方法中得到的結(jié)果例如允許醫(yī)師對(duì)于所檢查的患者選擇適當(dāng)治療。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于確定治療是否奏效。從另一方面來看，本發(fā)明提供超極化13C-物質(zhì)用于制備成像介質(zhì)的用途，該成像介質(zhì)適用于用于檢測(cè)炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法。更優(yōu)選本發(fā)明提供超極化13C-丙酮酸鹽用于制備成像介質(zhì)的用途，該成像介質(zhì)適用于用于檢測(cè)炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法。優(yōu)選用于制備成像介質(zhì)的超極化13C-丙酮酸鹽通過13C-丙酮酸或13C-丙酮酸鹽的動(dòng)態(tài)核極化得到。 任選可將乳酸鹽加到用于制備成像介質(zhì)的13C-物質(zhì)中。由13C-丙酮酸或13C-丙酮酸鹽制備超極化13C-丙酮酸鹽以及包含超極化"C和任選的乳酸鹽的成像介質(zhì)的制備的制備和優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)描述在本申請(qǐng)的第5-8頁中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供超極化13C-丙酮酸鹽和任選的乳酸鹽用于制備成像介質(zhì)的用途，該成像介質(zhì)適用于通過從預(yù)先給予成像介質(zhì)的人類或非人類動(dòng)物身體或者從其中已加入所述成像介質(zhì)的細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織獲取13C-丙酮酸鹽和13C-乳酸鹽的直接13C-圖像和/或13C-光譜用于檢測(cè)炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/ 或13C-MR光譜成像的方法。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含超極化13C-物質(zhì)的成像介質(zhì)在用于檢測(cè)人類或非人類動(dòng)物身體中的炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或"C-MR光譜成像的方法中的用途。所述成像介質(zhì)優(yōu)選已預(yù)先給予人類或非人類動(dòng)物身體。附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的代謝圖。在注射超極化[I-13C]丙酮酸鹽20秒后，所述圖表明在關(guān)節(jié)炎爪中乳酸鹽產(chǎn)量增加。A :T2-加權(quán)的解剖圖像顯示，與正常左爪相比，關(guān)節(jié)炎右后爪(箭頭)處組織腫脹；且覆蓋在具有尾部(T)和非極化13C-乳酸鹽(L)參考管的隨后代謝圖上。圖顯示B: [I-13C]丙酮酸鹽、C: [I-13C]乳酸鹽和D [I-13C]乳酸鹽/[I-13C] 丙酮酸鹽的比率。圖2顯示時(shí)間分辨成像，其中將一只大鼠的關(guān)節(jié)炎爪(藍(lán)色)中的[I-13C]乳酸鹽產(chǎn)量增加與正常爪(右)和尾部(綠色)相比。
實(shí)施例實(shí)施例1 檢測(cè)關(guān)節(jié)炎利用注射0.4 μ L/g 完全弗氏佐劑(complete Freund，s adjuvant)誘發(fā) 6 只幼年Sprague Dawley大鼠周齡，平均重量114克)的關(guān)節(jié)炎(3只大鼠在右膝，3 只大鼠在右踝)。在誘發(fā)7天之后，使關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)在裝備有自屏蔽梯度(self-shielded gradient) (40mT/m, 150mT/m/ms)和用于激發(fā)和信號(hào)接收二者的定制雙調(diào)諧(1H/13C)正交線圈(0 = 80rnm)的GE 3 T掃描器上用13C MRS成像。0. 5mL的IOOmM 13C-I-丙酮酸鹽溶液通過DNP (15-20%液態(tài)極化)來超極化且經(jīng)由尾部靜脈注射。在注射后20秒用FID CSI 序列(voxel = 2. 5x 2. 5x 10mm, FOV = 4x 4cm)得到13C-I丙酮酸鹽和其代謝物的單時(shí)點(diǎn) MRS分析。時(shí)間分辨成像在第二次超極化13C-丙酮酸鹽注射期間用ID EPSI序列得到。丙酮酸鹽和乳酸鹽的平均信號(hào)強(qiáng)度用在關(guān)節(jié)處的ROI分析得到且用T-試驗(yàn)比較正常關(guān)節(jié)與關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)。發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)具有紅斑和腫脹(平均數(shù)士 SD = 0. 5 士0. 2mm厚度變大)，對(duì)于炎癥具有3/4的組織學(xué)分?jǐn)?shù)(與正常關(guān)節(jié)處的0/4相比較)且顯示在解剖MR圖像上炎癥的T2-加權(quán)改變。FID CSI圖像(圖1A、B)上，[I-13C]丙酮酸鹽和代謝的[I-13C]乳酸鹽顯示在關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)處增加，且通過ROI分析關(guān)節(jié)處代謝物與總13C的比率傾向于顯著差別 [丙酮酸鹽關(guān)節(jié)炎=0. 34與正常=0. 28,ρ < 0. 17 ；乳酸鹽關(guān)節(jié)炎=0. 21與正常=0. 16， P < 0. 12]。雖然發(fā)炎組織中的血流增加可解釋該成像劑的輸送增加，但是如時(shí)間解析成像 (圖2)和乳酸鹽與總13C的比率(關(guān)節(jié)炎=0. 62與正常=0. 56，ρ < 0. 03)所示，轉(zhuǎn)化為乳酸鹽的速率在關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中也增加。因此，根據(jù)這些結(jié)果，超極化[I-13C]丙酮酸鹽成像顯示在受關(guān)節(jié)炎影響的關(guān)節(jié)中增加代謝為乳酸鹽。增加的乳酸鹽產(chǎn)量可充當(dāng)關(guān)節(jié)炎活性的標(biāo)記。
權(quán)利要求
1.用于檢測(cè)炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法，其中使用包含超極化13C-物質(zhì)的成像介質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述超極化13C-物質(zhì)為超極化13C-丙酮酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述成像介質(zhì)給予人類或非人類動(dòng)物身體且在所述人類或非人類動(dòng)物身體中進(jìn)行所述13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像以便檢測(cè)炎癥或感染。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述成像介質(zhì)加到細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織中且在所述細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織中進(jìn)行所述"C-MR成像和/或13C-MR光譜以便檢測(cè)炎癥或感染。
5.權(quán)利要求1-4的方法，其中隨時(shí)間跟蹤來自所述13C-物質(zhì)和其代謝物13C-乳酸鹽的 13C-信號(hào)強(qiáng)度。
6.權(quán)利要求5的方法，其中從給予/加入所述成像介質(zhì)的時(shí)間點(diǎn)跟蹤來自所述13C-物質(zhì)和13C-乳酸鹽的13C-信號(hào)強(qiáng)度約1分鐘，或直到所述"C-MR信號(hào)由于經(jīng)T1弛豫信號(hào)衰減而不可檢測(cè)。
7.權(quán)利要求1-6的方法，其中炎癥或感染通過來自13C-乳酸鹽的高13C-信號(hào)強(qiáng)度或 13C-乳酸鹽的形成速率增加來檢測(cè)。
8.權(quán)利要求3的方法，其中在給予/加入所述成像介質(zhì)之前向所述人類或非人類身體給予乳酸鹽。
9.權(quán)利要求4的方法，其中在加入所述成像介質(zhì)之前向所述細(xì)胞培養(yǎng)物或離體組織加入乳酸鹽。
10.權(quán)利要求2-9的方法，其中所述超極化13C-丙酮酸鹽通過13C-丙酮酸或13C-丙酮酸鹽的動(dòng)態(tài)核極化得到。
11.超極化13C-物質(zhì)用于制備成像介質(zhì)的用途，所述成像介質(zhì)適用于用于檢測(cè)炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法。
12.用于檢測(cè)在人類或非人類動(dòng)物身體中的炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/ 或13C-MR光譜成像的方法，其中已將包含超極化13C-物質(zhì)的成像介質(zhì)預(yù)先給予到所述人類或非人類動(dòng)物身體。
13.包含超極化13C-物質(zhì)的成像介質(zhì)在用于檢測(cè)在人類或非人類動(dòng)物身體中的炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用包含超極化13C-物質(zhì)的成像介質(zhì)的炎癥或感染的13C-MR成像、13C-MR光譜和/或13C-MR光譜成像的方法。
文檔編號(hào)G01R33/28GK102388317SQ201080015822
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者D·M·斯皮爾曼, D·邁爾, J·D·麥克肯齊, Y-F·嚴(yán) 申請(qǐng)人:利蘭·斯坦福青年大學(xué)托管委員會(huì), 通用電氣健康護(hù)理有限公司