專(zhuān)利名稱(chēng)：：Bnp型肽用于預(yù)測(cè)對(duì)透析的需要的用途的制作方法BNP型肽用于預(yù)測(cè)對(duì)透析的需要的用途本發(fā)明涉及尤其在患有腎病癥的患者中診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。更具體地，本發(fā)明涉及預(yù)測(cè)對(duì)透析的需要和/或直到發(fā)生需要透析為止的時(shí)間。本發(fā)明從而還提供了風(fēng)險(xiǎn)分層哪些患者將需要密切監(jiān)測(cè)和/或從啟動(dòng)早期的強(qiáng)力治療而受益?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)目的是提供個(gè)人化或個(gè)體化的治療方案。這些治療方案例如通過(guò)選擇具體的治療或監(jiān)測(cè)方案而考慮患者的個(gè)體需要或風(fēng)險(xiǎn)。透析是一種類(lèi)型的腎替代療法，其用于提供由于腎衰竭引起的喪失腎功能的人工替代。它主要是生命維持治療并且通常不治愈任何腎疾病。透析可以用于非常嚴(yán)重的患者，其已經(jīng)突然喪失了他們的腎功能(急性腎衰竭)或者用于相當(dāng)穩(wěn)定的患者，其腎功能不斷惡化(慢性腎衰竭，慢性腎疾病)直到必須開(kāi)始透析來(lái)治療尿毒癥(終末期腎功衰竭、末期慢性腎疾病)。在該上下文中，應(yīng)該注意^[艮可能在具有慢性受損的腎功能或者甚至僅僅有一個(gè)腎的情況下存活。僅僅當(dāng)有功能的腎組織的量大量減少時(shí)，將發(fā)生慢性腎衰竭。腎功能的此類(lèi)代償失調(diào)可以影響許多其他器官的功能并且自然導(dǎo)致由尿毒癥引起的死亡。在急性或慢性代償失調(diào)的具有嚴(yán)重尿毒癥的患者中，需要進(jìn)行立即腎替代療法，如透析或者腎移植。然而，與通常觀察到的腎功能的慢性惡化和進(jìn)行性代償失調(diào)相反，腎衰竭可以由于感染、膿毒癥或者多種醫(yī)學(xué)療法的毒副作用而非常突然和出人意料地發(fā)生，甚至在以前被認(rèn)為仍然具有穩(wěn)定的腎功能的患者中發(fā)生。盡管存在用于估計(jì)腎功能不全的已制定的實(shí)驗(yàn)室值(見(jiàn)T文)，但是將非常希望擁有容易診斷的工具和方法，如生物標(biāo)記來(lái)鑒定處于發(fā)生需要透析的風(fēng)險(xiǎn)中的患者。多數(shù)醫(yī)生使用血漿濃度的肌酸酐、尿素、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和電解質(zhì)類(lèi)確定腎功能。這些測(cè)量足夠確定患者是否患有腎疾病。不幸的是，在60%的總腎功能喪失之前，血尿氮和肌酸酐將不會(huì)處于正常范圍之外。在腎患者中，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的估計(jì)用于評(píng)估腎功能。通過(guò)將尿肌酐水平與血液測(cè)試結(jié)果比較來(lái)計(jì)算GFR。它得到腎狀態(tài)的更精確的指示。將GFR以mL/mm(亳升/分鐘)表示。對(duì)于多數(shù)患者，GFR大于60mL/mm是足夠的。但是，如果GFR從以前的測(cè)試結(jié)果顯著下降，那么這可以是需要醫(yī)學(xué)干預(yù)的腎疾病的早期指示劑。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C測(cè)量與GFR相比，與肌酸酐更密切地相關(guān)。在男性中血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C參考值顯著高于女性中的。此外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C在60歲以上隨著年齡增加。在較老的個(gè)體中，在參考值中沒(méi)有與性別相關(guān)的差異。認(rèn)為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C獨(dú)立于身體組成，然而，瘦體質(zhì)影響半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的水平，并且當(dāng)考慮該變量時(shí)，基于半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的GFR的預(yù)測(cè)4尋到改進(jìn)。然而，盡管這些標(biāo)記當(dāng)前被用于確定腎功能的當(dāng)前狀態(tài)，但是僅僅它們不足以診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。Sanchez等人(2004)已經(jīng)研究了在已經(jīng)接受肝臟移植的患者中需要腎替代療法的術(shù)前和手術(shù)期間的預(yù)測(cè)劑。他們描述大于1.9mg/dL的術(shù)前血清肌酸酐、大于27mg/dL的術(shù)前血尿氮、大于3天的重癥監(jiān)護(hù)室停留和大于21的末期肝病^t型得分是顯著的(SanchezEQ，GonwaTA,LevyMF,GoldsteinRM,等人(2004)Preoperativeandperioperativepredictorsoftheneedforrenalreplacementtherapyafterorthotopiclivertransplantation.Transplantation,vol.78(7),pp.1048-54)。然而，指示劑的該組合僅僅應(yīng)用于肝臟移植受者并且不能被筒單地一般化。已經(jīng)研究了一些推測(cè)的標(biāo)記如MCP-1、ADMA、活組織檢查(例如，狼瘡腎炎的慢性腎損傷的形態(tài)測(cè)定)用于透析需要的預(yù)測(cè)。BNP型肽(例如，腦利尿鈉肽(BNP)和/或它的N-末端前肽片l殳(NT-proBNP))和它們作為診斷某些病癥的分子或生物化學(xué)標(biāo)記的用途同樣也是已知的。在WO02/089657中，已經(jīng)提出測(cè)量腦利尿鈉肽(BNP)以診斷心肌梗塞。在WO02/083913中，已經(jīng)提出使用BNP預(yù)測(cè)具有充血性心力衰竭、心肌梗塞、ST-升高的心肌梗塞或者非ST升高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者中的近期發(fā)病率或死亡率。懷疑血漿水平NT-原BNP也受到慢性腎疾病的存在的影響，提示NT-原BNP可能不是腎功能的令人滿(mǎn)意的標(biāo)記。從而，在當(dāng)前，現(xiàn)有技術(shù)中描述了僅僅有限數(shù)量的候選工具用于評(píng)估對(duì)透析的潛在需要。因此，仍然需要改進(jìn)診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)和克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。具體地，需要提供用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的可靠和有效的工具。通過(guò)診斷和預(yù)測(cè)具有慢性腎衰竭的患者中發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)和時(shí)間的方法實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的，所述方法包括步驟a)測(cè)量來(lái)自患者的樣品中BNP型肽或者其變體的水平，b)通過(guò)將BNP型肽或者其變體的測(cè)量水平與至少一種參考水平比較，來(lái)診斷和預(yù)測(cè)需要透析的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明還包括得到患者的體液或組織樣品的步驟。優(yōu)選地，測(cè)量患者的體液或組織才羊品中的水平。本發(fā)明提供了方法和工具，尤其標(biāo)記，其允許診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。所以，本發(fā)明還允許預(yù)測(cè)透析的需要和/或直到發(fā)展對(duì)透析的需要為止的時(shí)間。更具體地，在本發(fā)明的上下文中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BNP型肽的測(cè)量水平能夠指示發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。本文提供的方法和工具是簡(jiǎn)單的、快速的和廉價(jià)的，并且適于由執(zhí)業(yè)醫(yī)生以及更專(zhuān)門(mén)的醫(yī)生、診所或?qū)嶒?yàn)室使用。本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的任一種標(biāo)記、工具和方法的對(duì)應(yīng)用途。在本發(fā)明的過(guò)程中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在患者中BP型肽的水平可以指示發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BP型肽的水平允許預(yù)測(cè)透析的需求是否將相當(dāng)早或相當(dāng)晚發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)相當(dāng)出人意料，因?yàn)樽畛跽J(rèn)為BP型肽的水平將受到心臟疾病的存在或不存在的強(qiáng)烈影響，并且因此i人為BP型肽不能預(yù)測(cè)發(fā)生透^f需求的風(fēng)險(xiǎn)。特別地，本發(fā)明還允許尤其早期診斷發(fā)生透析需求的風(fēng)險(xiǎn)(和/或預(yù)測(cè))。所以，本發(fā)明將允許鑒定處于腎功能代償失調(diào)的升高的風(fēng)險(xiǎn)中的患者。從而，可能比以前更早調(diào)節(jié)和優(yōu)化腎臟保護(hù)治療。本發(fā)明從而允許保留更多的腎單位和可能在已經(jīng)被鑒定為透析需求風(fēng)險(xiǎn)升高的患者中通過(guò)更早和/或以更強(qiáng)烈的方式開(kāi)始療法而延遲對(duì)透析的需要。以，本發(fā)明還提供了用于風(fēng)險(xiǎn)分層，尤其關(guān)于哪些患者將需要更密切監(jiān)測(cè)和/或?qū)膯?dòng)早期強(qiáng)烈治療受益最多的患者進(jìn)行分層。如已經(jīng)提到的，非?？赡茉谑軗p的腎功能或甚至只有一個(gè)腎的情況下存活。例如，在人類(lèi)中，存在比存活所需的更多的腎組織。然而，如果功能性腎組織的量極大地減少，那么可以發(fā)生慢性腎衰竭或者腎功能障礙可以導(dǎo)致嚴(yán)重的綜合征。在這些情況下，需要腎替代療法(例如，透析或者腎移植)。本發(fā)明對(duì)于開(kāi)業(yè)醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生尤其有益，這些醫(yī)生通常不能獲得專(zhuān)門(mén)的設(shè)備并且對(duì)于充分診斷和估計(jì)腎功能障礙缺少經(jīng)驗(yàn)。然而，本發(fā)明還尤其可用于腎病學(xué)家和/或糖尿病專(zhuān)家。其他實(shí)例包括腎病或糖尿病門(mén)診部或科室。'本發(fā)明將尤其在任何腎病癥的背景中有用。腎病癥是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。根據(jù)本發(fā)明，認(rèn)為術(shù)語(yǔ)"腎病癥"涉及腎的任何疾病、'損傷或者功能障礙或者影響腎，更具體地影響腎的廢物去除和/或超濾的能力。腎病癥的實(shí)例包括先天性病癥或獲得性病癥。本發(fā)明尤其適用于獲得性腎病癥。先天性腎病癥的實(shí)例包括先天性腎盂積水、泌尿道的先天性阻塞、復(fù)制的輸尿管、馬蹄腎、多嚢性腎病、腎發(fā)育不良、單側(cè)小腎。獲得性腎病癥的實(shí)例包括糖尿病或無(wú)痛性腎病、腎小球腎炎、腎積水(尿流阻塞引起的一個(gè)或兩個(gè)腎的擴(kuò)大)、間質(zhì)性腎炎、腎結(jié)石、腎肺瘤(例如，成腎細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌)、狼瘡性腎炎、最小改變的腎病、腎病綜合征(腎小球已經(jīng)被損害使得血液中的大量蛋白質(zhì)進(jìn)入尿)。腎病綜合征的其他通常的特征包括膨脹、低血清白蛋白和高膽固醇)、腎盂腎炎、腎衰竭(例如，急性腎衰竭和慢性腎衰竭)。更具體地，本發(fā)明可以用于i貪斷患者中患并發(fā)的心臟病，如高血壓、慢性心力衰竭、慢性缺血性心臟病或上述的糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)?？梢酝ㄟ^(guò)4壬^r已知的和i人為合適的工具i貪斷腎病癥。具體地，可以通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)評(píng)估腎功能。例如，可以通過(guò)Cockgroft-Gault或MDRD乂>式(Levey1999,AnnalsofInternalMedicine,461-470)計(jì)算GFR。GFR是每單位時(shí)間從腎小球毛細(xì)血管過(guò)濾到腎小嚢的液體的體積。最初通過(guò)將菊并分注射到血漿中估計(jì)GFR(從來(lái)不能確定GFR,來(lái)自公式如MDRD公式的CockgroftGault-公式的所有計(jì)算僅^又得到估計(jì)而不是"真實(shí)"的GFR)。因?yàn)榫辗墼谀I小球過(guò)濾后不被腎再吸收，所以它的排泄速率與水和溶質(zhì)通過(guò)腎小球?yàn)V器過(guò)濾的速率成正比。然而，在臨床實(shí)踐中，用肌酸酐清除率測(cè)量GFR。肌酸酐是內(nèi)源分子，在身體中合成，其通過(guò)腎小球自由過(guò)濾(而且以非常小量由腎小管分泌)。因此，肌酸酐清除率(CrCl)是GFR的相當(dāng)接近的近似值。通常以毫升/分鐘(mL/mm)記錄GFR。雄性的GFR的正常范圍是97到137mL/mm，雌性GFR的正常范圍是88到128mL/mm。如果GFR已經(jīng)降低到低于臨界閾值，其允許血液尿毒癥的毒性濃度(通常在GFR,CrCl<10-15mL/皿n,終末期腎功衰竭)的除去，那么還取決于其他臨床環(huán)境如患者臨床條件-指示進(jìn)行腎替代療法，如通過(guò)任<可已知和:〖人為合適的工具{貪斷腎病癥。具體地，通過(guò)GFR評(píng)估腎功能。腎病癥的首次暗示之一是在尿中存在蛋白質(zhì)(微白蛋白尿或巨白蛋白尿)，其可以通過(guò)簡(jiǎn)單的標(biāo)尺評(píng)估。迄今使用的最常見(jiàn)的血液測(cè)試仍然是肌酸酐，而公認(rèn)其準(zhǔn)確性很低。如果GFR已經(jīng)下降到4艮低(終末期腎功衰竭)，那么需要腎替代療法，例如，透析或者腎臟移植。優(yōu)選地，小于10mL/mm的GFR表明需要透計(jì)斤，小于6mL/mm的GFR表明需要立即透析。如果患者的GFR小于15mL/mm并且顯示出至少一種下面的臨床狀況，那么也優(yōu)選需要透析，所述臨床狀況為尿毒癥癥狀或病征、利尿劑抗性液體過(guò)剩、不充分受控的血壓或營(yíng)養(yǎng)不良證據(jù)。術(shù)語(yǔ)"透析，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具體地，透析是一類(lèi)腎替代療法，其可以用于提供由于腎衰竭引起的失去腎功能的人工替代。它主要是生命維持治療并且通常不治愈任何腎疾病。透析可以用于突然喪失他們的腎功能(急性腎衰竭)的非常病重的患者或者用于已經(jīng)永久失去他們的腎功能(終末期腎功衰竭)的相當(dāng)穩(wěn)定的患者。當(dāng)健康時(shí)，腎從血液除去廢物(例如，鉀、酸和尿素)以及除去尿形式的過(guò)量液體。透析治療可以復(fù)制這兩種功能。從而，根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"透析"優(yōu)選涉及廢物去除和/或超濾(液體去除)。更具體地，術(shù)語(yǔ)"透析"涉及廢物去除，最具體地涉及廢物去除與超濾的組合。術(shù)語(yǔ)"透析的需要"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具體地，根據(jù)本發(fā)明，認(rèn)為該術(shù)語(yǔ)涉及需要任一類(lèi)型的腎替代療法，包括例如，透析、腎移植和腎組織移植。更具體地，術(shù)語(yǔ)"透析的需要"涉及需要任一類(lèi)型的腎療法，其對(duì)于廢物去除和超濾的影響具有與透析相當(dāng)，使用例如，F(xiàn)resenmsMedicalCare(德國(guó))的在線HDF。本發(fā)明利用某些生物化學(xué)或分子生物學(xué)標(biāo)記。術(shù)語(yǔ)"生物化學(xué)標(biāo)記"和"分子標(biāo)記"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具體地，生物化學(xué)或分子標(biāo)記是基因表達(dá)產(chǎn)物，其在某些狀況、疾病或并發(fā)癥存在或不存在時(shí)差別表達(dá)(即，被上調(diào)或下調(diào))。通常，將分子標(biāo)記定義為核酸(如mRNA),而生物化學(xué)標(biāo)記是蛋白質(zhì)、多肽或肽。合適的生物化學(xué)或分子標(biāo)記的水平可以指示所述狀況、疾病或并發(fā)癥的存在或不存在，/人而允"i午i貪斷。本發(fā)明尤其利用了BNP型肽作為生物化學(xué)標(biāo)記。在本發(fā)明的上下文中還考慮將BNP型肽的任一組合用作生物化學(xué)標(biāo)記。有利地，在本發(fā)明的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BNP型肽和特別是NT-原BNP在GFR方面是發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確、有效和統(tǒng)計(jì)學(xué)上獨(dú)立的預(yù)測(cè)劑。BNP型肽包含前-原BNP、原BNP、NT-原BNP和BNP。前原肽(對(duì)于前-原BNP的情況為134個(gè)氨基酸)包含短信號(hào)肽，其被酶促切割而釋放原肽(原BNP為108個(gè)氨基酸)。原肽被進(jìn)一步切割成N-末端原肽(NT-原肽，NP-原BNP為76個(gè)氨基酸)和活性激素(BNP的情況為32個(gè)氨基酸)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的BNP型肽是原BNP、NT-原BNP、BNP和其變體。BNP是活性激素并且具有比可能的無(wú)活性NT-原BNP更短的體內(nèi)半壽期。使用NT-原BNP,前分析更穩(wěn)定，允許將樣品容易地運(yùn)輸?shù)街行膶?shí)驗(yàn)室(MuellerT，GegenhuberA,DieplingerB,PoelzW,HaltmayerM.Long-termstabilityofendogenousB-typenatriureticpeptide(BNP)andammoterminalproBNP(NT-proBNP)infrozenplasmasamples.ClinChemLabMed2004;42:942-4.)?？梢詫⒀獦釉谑覝乇４鏀?shù)天或者可以郵寄或者運(yùn)輸而沒(méi)有回收損^^。相比，在室溫或在4。C保存BNP48小時(shí)導(dǎo)致濃度損失至少20%(MuellerT，GegenhuberA,等人，ClmChemLabMed2004;42:942-4,supra;WuAH,PackerM,SmithA，BijouR,FmkD，MairJ,WallentinL,JohnstonN,FeldcampCS,HaverstickDM,AhnadiCE,GrantA,DespresN,BluesteinB,GhaniF.AnalyticalandclinicalevaluationoftheBayerADVIACentaurautomatedB-typenatriureticpeptideassayinpatientswithheartfailure:amultisitestudy.ClinChem2004;50:867-73.)?；钚曰驘o(wú)活性形式的任一測(cè)量可以是有利的，這取決于目的時(shí)間過(guò)8程和可以利用的分析設(shè)備或者保存條件。根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選的BNP型肽是NT-原BNP和其變體。在該上下文中的術(shù)語(yǔ)"變體，，涉及與所述肽基本上相似的肽。術(shù)語(yǔ)"基本上相似，，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具體地，變體可以是同種型或等位基因，其與人類(lèi)群體中最普遍的肽同種型的氨基酸序列相比顯示出短的氨基酸交換。優(yōu)選地，這種基本上相似的肽與該肽的最普遍的同種型的序列同一性為至少80%,優(yōu)選至少85%,更優(yōu)選至少90%,最優(yōu)選至少95%。基本上相似也是降解產(chǎn)物，例如，蛋白酶解降解產(chǎn)物，其仍然被診斷工具或者被針對(duì)各自全長(zhǎng)肽的配體識(shí)別。術(shù)語(yǔ)"變體"還意在涉及剪接變體。術(shù)語(yǔ)"變體"還涉及翻i奪后修飾的肽，如糖基化的肽。"變體"還包括樣品收集后被修飾的肽，例如，通過(guò)共價(jià)或者非共價(jià)附著標(biāo)記物，尤其放射性或者應(yīng)該標(biāo)記到肽進(jìn)行修飾。具體的變體和它們的測(cè)量方法的實(shí)例是已知的(見(jiàn)例如，Ala-Kopsala,M.,Magga，J.,Peuhkurinen,K.等人(2004):MolecularheterogeneityhasamajorimpactonthemeasurementofcirculatingN-terminalfragmentsofA-typeandB-typenatriureticpeptides.ClinicalChemistry,vol.50(9),1576-1588)。本發(fā)明的其4也優(yōu)選實(shí)施方案包括同時(shí)或不同時(shí)測(cè)量不同標(biāo)記的組合。實(shí)例是測(cè)量NT-原BNP與BNP的組合。在本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，將測(cè)定患者的樣品中血紅蛋白(Hb)的量?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種看支術(shù)測(cè)定Hb。Hb的量的顯著增加將也表明發(fā)生透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)增加。Hb的顯著降低的量將表明降低的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明使用的Hb的增加的量?jī)?yōu)選是大于Ug/dL的量，更優(yōu)選13到15g/dL的量，而降低的量是小于11g/dL,更優(yōu)選小于10.5g/dL的量。此外，還在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，將考慮以前的醫(yī)療史。特別地，在本發(fā)明的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以前的心血管疾病，優(yōu)選心肌梗塞表明發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)增加。月幾酸酐清除率降低至少1ml/mm是發(fā)生透析的需要的增加的風(fēng)險(xiǎn)的另一指示劑。因此，在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，可以測(cè)定肌酸酐清除率以及NT-原BNP。更優(yōu)選地，15到25mL/mm的肌酸酐清除率表明增加的風(fēng)險(xiǎn)。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"診斷"是指評(píng)估受試者將發(fā)生如本說(shuō)明書(shū)中所述的透析需要的風(fēng)險(xiǎn)，即概率。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，這種評(píng)估通常不意在對(duì)于待診斷的100%受試者都是正確的。然而，該術(shù)語(yǔ)需要統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著部分的受試者可以被正確診斷為發(fā)展對(duì)所述透析的需要。一部分是否是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用多種公知的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估工具，如確定置信區(qū)間、p-值確定、斯氏t才企-瞼、Mann-Whitney才全馬僉等等立即確定細(xì)節(jié)見(jiàn)Dowdy和Wearden,StatisticsforResearch,JohnWiley&Sons,NewYork1983。優(yōu)選的置信區(qū)間是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p值優(yōu)選為0.05、0.01、0.005或0.0001。優(yōu)選地，本發(fā)明設(shè)想的概率允許診斷對(duì)于給定一群或群體的至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的受試者將是正確的。根據(jù)本發(fā)明的診斷包括確定、監(jiān)測(cè)、確信、亞分類(lèi)和預(yù)測(cè)相關(guān)的病癥、風(fēng)險(xiǎn)或者需要。確定涉及意識(shí)到疾病、風(fēng)險(xiǎn)或需要。監(jiān)測(cè)涉及追蹤已經(jīng)纟皮診斷的病癥、風(fēng)險(xiǎn)或需要，例如，以分析疾病或風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展或特定治療對(duì)疾病或風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展的影響。確信涉及加強(qiáng)或者證明已經(jīng)使用其他指示劑或標(biāo)記進(jìn)行的診斷。亞分類(lèi)涉及根據(jù)根據(jù)所診斷的病癥、風(fēng)險(xiǎn)或需要的不同亞類(lèi)進(jìn)一步定義診斷例如，根據(jù)該病癥的輕微和嚴(yán)重形式定義。預(yù)測(cè)涉及在其他癥狀或標(biāo)記變4尋明顯或者已經(jīng)變得顯著改變之前i貪斷病癥、風(fēng)險(xiǎn)或需要。如本說(shuō)明書(shū)別處將理解的，本發(fā)明方法提供的風(fēng)險(xiǎn)分層優(yōu)選涉及將來(lái)確定的時(shí)間窗口(預(yù)測(cè)窗口)。該預(yù)測(cè)窗口是時(shí)間間隔，在該時(shí)間間隔內(nèi)受試者將根據(jù)所預(yù)測(cè)的概率發(fā)展對(duì)透析的需要。該預(yù)測(cè)窗口可以是通過(guò)本發(fā)明方法分析時(shí)受試者的整個(gè)剩余的壽命。優(yōu)選地，預(yù)測(cè)窗口是已經(jīng)得到將要通過(guò)本發(fā)明方法分析的樣品后幾個(gè)月直到兩年的時(shí)間間隔。更優(yōu)選地，時(shí)間窗口在說(shuō)明書(shū)別處^皮-洋細(xì)公開(kāi)了。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"患者"涉及健康個(gè)體、表面健康的個(gè)體，或者尤其患有疾病的個(gè)體。具體地，患者患有腎病癥(尤其慢性腎病(例如，由于糖尿病性腎病))，更具體終末期前腎功能不全或者終末期前腎衰竭。從而，患者可以患有糖尿病。甚至更具體地，在測(cè)量或i貪斷時(shí)，患者不需要透析和/或已經(jīng)診斷不需要立即透析。優(yōu)選使用診斷工具進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的診斷d診斷工具是允許測(cè)量目10的物質(zhì)，尤其目的肽或多肽，更尤其BNP型肽的水平、量或濃度的任何工具。可以用于測(cè)量各自肽水平的方法和診斷工具是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這些方法包括基于微平板ELISA的方法、完全自動(dòng)化的或機(jī)器人免疫測(cè)定法(例如，在Elecsys或CobasTM分析儀上得到)、CBA(酶促鈷結(jié)合測(cè)定，例如可以在Roche-HitachiTM分析儀上得到)和乳膠凝集測(cè)定法(例如在Roche-HitachiTM分析儀上得到)。用于測(cè)量的方法和工具還包括護(hù)理點(diǎn)裝置，如CardiacReader(可以從RocheDiagnostics獲得)。一般將護(hù)理點(diǎn)裝置理解為能夠在患者床邊并且能夠走動(dòng)測(cè)試和家庭護(hù)理的裝置。一個(gè)實(shí)例是CardiacReader(可從RocheDiagnostics獲得)，與例如NT-原BNP測(cè)試條(作為RocheDiagnostics的"CardiacProBNP"得到)組合。這種測(cè)試可以使用兩種抗目的肽(例如，BNP-型肽)的(優(yōu)選單克隆)抗體。所述抗體可以與用于例如ElecsysTM或CobasTM測(cè)定法的抗體相同。例如，將第一種抗體用生物素標(biāo)記，而第二種抗體用金顆粒標(biāo)記。通過(guò)在測(cè)試條上加入少量(例如150^L)血樣(例如，加入到測(cè)試條的樣品孔中)開(kāi)始測(cè)試。例如，如果樣品通過(guò)合適的羊毛狀物(例如，玻璃纖維羊毛)流過(guò)，那么在加入到測(cè)試條之前或之后，樣品中的紅細(xì)胞可以與剩佘的血漿分離。所述分離工具(例如，羊毛狀物)可以?xún)?yōu)選是測(cè)試條的部分。將抗體(優(yōu)選已經(jīng)存在于測(cè)試條上)溶解在剩余的血漿中。所述抗體能夠結(jié)合到目的肽和多肽，形成三元夾層復(fù)合體?？贵w(結(jié)合的或未結(jié)合的)通過(guò)測(cè)試條流到監(jiān)測(cè)帶中。監(jiān)測(cè)帶包含用于監(jiān)測(cè)結(jié)合的復(fù)合體的工具，例如，它可以包含鏈霉抗生物素蛋白。這固定了所述復(fù)合體并且通過(guò)金標(biāo)記的抗體將固定化的復(fù)合體顯示為紫色線。優(yōu)選地，剩余的游離的金標(biāo)記的抗體可以沿著帶進(jìn)一步向下移動(dòng)，其中它被捕獲在包含合成肽或多肽的區(qū)域中，并顯示為分離的紫色線，所述合成肽或多肽包含待監(jiān)測(cè)的BNP型肽的表位。這種第二條線的存在可以作為對(duì)照，因?yàn)樗砻鳂悠妨鲃?dòng)正確地工作并且所述抗體是完整的。測(cè)試條可以包含標(biāo)記，其指出哪種目的肽或多肽可以用該測(cè)試條檢測(cè)。它還可以包含條形碼或者裝置刻度的其他代碼用于通過(guò)光學(xué)測(cè)量檢測(cè)區(qū)中可檢測(cè)的標(biāo)記的量。這種條形碼可以包括信息，其指出哪種目的肽或多肽可以用該測(cè)試條才全測(cè)。條形碼可以還包括關(guān)于該測(cè)試條的批特定信息。CardiacReader自身包含照相機(jī)(例如，電荷偶聯(lián)的裝置照相機(jī)(CCD照相機(jī)))，其任選記錄測(cè)試條的檢測(cè)區(qū)。通過(guò)模式識(shí)別算法可以鑒定信號(hào)和對(duì)照線。信號(hào)線中標(biāo)記的強(qiáng)度可以通常與目的肽或多肽的量成比例。可以通過(guò)批特異性的校準(zhǔn)曲線將光信號(hào)轉(zhuǎn)化成濃度，所述曲線可以被存儲(chǔ)在代碼芯片中。通過(guò)測(cè)試條上的條形碼可以檢查校準(zhǔn)代碼和測(cè)試批次的一致性。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉測(cè)量肽或多肽水平的不同方法。術(shù)語(yǔ)"水平"涉及患者中或者取自患者的樣品中肽或多肽的量或濃度。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"測(cè)量"涉及測(cè)定、優(yōu)選半定量或定量地測(cè)定目的核酸、肽、多肽或其他物質(zhì)的量或濃度。測(cè)量可以直接或間接地進(jìn)行。間接測(cè)量包4舌測(cè)量細(xì)J包應(yīng)答、結(jié)合的配體、標(biāo)記或酶促反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選地，在體外進(jìn)行測(cè)量。在本發(fā)明的上下文中，量還涉及濃度。顯然，根據(jù)已知大小的樣品中目的物質(zhì)的總量，可以計(jì)算所述物質(zhì)的濃度，并且反之亦然?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域中已知的任一種方法進(jìn)行測(cè)量。優(yōu)選的方法在下文描述。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于測(cè)量目的肽或多肽、尤其是BNP型肽水平的方法包括下列步驟(a)將能夠?qū)λ鲭幕蚨嚯漠a(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)答的細(xì)胞與所述肽或多肽接觸足夠的時(shí)間，(b)測(cè)量所述細(xì)胞應(yīng)答。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，'用于測(cè)量目的肽或多肽、尤其是BNP型肽水平的方法包括下列步驟(a)將肽或多肽與合適的物質(zhì)接觸足夠的時(shí)間，(b)測(cè)量產(chǎn)物的量。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于測(cè)量目的肽或多肽、尤其是BNP型肽水平的方法包括下列步驟(a)將肽或多肽與特異結(jié)合配體接觸，(b)(任選)除去非結(jié)合的配體，(c)測(cè)量結(jié)合的配體的量。優(yōu)選;也，所述肽和多肽:故包^^在樣品、尤其體液或者組織樣品中，并且測(cè)量樣品中所述肽或多肽的量?？梢栽诮M織、細(xì)l包和體液樣品，即優(yōu)選在體外測(cè)量肽和多肽(蛋白質(zhì))。優(yōu)選地，測(cè)量體液樣品中的目的肽或多肽。根據(jù)本發(fā)明的組織樣品是指從死亡或活的人或動(dòng)物身體得到的任一類(lèi)型的組織?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域4支術(shù)人員已知的任一方法，例如，通過(guò)活組織檢查或刮除術(shù)得到組織樣品。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"體液樣品"優(yōu)選涉及血樣或其衍生物。更優(yōu)選地，該術(shù)語(yǔ)涉及血漿或血清。通過(guò)^壬一已知的和認(rèn)為合適的方法可以得到體液樣品。得到細(xì)胞樣品的方法包括直接制備單個(gè)細(xì)胞或小細(xì)胞組，解離組織(例如，使用胰蛋白酶)，并從體液分離細(xì)胞，例如，通過(guò)過(guò)濾或離心。根據(jù)本發(fā)明的細(xì)胞還包含血小板和其他無(wú)核細(xì)胞，例如，紅細(xì)胞。如果必要，可以進(jìn)一步處理樣品。具體地，可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法/人樣品純化核酸、肽或多月太，所述方法包括過(guò)濾、離心、活提取方法，如氯仿/苯酚萃取。為了測(cè)量細(xì)胞應(yīng)答，將樣品或經(jīng)處理的樣品加入細(xì)月包培養(yǎng)物中并測(cè)量?jī)?nèi)部或外部細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞應(yīng)答可以包括凈艮道基因的表達(dá)或物質(zhì)如肽、多肽或小分子的分泌。其他優(yōu)選的測(cè)量方法包括測(cè)量特異性地結(jié)合的目的肽或多肽的配體的量。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合包括共價(jià)和非共價(jià)結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的配體可以是結(jié)合的目的肽或多肽中的任一種肽、多肽、核酸或其他物質(zhì)。公知肽或多肽從人或動(dòng)物細(xì)胞得到，那么可以被例如通過(guò)糖基化修飾。根據(jù)本發(fā)明的合適的配體也可以通過(guò)此類(lèi)位點(diǎn)結(jié)合到所述肽或多肽。優(yōu)選地，配體應(yīng)該特異性地結(jié)合待測(cè)量的肽或多肽。^^艮據(jù)本發(fā)明，"特異性地結(jié)合"是指配體應(yīng)該不基本上結(jié)合所研究的樣品中存在的另一種肽、多肽或物質(zhì)(與其"交叉反應(yīng)")。優(yōu)選地，特異性地結(jié)合的蛋白質(zhì)或者同種型應(yīng)該以比任何其他相關(guān)肽或多肽高至少3倍、更優(yōu)選至少10倍、甚至更優(yōu)選至少50倍的親和力結(jié)合。在本上下文中，此類(lèi)非特異性的結(jié)合可以是可容忍的，尤其是如果仍然可以明確地區(qū)分和測(cè)量所研究的肽或多肽，例如，根據(jù)它的大小在蛋白質(zhì)印跡上或者通過(guò)它在樣品中相對(duì)4交高的豐度來(lái)區(qū)分和測(cè)量?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域《壬一種已知的方法來(lái)測(cè)量配體的結(jié)合。優(yōu)選地，所述方法是半定量或定量的。合適的方法在下文中描述。首先，可以直接測(cè)量，如通過(guò)NMR或者表面等離子體共振測(cè)量配體的結(jié)合。其次，如果配本還作為目的肽或多肽的酶促活性的底物，那么可以測(cè)量酶促反應(yīng)產(chǎn)物(例如，可以通過(guò)測(cè)量例如在蛋白質(zhì)印跡上^t切割的底物的量來(lái)測(cè)量蛋白酶的量)。為了測(cè)量酶促反應(yīng)產(chǎn)物，優(yōu)選底物的量是飽和的。在反應(yīng)前也可以用可檢測(cè)的標(biāo)記物標(biāo)記底物。優(yōu)選地，將樣品與底物接觸足夠的時(shí)間。足夠的時(shí)間是指產(chǎn)生可檢測(cè)的、優(yōu)選測(cè)量的量的產(chǎn)物所必須的時(shí)間?？梢詼y(cè)量給定(例如，可片全測(cè))量的產(chǎn)物出現(xiàn)所需的時(shí)間，而不是測(cè)量產(chǎn)物的量。'第三，可以將配體共價(jià)或非共價(jià)偶聯(lián)到標(biāo)記物，允許4企測(cè)和測(cè)量該配體。可以通過(guò)直接或間接方法進(jìn)4亍標(biāo)記。直接標(biāo)記涉及將標(biāo)記物直接(共價(jià)或非共價(jià))偶聯(lián)到配體。間接標(biāo)記涉及二級(jí)配體(共價(jià)或非共價(jià))結(jié)合到一級(jí)配體。二級(jí)配體應(yīng)該特異性地結(jié)合一級(jí)配體。所述二級(jí)配體可以偶聯(lián)合適的標(biāo)記物和/或可以是結(jié)合該二級(jí)配體的三級(jí)配體的乾標(biāo)(受體)。二級(jí)、三級(jí)或甚至更高級(jí)別配體的使用通常用于增強(qiáng)信號(hào)。合適的第二種或更高級(jí)別或配體可以包括抗體、二級(jí)抗體和公知的鏈霉抗生物素蛋白-生物素系統(tǒng)(VectorLaboratories,Inc.)。還可以4吏用本領(lǐng)域已知的一種或多種標(biāo)記來(lái)"標(biāo)記"配體或底物。此類(lèi)標(biāo)記然后可以是更高級(jí)配體的靼標(biāo)。合適的標(biāo)記包括生物素、地高辛、His標(biāo)記、谷月先甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、FLAG、GFP、myc-標(biāo)記、甲型流感病毒血細(xì)胞凝集素(HA)、麥芽糖結(jié)合蛋白等等。對(duì)于肽或多肽的情況，標(biāo)記優(yōu)選在N-末端和/或C-末端。合適的標(biāo)記是可以通過(guò)合適的檢測(cè)方法檢測(cè)的任何標(biāo)記。典型的標(biāo)記包括金顆粒、乳膠珠、二氳化吖啶酯、魯米諾、釕、酶促活性標(biāo)記、放射性標(biāo)記、i茲性標(biāo)記(例如，"萬(wàn)茲珠"，包括順磁性和超順磁性標(biāo)記)和焚光標(biāo)記。酶促活性標(biāo)記包括例如，辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶、p-半乳糖苦酶、螢光素酶和其衍生物。用于檢測(cè)的合適底物包括二-氨基-聯(lián)苯胺(DAB)、3,3'-5,5'-四甲基聯(lián)苯胺、NBT-BCIP(氯化4-硝基藍(lán)四唑錄T和5-溴-4-氯-3-吲咮基-酸鹽，其可以從RocheDiagnostics作為現(xiàn)成的貯存液得到)、CDP-StarTM(AmershamBiosciences)、ECFTM(AmershamBiosciences)。合適的酶-底物組合可以導(dǎo)致有色的反應(yīng)產(chǎn)物、熒光或化學(xué)發(fā)光，其可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)量(例如，使用光敏膠片或者合適的照相機(jī)系統(tǒng))。關(guān)于測(cè)量酶促反應(yīng)，可類(lèi)似地適用上面給出的標(biāo)準(zhǔn)。典型的熒光標(biāo)記包括熒光蛋白(如來(lái)自水母維多利亞多管發(fā)光水母的熒光蛋白(如GFP、YFP、RFP和其衍生物)或者海三色堇海腎的熒光蛋白)、Cy3、Cy5、得克薩斯紅、螢光素、Alexa染料(例如，Alexa568)、和量子點(diǎn)。其4也熒光才示^己可以例長(zhǎng)口乂人MolecularProbes(Oregon)得到。典型的放射性標(biāo)記包括35S、125I、32P、33P、3H等等。可以通過(guò)任何已知和合適的方法，如光敏膠片或者磷顯像儀檢測(cè)放射性標(biāo)記。根據(jù)本發(fā)明的合適的測(cè)量方法還包括沉淀(尤其免疫沉淀)、電化學(xué)發(fā)光(產(chǎn)生電的化學(xué)發(fā)光)、RIA(放射免疫測(cè)定)、ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)、夾層酶免疫測(cè)試、電化學(xué)發(fā)光、夾層免疫測(cè)定(ECLIA)、解離放大鑭系熒光免疫分析(DELFIA)、閃爍迫近分析法(SPA)、比濁法、濁度法、乳膠增強(qiáng)的比濁法或濁度法、固相免疫測(cè)試、和質(zhì)譜法，如SELDI-TOF、MALDI-TOF或毛細(xì)管電泳質(zhì)譜法(CE-MS)。本領(lǐng)域已知的其他方法(如凝膠電泳、二維凝月交電泳、SDS聚丙烯酰胺湊是膠電泳(SDS-PAGE)、蛋白質(zhì)印跡)可以單獨(dú)或者與如上述的標(biāo)記或其估4全測(cè)方法組合使用。優(yōu)選的配體包4舌抗體、核酸、肽或多肽，和適體，如核酸或肽適體(例如，鏡像異構(gòu)體或抗載運(yùn)蛋白)。得到此類(lèi)配體的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，供應(yīng)商也提供了合適的抗體或適體的鑒定和生產(chǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉開(kāi)發(fā)此類(lèi)配體的具有較高親和性或特異性的衍生物的方法。例如，可以在核酸、肽或多肽中引入隨機(jī)突變?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的篩選方法，如噬菌體展示測(cè)試這些衍生物的結(jié)合。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"抗體"包括多克隆和單克隆抗體，以及其變體或片段，如能夠結(jié)合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片段。術(shù)語(yǔ)"抗體"還包括單鏈抗體。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選選自核酸、肽、多肽或適體的配體存在于陣列上。所述陣列含有至少一種額外的配體，其可以針對(duì)目的肽、多肽或核或核酸。優(yōu)選地，在陣列上包含在本發(fā)明上下文中至少三種、優(yōu)選至少五種、更優(yōu)選至少八種目的肽或多肽的配體。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"陣列"是指固相或者凝膠樣載體，其上以一維、二維或三維排列附著或結(jié)合至少兩種化合物。此類(lèi)陣列(包括"基因芯片"、"蛋白質(zhì)芯片"、抗體陣列等)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且通常在載玻片上，特別是經(jīng)包被的載玻片如聚陽(yáng)離子、纖維素或生物素包被的載玻片、蓋玻片和膜，如基于硝酸纖維素或尼龍的膜上產(chǎn)生。陣列可以包括結(jié)合的配體或者至少兩種細(xì)胞，每種細(xì)胞表達(dá)至少一種配體。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在固相支持體、優(yōu)選在陣列上存在配體，其優(yōu)選選自核酸、肽、多肽、抗體和適體。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"陣列"("基因芯片"、"蛋白質(zhì)芯片"、抗體陣列等)是指固相或者凝膠樣載體，其上以一維、二維或三維排列附著或結(jié)合至少兩種化合物。包含BNP樣肽的配體或結(jié)合劑的固相支持體或陣列是本領(lǐng)域公知的，并且包括可通過(guò)商業(yè)途徑獲得的柱材料、聚苯乙烯珠、乳膠珠、磁珠、膠體金屬顆粒、玻璃和/或硅片和表面、硝酸纖維素條、膜、薄板、duracytes、反應(yīng)槽的孔和壁、塑料管，等等。所述配體或結(jié)合劑可以結(jié)合到許多不同的載體。公知的載體的實(shí)例包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龍、直鏈淀粉、天然和經(jīng)修飾的纖維素、聚丙烯酰胺、瓊脂糖和磁石。對(duì)于本發(fā)明的目的，載體的性質(zhì)可以是可溶的或不溶的。用于固定/固定化所述配體或結(jié)合劑的合適方法是公知的并且包括，但不限于離子、疏水、共價(jià)相互作用等等。還設(shè)想使用"懸浮陣列"作為根據(jù)本發(fā)明的陣列(NolanJP,SklarLA.(2002).Suspensionarraytechnology:evolutionoftheflat-arrayparadigm.TrendsBiotechnol.20(1):9-12)。在這種懸浮陣列中，載體，如微珠或者微球存在于懸浮液中。陣列由不同的微珠或者微球組成，所述微珠或者微球可能經(jīng)標(biāo)記，攜帶不同的配體。本發(fā)明還涉及產(chǎn)生如上文定義的陣列的方法，其中至少一種配體以及其他配體結(jié)合到載體材料。產(chǎn)生此類(lèi)載體的方法，例如，基于固相化學(xué)和光不穩(wěn)定保護(hù)基的方法是y^知的(US5,744,305)。還可以將此類(lèi)陣列與物質(zhì)或者物質(zhì)文庫(kù)4妄觸并測(cè)試相互作用，例如，用于結(jié)合或者"^正實(shí)的改變。因此，如上文定義16的包含肽或多肽的陣列可以用于鑒定特異性地結(jié)合所述肽或多肽的配體。'從而，本發(fā)明還涉及能夠測(cè)量、優(yōu)選體外測(cè)量患者的BNP型肽、尤其是NT-原BNP水平的診斷工具的用途，用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明還涉及包含用于測(cè)量BNP型肽的工具或試劑的試劑盒。此類(lèi)工具或試劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的工具或試劑。此類(lèi)工具或試劑的實(shí)例以及它們的使用方法已經(jīng)在說(shuō)明書(shū)中給出。例如，合適的試劑可以是能夠特異性地結(jié)合BNP型肽的任一類(lèi)型的配體或抗體。試劑盒可以還包含被認(rèn)為在測(cè)量各自生物標(biāo)記的水平背景中合適的任何其他組分，如合適的緩沖劑、濾器等等。任選地，試劑盒可以額外地包含用戶(hù)手冊(cè)，用于解釋關(guān)于診斷患者發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的任一測(cè)量的結(jié)果。具體地，這種手冊(cè)可以包括關(guān)于哪一測(cè)量的水平對(duì)應(yīng)于哪一級(jí)風(fēng)險(xiǎn)的信息。這在本說(shuō)明書(shū)的別處詳細(xì)概述。此外，這種用戶(hù)手冊(cè)可以提供關(guān)于正確使用試劑盒的組分用于測(cè)量各自生物標(biāo)記水平的教導(dǎo)。本發(fā)明還涉及所述試劑盒用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的用途。本發(fā)明還涉及所述試劑盒在根據(jù)本發(fā)明的任一方法中用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)用途。此外，本發(fā)明包括用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的裝置，其包a)用于測(cè)量來(lái)自患者的樣品中BNP型肽的量的工具；和b)通過(guò)將所測(cè)量的水平與至少一種參考水平比較來(lái)診斷所述風(fēng)險(xiǎn)的工具。本發(fā)明還涉及這種裝置用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的用途。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"裝置"涉及工具系統(tǒng)，其包含相互可操作地連接的至少一種上述工具，以便允許診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。用于測(cè)量BNP型肽的水平和診斷所述風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)選工具在該說(shuō)明書(shū)別處關(guān)于本發(fā)明的方法中公開(kāi)。怎樣以操作方式連接所迷工具將取決于裝置中包括的工具的類(lèi)型。例如，當(dāng)應(yīng)用用于自動(dòng)測(cè)量BNP型肽水平的工具時(shí)，通過(guò)所述自動(dòng)化操作工具得到的數(shù)據(jù)可以通過(guò)例如計(jì)算機(jī)程序處理以便診斷所述風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選地，在這種情況下，所述工具,皮包含在一個(gè)裝置中。所述裝置因此可以包括用于測(cè)量所應(yīng)用的樣品中BNP型肽的水平的分析單元和用于處理所得數(shù)據(jù)用于診斷的計(jì)算機(jī)單元。備選地，當(dāng)用諸如試紙等工具測(cè)量BNP型肽的水平時(shí)，診斷工具可以包含對(duì)照試紙或表格，其將測(cè)量水平分配給如本說(shuō)明書(shū)別處定義的參考水平。試紙優(yōu)選偶聯(lián)到特異性地結(jié)合BNP型肽的配體或者試劑。所述試紙或裝置優(yōu)選包含用于檢測(cè)BNP型肽與所述配體或試劑的結(jié)合的工具。優(yōu)選的檢測(cè)工具在涉及上述發(fā)明方法的實(shí)施方案中^^開(kāi)。在這種情況下，所述工具可操作地連接，因?yàn)樵撓到y(tǒng)的用戶(hù)根據(jù)手冊(cè)中給出的指導(dǎo)和解釋將所述量的測(cè)定和其診斷值的結(jié)果放在一起。所述工具可以作為單獨(dú)的裝置出現(xiàn)在這種實(shí)施方案中，并且優(yōu)選地作為試劑盒包裝。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到怎樣連接所述工具而不再費(fèi)周折。優(yōu)選的裝置是可以應(yīng)用而不用專(zhuān)門(mén)臨床醫(yī)生的專(zhuān)門(mén)知識(shí)的裝置，如試紙，或者僅僅需要裝載樣品的電子裝置。結(jié)果可以作為診斷參數(shù)或者原始數(shù)據(jù)輸出，原始數(shù)據(jù)需要由臨床醫(yī)生解釋。其他優(yōu)選的裝置包括分析單元/裝置(例如，生物傳感器、陣列、偶聯(lián)到特異性地識(shí)別BNP的固相支持體、等離子體表面共振裝置、NMR.譜儀、質(zhì)譜儀等等)或者根據(jù)本發(fā)明的方法在上面所稱(chēng)的評(píng)價(jià)單元/裝置。根據(jù)本發(fā)明的方法包括診斷患者風(fēng)險(xiǎn)的步驟，其包括比較BNP型肽的水平與至少一種參考水平，例如，與患者中不同級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的已知水平。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"風(fēng)險(xiǎn)"涉及具體事件、特別是透析的需要發(fā)生的概率。例如，風(fēng)險(xiǎn)可以是給定事件將在特定時(shí)間范圍內(nèi)在個(gè)體患者中以至少2%、5%、10%、15%或20%的概率發(fā)生。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明所稱(chēng)的預(yù)測(cè)的時(shí)間范圍為至少1個(gè)月、至少3個(gè)月、至少6個(gè)月、至少9個(gè)月、至少12個(gè)月、至少15個(gè)月、至少18個(gè)月、至少21個(gè)月或長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月。臨床研究可以提供指示此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。從上面提到的，可以清楚地診斷所述風(fēng)險(xiǎn)還將允許預(yù)測(cè)時(shí)間間隔，在該時(shí)間間隔內(nèi)或者直到那時(shí)為止所述患者才發(fā)生透析的需要。通常，風(fēng)險(xiǎn)越高，時(shí)間間隔將越短。它還將預(yù)測(cè)確定患者在給定時(shí)間間隔內(nèi)將發(fā)展對(duì)透析的需要的概率。給定的風(fēng)險(xiǎn)可以來(lái)自例如時(shí)間對(duì)給定事件的Kaplan-Meier曲線。見(jiàn)例如實(shí)施例3和其中提到的具體風(fēng)險(xiǎn)和危害比。盡管風(fēng)險(xiǎn)可以以絕對(duì)值表達(dá)，但是通常更有用的是以相對(duì)術(shù)語(yǔ)("相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)")表達(dá)所述風(fēng)險(xiǎn)，例如，按照相對(duì)于具體給定風(fēng)險(xiǎn)或相對(duì)于臨床研究中的對(duì)照組、處于腎衰竭的另一階段的患者或者甚至與年齡匹配的正常健康的人增加的或高度增加的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)表達(dá)。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟悉此類(lèi)相對(duì)術(shù)語(yǔ)。例如，在一般人群、腎患者、或者患有具體腎疾病的患者中，存在發(fā)展對(duì)透析的需要的平均給定風(fēng)險(xiǎn)。然而，可以更相關(guān)的是知道具體患者與各自的比較組(例如，所提到的一般人群、腎患者或者患有具體腎疾病的患者)相比發(fā)展對(duì)透析的需要的額外風(fēng)險(xiǎn)，從而該患者的總風(fēng)險(xiǎn)"增加，，。有利地，本發(fā)明還允許診斷此類(lèi)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)?？梢砸晕：Ρ缺磉_(dá)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)"危害比"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。它可以表達(dá)兩個(gè)亞組之間的風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，例如，具有低水平的BNP型肽的組與具有該水平BNP型肽的組之間的危害比。已知危害比的不同為例如將從具有某些BNP水平的風(fēng)險(xiǎn)組的相互作用模型提取的相互作用。術(shù)語(yǔ)相互作用和相互作用才莫型是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具體地，本發(fā)明允許鑒定處于發(fā)展對(duì)透析的需要的某個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的患者。例如，風(fēng)險(xiǎn)可以增加、不增加或降低。本領(lǐng)域:故術(shù)人員熟悉這些術(shù)語(yǔ)的含義。例如，如果具體患者具有比一般患者更高的風(fēng)險(xiǎn)，那么技術(shù)人員將通常將此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)稱(chēng)作"增加的"。優(yōu)選地，將術(shù)語(yǔ)"增加的風(fēng)險(xiǎn)，，理解為該患者更可能發(fā)展對(duì)透析的需要或者該患者將比一般的可比較的患者更早發(fā)展對(duì)透析的需要。優(yōu)選地，具有增加風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該被額外護(hù)理，其關(guān)注對(duì)透析的需要的發(fā)展。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解治療的最終決定將由責(zé)任醫(yī)生做出，其將考慮額外的相關(guān)因素，如患者的年齡、腎病家族史、該患者中存在的腎病癥的性質(zhì)或病因、可利用的治療選擇、監(jiān)視可能性的可用性，等等。在本發(fā)明的上下文中，發(fā)展對(duì)透析的需要的增加的風(fēng)險(xiǎn)尤其涉及與普通患者相比，優(yōu)選與相同年齡和性別的普通患者相比，更優(yōu)選與相同年齡、性別和該患者的腎病癥的性質(zhì)或病因相比，風(fēng)險(xiǎn)增加至少1.5倍、2倍、3倍、3.5倍或4倍。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定與發(fā)展對(duì)透析的需要的不同等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的BNP型肽的已知水平。根據(jù)本發(fā)明，BNP型肽的測(cè)量水平越高，發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)越高。優(yōu)選地，通過(guò)比較BNP型肽的測(cè)量水平與參考水平來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)"參考水平"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具/本地，參考水平可以與具體風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)或者它可以區(qū)分不同級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)。將理解還可以才艮據(jù)所希望的診斷靈敏性或特異性來(lái)選擇參考水平。較高的靈敏性是指具有特定診斷的所有患者的較大部分被鑒定和/或較少的具有特定診斷的患者被錯(cuò)誤診斷為患有所診斷的疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)。較高的特異性是指被鑒定為具有特定診斷的患者的較大部分實(shí)際上具有所診斷的疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)。特定診斷的所希望的靈敏性越高，該診斷的特異性越低，反之亦然。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所希望的靈敏性和特異性可以選擇參考水平。在該討論的上下文中，顯然參考水平可以不僅僅是單個(gè)值，而是還可以包:fe值的范圍。更具體地，參考水平可以來(lái)自例如在實(shí)施例中給出的在臨床研究中測(cè)定的BNP型肽的水平。參考水平的實(shí)例在下文給出，即給出了NT-原BNP的血漿水平，其已經(jīng)在本發(fā)明過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)與發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的所述級(jí)別有關(guān)或者區(qū)分所述級(jí)別。顯然，下文給出的水平可以?xún)H僅作為患者風(fēng)險(xiǎn)的第一次分類(lèi)。例如，風(fēng)險(xiǎn)還可以依賴(lài)于患者的一般體格狀態(tài)和潛在病癥的性質(zhì)，所述病癥造成懷疑發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。才艮據(jù)本發(fā)明，例如，對(duì)應(yīng)于小于500pg/mL、更具體地小于400pg/mL、最具體地小于300pg/mLNT-原BNP的血漿水平的水平與無(wú)增加的發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。—根據(jù)本發(fā)明，例如，等于或小于300pg/mL,更優(yōu)選等于或小于400pg/mL,最具體地等于或小于500pg/mLNT-原BNP的水平與發(fā)展對(duì)透析的需要的增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。顯然，取決于所選的靈敏性和特異性，給定的水平可以重疊。因此，根據(jù)本發(fā)明，例如，對(duì)應(yīng)于300到500pg/mL,更具體地350到450pg/mL，更具體地380到420pg/mL,尤其400pg/mLNT-原BNP血漿水平的水平能夠區(qū)分發(fā)展對(duì)透析的需要的非增加的風(fēng)險(xiǎn)和增加的風(fēng)險(xiǎn)。如果測(cè)量的水平高于該區(qū)分水平，那么測(cè)量的水平表明增加的發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。此類(lèi)區(qū)分水平也可以被稱(chēng)作"截止值"或"決定閾值"。此類(lèi)"截止值，，或"決定閾值"可以告訴負(fù)責(zé)任的醫(yī)生是進(jìn)行如所計(jì)劃的常規(guī)治療還是考慮發(fā)生透析的增加的風(fēng)險(xiǎn)而啟動(dòng)治療或監(jiān)測(cè)。一旦已經(jīng)診斷了患者中的風(fēng)險(xiǎn)，那么可以因此進(jìn)行如下的隨后治療。下面提到的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別具體是指與上述NT-原BNP水平相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指出增加的風(fēng)險(xiǎn)，那么可以如計(jì)劃的進(jìn)行治療。ESA治療可以伴隨著以寬+^的事件間隔，如每4周、2個(gè)月或3個(gè)月監(jiān)測(cè)NT-原BNP水平。如果根據(jù)本發(fā)明的方法指出增加的風(fēng)險(xiǎn)，那么可以進(jìn)行治療。優(yōu)選地，治療將伴隨著進(jìn)一步測(cè)量本發(fā)明的BNP型肽的水平和進(jìn)一步診斷，如以較密集的間隔，例如約每月、優(yōu)選約每?jī)芍?，或大約每周監(jiān)測(cè)腎功能。因此，本發(fā)明還提供了治療或監(jiān)測(cè)處于發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的患者的方法。本發(fā)明還涉及監(jiān)測(cè)發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本發(fā)明還涉及一旦已經(jīng)ft斷了該風(fēng)險(xiǎn)，那么進(jìn)一步監(jiān)測(cè)該風(fēng)險(xiǎn)。'術(shù)語(yǔ)"監(jiān)測(cè)"是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且已經(jīng)在本申請(qǐng)的別處定義。"較密切的監(jiān)測(cè)"優(yōu)選涉及以比一般患者中更短的事件間隔監(jiān)測(cè)。例如，可以通過(guò)以常身見(jiàn)間隔，如以約12小時(shí)、1天、2天、3天、4天、l周、2周、3周、4周、l月、2月、4月、6月、或l年的時(shí)間間隔診斷患者中的風(fēng)險(xiǎn)以進(jìn)4亍4支密切的監(jiān)測(cè)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解該上下文中的術(shù)語(yǔ)"約"。因此，實(shí)際的間隔可以與預(yù)期的常身見(jiàn)間隔偏離，這取決于實(shí)際環(huán)境，如合適預(yù)約的安4非，等等。具體地，所述時(shí)間間隔可以例如偏離至多100%、優(yōu)選至多50%,更優(yōu)選至多25%,最優(yōu)選至多10%。監(jiān)測(cè)的額外優(yōu)點(diǎn)是觀察某種治療在降低發(fā)展對(duì)透析的需要和/或延遲透析需要是否是成功的。本說(shuō)明書(shū)中提到的任何優(yōu)選的實(shí)施方案或特征當(dāng)然對(duì)應(yīng)地應(yīng)用于監(jiān)測(cè)方面。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及決定較密切監(jiān)測(cè)(尤其在腎病癥患者中)發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括下列步驟(a)測(cè)量，優(yōu)選在體外測(cè)量BNP型肽的水平，(b)通過(guò)將BNP型肽的水平和與患者中不同級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的已知水平比較，診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的患者的風(fēng)險(xiǎn)，(c)推薦啟動(dòng)^^密切的監(jiān)測(cè)或者防止較密切的監(jiān)控。優(yōu)選地，如果該方法指出發(fā)展對(duì)透析的需要的增加的風(fēng)險(xiǎn)，那么推薦較密切的監(jiān)測(cè)。顯然該方法可以根據(jù)本說(shuō)明書(shū)中提到的本發(fā)明的所有實(shí)施方案或者j尤選方面改變。顯然，本文提供的所有工具和方法可以有利地與本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為合適的工具和方法組合，例如，根據(jù)本發(fā)明的風(fēng)險(xiǎn)診斷或監(jiān)測(cè)可以伴隨著測(cè)量腎小球?yàn)V過(guò)率或者測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率的改變。最后，本發(fā)明還包括本文所述的裝置或BNP型肽或其變體的用途，用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。該說(shuō)明書(shū)中引用的所有參考文獻(xiàn)都關(guān)于它們的完整功能內(nèi)容和本說(shuō)明書(shū)中特別提到的公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。附圖顯示了Kaplan-Meier圖，其比較基于終點(diǎn)"對(duì)透析的需要"的治療組，A)時(shí)間對(duì)透析的Kaplan-Meier曲線，顯示了組l的缺點(diǎn)(比透析快)，B)基線NT-原BNP的透析事件的Kaplan-Meier曲線，顯示了較高的基線NT-原BNP導(dǎo)致較高的"對(duì)透析的需要"的概率。下面的實(shí)施例闡明本發(fā)明并且不意在以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1:NT-原BNP的測(cè)量在Elecsys2010上通過(guò)電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法(ElecsysProBNP夾層免疫測(cè)定法；RocheDiagnostics,Mannheim,德國(guó))測(cè)定NT-原BNP。該素標(biāo)記的IgG(l-21)捕獲抗體、釕標(biāo)記的F(ab,)2(39-50)信號(hào)抗體和20微升樣品在37。C下溫育9分鐘。之后，加入鏈霉抗生物素蛋白包,皮的磁性微粒并將混合物再次溫育9分鐘。在第二次溫育后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)的測(cè)量室，其中所述小珠被^t性捕獲到電極表面。通過(guò)用緩沖液洗滌測(cè)量室而除去未結(jié)合的標(biāo)記。在最后步驟中，在含有三丙胺的緩沖液存在下對(duì)電極施加電壓并通過(guò)光電倍增管記錄電化學(xué)發(fā)光信號(hào)。通過(guò)辺60373@裝置完全自動(dòng)處理所有試劑和樣品。通過(guò)才交準(zhǔn)曲線確定結(jié)果，爭(zhēng)史準(zhǔn)曲線是通過(guò)兩點(diǎn)爭(zhēng)更正法以?xún)x器特異性方式產(chǎn)生的，并通過(guò)試劑條形碼提供主曲線。根據(jù)生產(chǎn)商的使用說(shuō)明進(jìn)行測(cè)試。實(shí)施例2:樣品的獲得如合適，用含有5000U抑肽酶(Trasylol,Beyer，德國(guó))的EDTA-管或者鋰-肝素管(用于臨床化學(xué))采集用于BNP型肽分析的血樣。將血液和尿液樣品立即在4。C下以3400rpm離心IO分鐘。在-80。C保存上清液直到分析。實(shí)施例3:NT-原BNP是對(duì)透坤斤的需要的標(biāo)記CREATE研究是開(kāi)放的、隨機(jī)的平行組的多中心研究，用于研究使用倍他依泊汀的早期貧血校正對(duì)于降低沒(méi)有進(jìn)行腎替代療法的患有慢性腎貧血的患者中心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響。該研究的主要目的是研究早期倍他依泊汀治療到13-15g/dL的目標(biāo)血紅蛋白(Hb)水平對(duì)心血管發(fā)病率的影響，并比較這些效果與使用倍他依泊汀治療以保持10.5-11.5g/dL的目標(biāo)Hb水平所得的效果。第一終點(diǎn)是所有方案特異的心血管事件的組合終點(diǎn)(至第一次事件的時(shí)間)導(dǎo)致住院至少24小時(shí)或者住院的延長(zhǎng)的心絞痛、急性心力衰竭、致死性或非致死性心肌梗塞、致死性或非致死性中風(fēng)、幹死、一過(guò)性腦缺血發(fā)作(TIA)、外周血管病(切斷術(shù)、壞死)、導(dǎo)致住院至少24小時(shí)或者住院的延長(zhǎng)的心律失常。在其他事件中，研究對(duì)透析的需要作為患者的第二終點(diǎn)。在NT-原BNP附屬研究中，對(duì)CREATE的一小組患者在基線、6、12、24、36和48個(gè)月進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量。進(jìn)行的測(cè)量是NT-原BNP和一些其他實(shí)3全室測(cè)量。對(duì)包括來(lái)自NT-原BNP附屬研究的患者的整個(gè)研究群體追蹤有資格進(jìn)行預(yù)定研究的事件的發(fā)生，第一研究終點(diǎn)和所有第二研究終點(diǎn)包括至透析的事件。包括對(duì)透析的需要的所有各自事件被通過(guò)各自獨(dú)立的終點(diǎn)委員會(huì)或者職業(yè)的Roche研究醫(yī)務(wù)人員按照Roche標(biāo)準(zhǔn)操作步驟(SOPs)進(jìn)行分類(lèi)。收集啟動(dòng)腎替代療法如透析或腎移植的需要并為每名患者在病歷報(bào)告表的專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的頁(yè)上評(píng)估。按照預(yù)定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃評(píng)估各自的數(shù)據(jù)。在第一次初步分析中，將CREATE研究群體的226名患者的基線NT-原BNP水平分成2個(gè)治療組("Hb高"=13到15g/dL的Hb目標(biāo)值，"Hb低"=10.5到11.5pg/dL的Hb目標(biāo)值)。此外，通過(guò)整個(gè)群體的初步中值NT-原BNP水平(>400和<400pg/mL)將這些組分開(kāi)。如研究的終點(diǎn)定義的那樣將到達(dá)透才斤的時(shí)間在圖1的KaplanMeier圖中作圖(例如，23還沒(méi)有經(jīng)歷該具體事件的群體的分?jǐn)?shù))。計(jì)算危害比(即，各自的風(fēng)險(xiǎn)增加或減小的因子)并且認(rèn)為p值<0.05是顯著的。產(chǎn)生到達(dá)發(fā)展對(duì)透析的需要的事件的Kaplan-Meier圖(圖1)。通過(guò)下面的表1提供了兩個(gè)治療組的發(fā)病率(忽略事件的時(shí)間測(cè)定)概述。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>與具有^氐于400pg/mL的值的患者相比，具有高于400pg/mL的值的患者在兩個(gè)治療策略組中統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的更經(jīng)常發(fā)展對(duì)透析的需要，"Hb高"組具有4支高風(fēng)險(xiǎn)比?！谙旅娴谋?中，給出了發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)因子以及包括NT-原BNP水平、Hb水平和肌酸酐清除率的多種參數(shù)的對(duì)應(yīng)p值，如基于上述研究的結(jié)果測(cè)定的。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>權(quán)利要求1.用于診斷在患者中發(fā)展對(duì)透析的需要的方法，其包括下列步驟a)測(cè)量來(lái)自該患者的樣品中BNP型肽或其變體的水平，b)通過(guò)將所述BNP型肽或其變體的測(cè)量水平與至少一種參考水平比較來(lái)診斷所述風(fēng)險(xiǎn)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述患者患有腎臟病癥。3.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的方法，其中所述BNP型肽是BNP、原BNP、NT-原BNP或其變體。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述BNP型肽是NT-原BNP或其變體。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的方法，其中所述參考水平對(duì)應(yīng)于300到500pg/mL，尤其是350到450pg/mL的NT-原BNP的血漿水平。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的方法，其中高于所述參考水平的測(cè)量水平表明所述風(fēng)險(xiǎn)增加。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述增加的風(fēng)險(xiǎn)涉及與普通患者，優(yōu)選相同年齡、性別和患有引起腎功能不全的病癥的普通患者的風(fēng)險(xiǎn)相比至少1.54咅、尤其24咅、更尤其34咅的增加。8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)的方法，其中使用特異性的結(jié)合配體、優(yōu)選抗體或適體來(lái)測(cè)量BNP型肽的水平。9.能夠測(cè)量BNP型肽、尤其是NT-原BNP的水平的診斷工具的用途，用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。10.包含能夠測(cè)量BNP型肽或其變體、尤其N(xiāo)T-原BNP或其變體的水平的工具的試劑盒的用途，用于診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。11.用于診斷在患者中發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的裝置，其包含(a)用于測(cè)量來(lái)自患者的樣品中BNP型肽或其變體的量的工具；和(b)通過(guò)將所測(cè)量的水平與至少一種參考水平比較來(lái)診斷所述風(fēng)險(xiǎn)的工具。12.用于決定較密切的監(jiān)測(cè)發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括下列步驟(a)測(cè)量，優(yōu)選在^^本外測(cè)量BNP型肽的水平，(b)通過(guò)將BNP型肽的測(cè)量水平和與患者中不同級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的已知水平比較，來(lái)診斷患者發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)，(c)推薦啟動(dòng)較密切的監(jiān)測(cè)或者避免較密切的監(jiān)測(cè)。全文摘要本發(fā)明涉及尤其在患有腎病癥的患者中診斷發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)。更具體地，本發(fā)明涉及診斷在患者中發(fā)展對(duì)透析的需要的風(fēng)險(xiǎn)，其包括下列步驟a)測(cè)量來(lái)自該患者的樣品中BNP型肽或其變體的水平，b)通過(guò)將所述BNP型肽或其變體的測(cè)量水平與至少一種參考水平比較來(lái)診斷所述風(fēng)險(xiǎn)。BNP型肽可以是例如腦利尿鈉肽(BNP)或者BNP的N-末端片段NT-原BNP。對(duì)透析的需要可以存在于患有任一類(lèi)型的腎病癥的患者中，如患有糖尿病或者慢性腎病的患者中。透析的需要還可以包括需要任一其他類(lèi)型的腎替代療法，包括腎移植或者腎組織移植。文檔編號(hào)G01N33/68GK101261278SQ200810082469公開(kāi)日2008年9月10日申請(qǐng)日期2008年3月6日優(yōu)先權(quán)日2007年3月6日發(fā)明者A·謝哈格,C·埃斯克里格,F·多格蒂,H·U·伯格,I·阿曼-扎蘭,J·莫克斯,Z·赫爾曼申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司