專利名稱：多成分藥劑的評價(jià)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多成分藥劑的評價(jià)方法，更具體地說，本發(fā)明涉及下述的多成分藥劑的評價(jià)方法，在該評價(jià)方法中，利用三維高效液相色譜法(下文中有時(shí)省略表示為“3D-HPLC”)對構(gòu)成多成分藥劑的各個(gè)成分的差異程度進(jìn)行測定，利用通過對上述測定的數(shù)據(jù)加以特定的解析方法而得到的數(shù)值對多成分藥劑進(jìn)行評價(jià)。
背景技術(shù)：
多成分藥劑、特別是中藥制劑等源自天然物的制劑的定量概況和定性概況會(huì)由于與所使用的原料生藥相關(guān)的地質(zhì)學(xué)因素、生態(tài)學(xué)因素、采集時(shí)期、采集地點(diǎn)、采集年代、生長期的天氣狀況等原因而發(fā)生變化。因此，關(guān)于中藥制劑等的多成分藥劑，為了評價(jià)其品質(zhì)、安全性和功效等，規(guī)定了一定的判定標(biāo)準(zhǔn)，國家的監(jiān)督機(jī)關(guān)、化學(xué)組織和制造商等根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。
然而，多成分藥劑的品質(zhì)等的判定標(biāo)準(zhǔn)一般是通過適當(dāng)選擇多成分藥劑中一種或幾種具有特征的成分，根據(jù)其含量等來制定的。
例如在月刊藥事Vol.28，No.3，67-71(1986)中記載了這樣的評價(jià)方法當(dāng)無法認(rèn)定多成分藥劑中的本質(zhì)成分時(shí)，選擇多個(gè)具有能夠定量分析、易溶于水、熱水中不分解、不與其他成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)等物性的成分，對這些成分的含量進(jìn)行化學(xué)分析，將所得到的數(shù)值作為評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。
另一方面，已知這樣的評價(jià)方法測定多成分藥劑的色譜，在每個(gè)洗脫時(shí)間下得到紫外可見吸收光譜(下文中省略表示為“指紋圖譜數(shù)據(jù)”)，由其成分信息制定評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。例如，在特開2002-214215號公報(bào)中有下述的記載從指紋圖譜數(shù)據(jù)中選擇幾個(gè)峰值并將其條形碼化，由此進(jìn)行多成分藥劑的評價(jià)。
然而，在上述方法中存在“特定成分的含量”或“特定成分的色譜峰”這樣的概念，由于要對其進(jìn)行定量，因而要在色譜圖上將特定成分的色譜峰與其他成分的色譜峰相分離，并計(jì)算特定成分的峰面積或峰高，如此，需要利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行波形處理操作，該操作成為降低數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的因素。即，在峰的洗脫時(shí)間方面沒有嚴(yán)格意義上的重現(xiàn)性，因此在峰的波形處理中產(chǎn)生了偏差。這種偏差在對小而寬的峰或連續(xù)的峰進(jìn)行波形處理時(shí)尤為顯著，作為評價(jià)方法缺乏可靠性。而且，利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行波形處理通常需要龐大的時(shí)間。
并且，在上述的方法中，信息量(取值點(diǎn))被限定于特定成分的峰數(shù)，因此無法自由增減信息量，也無法調(diào)整數(shù)據(jù)處理時(shí)間，因此有時(shí)無法確定最佳的評價(jià)方法。
此外，上述方法中，由于多個(gè)特定成分的含量作為多個(gè)數(shù)值而得到，需要將這些數(shù)值綜合起來進(jìn)行判斷，無法以一個(gè)數(shù)值對多成分藥劑進(jìn)行評價(jià)。即，對于應(yīng)當(dāng)評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑與多個(gè)多成分藥劑組有怎樣的差異，其程度無法用一個(gè)數(shù)值來表示。
于是，人們期待一種多成分藥劑的評價(jià)方法，該評價(jià)方法的偏差小，可靠性高，數(shù)據(jù)處理時(shí)間也得以改善，而且能夠用一個(gè)數(shù)值來進(jìn)行判定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人鑒于上述情況進(jìn)行了認(rèn)真的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了如下的評價(jià)方法，從而完成了本發(fā)明，即，使用3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)，利用特定的方法處理該指紋圖譜數(shù)據(jù)的各個(gè)項(xiàng)目并進(jìn)行數(shù)理解析，由此，可以用一個(gè)數(shù)值來對多成分藥劑的品質(zhì)、安全性和功效等進(jìn)行評價(jià)。
即，本發(fā)明提供一種多成分藥劑的評價(jià)方法，該評價(jià)方法的特征是，使用至少通過如下步驟(1)至步驟(5)所得到的馬氏距離(Mahalanobisdistance)，對應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與作為標(biāo)準(zhǔn)組選出的多個(gè)多成分藥劑的差異程度進(jìn)行判定；其中，所述步驟為(1)獲得所述應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)的步驟
(2)將上述步驟(1)中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)與構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)相組合的步驟；(3)在所述步驟(2)的指紋圖譜數(shù)據(jù)中，相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長，來分配MT法中的變量軸，并將信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量的步驟；(4)利用MT法，由所述步驟(3)的特征量得到單位空間的步驟；(5)利用MT法，得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述步驟(4)中所得到的單位空間的馬氏距離的步驟。
而且，本發(fā)明還提供一種多成分藥劑的評價(jià)方法，該評價(jià)方法的特征是，使用至少通過如下步驟(1)至步驟(8)所得到的馬氏距離，對應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與作為標(biāo)準(zhǔn)組選出的多個(gè)多成分藥劑的差異程度進(jìn)行判定；其中，所述步驟為(1)獲得所述應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)的步驟；(2)將上述步驟(1)中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)與構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)相組合的步驟；(3)在所述步驟(2)的指紋圖譜數(shù)據(jù)中，相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長中的任意一項(xiàng)，來分配MT法中的變量軸，并將信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量的步驟；(4)利用MT法，由所述步驟(3)的特征量得到單位空間的步驟；(5)在每個(gè)檢測波長或洗脫時(shí)間，利用MT法，得到全部的多成分藥劑與所述步驟(4)中所得到的單位空間的馬氏距離的步驟；(6)相對于多成分藥劑的序號和步驟(3)中未分配變量軸的另一項(xiàng)，來分配MT法中的變量軸，并將步驟(5)中得到的馬氏距離作為MT法中的特征量的步驟；(7)利用MT法，由所述步驟(6)的特征量得到第2單位空間的步驟；(8)利用MT法，得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述步驟(7)中所得到的第2單位空間的馬氏距離的步驟。
此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種記錄介質(zhì)，該記錄介質(zhì)上記錄有用于實(shí)施上述評價(jià)方法的程序和/或用于得到單位空間的標(biāo)準(zhǔn)組的指紋圖譜數(shù)據(jù)。


圖1是表示數(shù)據(jù)壓縮前后的桂枝茯苓丸中藥制劑的指紋圖譜的圖。圖中，圖1(a)表示數(shù)據(jù)壓縮前的指紋圖譜，圖1(b)表示數(shù)據(jù)壓縮后的指紋圖譜。
圖2是表示344個(gè)桂枝茯苓丸中藥制劑(津村社制TJ-25)的馬氏距離與個(gè)數(shù)的關(guān)系的圖。
圖3是表示馬氏距離為1.0的補(bǔ)中益氣湯(津村社制TJ-41)和馬氏距離為2704的補(bǔ)中益氣湯的指紋圖譜的圖。圖中，圖3(a)表示馬氏距離為1.0的補(bǔ)中益氣湯的指紋圖譜，圖3(b)表示馬氏距離為2704的補(bǔ)中益氣湯的指紋圖譜。
圖4是表示251個(gè)桃核承氣湯中藥制劑(津村社制TJ-61)的馬氏距離與個(gè)數(shù)的關(guān)系的圖。
圖5是表示馬氏距離為1.0的桃核承氣湯(津村社制TJ-61)和馬氏距離為35178330的桃核承氣湯的指紋圖譜的圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明是根據(jù)利用MT法對指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)理解析而得到的馬氏距離來對多成分藥劑進(jìn)行評價(jià)的方法。
本發(fā)明方法中具有本發(fā)明1方法和本發(fā)明2方法，其中，本發(fā)明1方法包括步驟(1)至步驟(5)，進(jìn)行一次變量軸的分配；本發(fā)明2方法包括步驟(1)至步驟(8)，進(jìn)行兩次變量軸的分配。
實(shí)施本發(fā)明1方法時(shí)，首先，作為步驟(1)，需要得到多成分藥劑的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)。
此處，多成分藥劑的定義是含有多個(gè)有效化學(xué)成分的藥劑，其不受特別限定，可以優(yōu)選舉出植物萃取物、生藥、及使用這些物質(zhì)的中藥制劑等。而且，劑型也不受特別限定，例如包括湯劑、中藥浸膏顆粒、中藥浸膏液、中藥片劑、中藥膠囊等。
本發(fā)明中使用的3D-HPLC是指在多個(gè)規(guī)定的洗脫時(shí)間的每一個(gè)所得到的洗脫成分的光譜。
作為該3D-HPLC中使用的洗脫柱(column)，通常使用高效液相色譜法中使用的洗脫柱。
而且，3D-HPLC的檢測波長不受特別限定，優(yōu)選150nm～900nm的范圍，特別優(yōu)選由200nm～400nm的紫外可見吸收區(qū)域中選出的多個(gè)波長，更優(yōu)選由200nm～300nm中選出的多個(gè)波長。
關(guān)于光譜的信號強(qiáng)度，即可以是穿透率(transmittance)，也可以是吸光度(absorbance)，但優(yōu)選吸光度。
在步驟(1)中得到的指紋圖譜是指，使用上述3D-HPLC，相對于例如洗脫時(shí)間和檢測波長，三維地表示上述光譜的信號強(qiáng)度的圖譜，例如圖1(a)所示圖譜。因此，指紋圖譜數(shù)據(jù)是指至少將多成分藥劑的序號(批號)、洗脫時(shí)間、檢測波長和信號強(qiáng)度作為數(shù)據(jù)的圖譜數(shù)據(jù)。
使用3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)可以通過市售的裝置得到，作為這種市售的裝置，可以舉出島津制作所制造的LC-VP系統(tǒng)等。
本發(fā)明1方法中的步驟(2)是將上述步驟(1)中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)與構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)相組合的步驟。
構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)也可以通過上述方法得到。測定條件等差異不受特別限定，優(yōu)選應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑和構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑都使用同一洗脫柱在同樣條件下測定。
對于構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑來說，例如在中藥制劑的情況下，即使是被稱作同一名稱的物質(zhì)，由于其采集時(shí)期、采集地點(diǎn)、采集年代、生長期的天氣狀況等不同，其成分組成根據(jù)地質(zhì)學(xué)因素、生態(tài)學(xué)因素、氣候?qū)W因素等而發(fā)生變化，因而所述構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑是指上述這些因素可以為不同的多個(gè)多成分藥劑。
標(biāo)準(zhǔn)組選自多個(gè)多成分藥劑，但優(yōu)選為某一公司制造的多成分藥劑的組。另外也優(yōu)選為獲得指紋圖譜數(shù)據(jù)的所有的多成分藥劑的組。
進(jìn)一步地，在知道作為標(biāo)準(zhǔn)的地質(zhì)學(xué)因素、生態(tài)學(xué)因素、氣候?qū)W因素等的情況下，優(yōu)選選擇落入該因素范圍內(nèi)的多成分藥劑作為標(biāo)準(zhǔn)組。例如可以限定采集年代，或是限定采集地點(diǎn)。另外也優(yōu)選選擇在一定期間內(nèi)由特定公司出售的多成分藥劑。進(jìn)一步地，尤其是當(dāng)存在具有一定的特定藥效的多成分藥劑、或是存在作為標(biāo)準(zhǔn)的多成分藥劑時(shí)，優(yōu)選選擇這些多成分藥劑。而且，也優(yōu)選選擇多個(gè)公司以同一名稱出售的全部的多成分藥劑。此外，還可以將要評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑本身也用于構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組。
構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的多成分藥劑的數(shù)量不受特別限定，優(yōu)選為5個(gè)以上，特別優(yōu)選為100個(gè)以上。
本發(fā)明1方法中的步驟(3)為下述步驟在所述指紋圖譜數(shù)據(jù)中，相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長中的一個(gè)，來分配MT法中的變量軸，并將信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量。
此處的本發(fā)明的MT法是指，在現(xiàn)在的品質(zhì)工學(xué)中一般作為MT法已知的計(jì)算方法，例如可以舉出《品質(zhì)工學(xué)的數(shù)理》日本規(guī)格協(xié)會(huì)發(fā)行(2000)第136-138頁、品質(zhì)工學(xué)應(yīng)用講座《化學(xué)·藥學(xué)·生物學(xué)的技術(shù)開發(fā)》日本規(guī)格協(xié)會(huì)編(1999)第454-456頁、及品質(zhì)工學(xué)，11(5)，78-84(2003)中記載的方法。
而且還可以使用一般市售的MT法程序軟件。作為市售的MT法程序軟件，可以舉出(株)Probe社的PRAT for Research V1.0、PRAT forDevelopment V1.0；(財(cái))日本規(guī)格協(xié)會(huì)的TM-ANOVA；(株)Ohken社的MTS Ver.2.0 for Excel、MT for windows等。
本發(fā)明1方法中，至少需要相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長中的一個(gè)來分配MT法中的變量軸，并將信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量。
變量軸的分配不受特別限定，優(yōu)選將洗脫時(shí)間分配為MT法中所謂的項(xiàng)目軸(x軸)，將多成分藥劑的序號分配為所謂的序號列軸(y軸)，將信號強(qiáng)度分配為MT法中所謂的特征量。
此處，上述項(xiàng)目軸(x軸)和序號列軸(y軸)如下定義。即，在MT法中，針對下述表1中的數(shù)據(jù)集Xij，求出平均值mj和標(biāo)準(zhǔn)偏差σj，根據(jù)將Xij標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)值xij＝(Xij-mj)/σj，求出i和j的相關(guān)系數(shù)r，得到單位空間和馬氏距離，此時(shí)，定義項(xiàng)目軸(x軸)和序號列軸(y軸)，使“在每個(gè)項(xiàng)目軸(x軸)的數(shù)值處，變化序號列軸(y軸)的數(shù)值，求出平均值mj和標(biāo)準(zhǔn)偏差σ j”。


在本發(fā)明1方法的步驟(4)中，利用MT法，由在步驟(3)中分配了軸的數(shù)據(jù)和特征量來得到基準(zhǔn)點(diǎn)和單位量(下文中有時(shí)省略表示為“單位空間”)。此處，基準(zhǔn)點(diǎn)、單位量和單位空間按照上述MT法的文獻(xiàn)中記載的那樣定義。
本發(fā)明1方法中的步驟(5)是利用MT法得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述單位空間的馬氏距離(MT法中記載為D2)的步驟。此處，與上述MT法的文獻(xiàn)中的說明同樣地定義馬氏距離(D2)，而且馬氏距離可以按照上述文獻(xiàn)中記載的方法求得。
選擇多成分藥劑的序號和洗脫時(shí)間作為變量軸時(shí)，在每個(gè)檢測波長處獲得各多成分藥劑的馬氏距離；選擇多成分藥劑的序號和檢測波長作為變量軸時(shí)，在每個(gè)洗脫時(shí)間處獲得各多成分藥劑的馬氏距離。例如，將洗脫時(shí)間分配為項(xiàng)目軸(x軸)，將多成分藥劑的序號分配為序號列軸(y軸)，將信號強(qiáng)度分配為MT法中的特征量時(shí)，在每個(gè)檢測波長處獲得馬氏距離(D2)。
使用如此得到的馬氏距離，能夠?qū)?yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與作為標(biāo)準(zhǔn)組選出的多個(gè)多成分藥劑的差異程度適宜地進(jìn)行判定。
另外，本發(fā)明2方法是一般被稱為分割合成法、多階段MT(multi-MT)法或多段MT法的方法的應(yīng)用。
為了實(shí)施本發(fā)明2方法，與本發(fā)明1方法同樣地進(jìn)行步驟(1)至(5)。
進(jìn)一步地，本發(fā)明2方法中的步驟(6)中，相對于多成分藥劑的序號和步驟(3)中未分配變量軸的另一項(xiàng)來分配MT法中的變量軸，并將馬氏距離作為MT法中的特征量。
例如，作為本發(fā)明2方法中的優(yōu)選方法可以舉出如下的方法在步驟(3)中，將洗脫時(shí)間分配為MT法中所謂的項(xiàng)目軸(x軸)，將多成分藥劑的序號分配為所謂的序號列軸(y軸)，將信號強(qiáng)度分配為MT法中所謂的特征量，在該情況下，在每個(gè)檢測波長處得到對應(yīng)于各多成分藥劑的序號的馬氏距離；接著，重新將檢測波長分配為項(xiàng)目軸(x軸)，將多成分藥劑的序號分配為所謂的序號列軸(y軸)，將上述步驟(1)至(5)中得到的馬氏距離分配為MT法中所謂的特征量。
本發(fā)明2方法中的步驟(7)與所述步驟(4)相同，是基于重新分配了軸的數(shù)據(jù)組而得到第2單位空間的步驟。
本發(fā)明2方法中的步驟(8)是利用MT法得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述步驟(7)中得到的第2單位空間的馬氏距離的步驟。
使用步驟(8)中得到的馬氏距離(下文中有時(shí)稱為“合成馬氏距離”)，能夠?qū)λ鲆粋€(gè)應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與作為標(biāo)準(zhǔn)組選出的多個(gè)多成分藥劑的差異程度適宜地進(jìn)行判定。
若使用合成馬氏距離，則能夠考慮到洗脫時(shí)間、檢測波長和多成分藥劑的序號的全部條件而作出評價(jià)，由此發(fā)揮出3D-HPLC的特長，因而特別優(yōu)選。
本發(fā)明的優(yōu)選方式有下述方式由來自特定公司的以同一名稱制造或銷售的多成分藥劑構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組，得到3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)，求出其它公司所銷售的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑與單位空間的馬氏距離，對該其它公司的多成分藥劑與標(biāo)準(zhǔn)組有著怎樣差異的程度進(jìn)行判斷。另外，若選擇一定的標(biāo)準(zhǔn)組，將由該標(biāo)準(zhǔn)組得到的單位空間規(guī)定為全國或國際上的固定標(biāo)準(zhǔn)，就能夠在全國或國際上對中藥制劑等的多成分藥劑進(jìn)行同樣的客觀的評價(jià)，因此優(yōu)選。
在本發(fā)明中，也優(yōu)選將所述指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)壓縮。即，也優(yōu)選將指紋圖譜數(shù)據(jù)的信息量任意減少。在本發(fā)明中，優(yōu)選壓縮信號強(qiáng)度、多成分藥劑的序號(批號)、洗脫時(shí)間、檢測波長等各數(shù)據(jù)(測定點(diǎn))的數(shù)量。尤其是關(guān)于洗脫時(shí)間，由于有時(shí)有效成分從柱中洗脫出來的時(shí)間范圍受到限制，因而優(yōu)選通過只選擇該洗脫時(shí)間帶中的數(shù)據(jù)等來進(jìn)行壓縮。關(guān)于檢測波長，由于有時(shí)有效成分的吸收光譜存在于限定的波長范圍中，因而優(yōu)選通過只選擇該限定的波長范圍中的數(shù)據(jù)等來進(jìn)行壓縮。而且，除了限定數(shù)據(jù)的選擇范圍之外，還可以通過從眾多的取值點(diǎn)中等距離地抽取適當(dāng)數(shù)量的取值點(diǎn)的方法等來進(jìn)行數(shù)據(jù)的壓縮。
關(guān)于洗脫時(shí)間，優(yōu)選將其限定為有效成分從柱中開始洗脫到洗脫結(jié)束的時(shí)間范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)。
具體地說，關(guān)于洗脫時(shí)間的選擇，可以舉出下述方法只選擇有效成分從柱中洗脫出來的時(shí)間范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)，并以通常市售的3D-HPLC裝置在洗脫時(shí)間每隔約0.3秒～1秒處得到信號強(qiáng)度等數(shù)據(jù)，優(yōu)選只在該數(shù)據(jù)中選取洗脫時(shí)間每間隔選自約3秒～30秒的等間隔秒數(shù)的數(shù)據(jù)的方法；特別優(yōu)選只在該數(shù)據(jù)中選取洗脫時(shí)間每間隔選自5秒～20秒的等間隔秒數(shù)的數(shù)據(jù)的方法。
進(jìn)一步地，優(yōu)選將通常得到的3D-HPLC指紋圖譜數(shù)據(jù)的取值點(diǎn)的數(shù)量減少至1/4～1/100。而且，作為取值點(diǎn)的數(shù)量，優(yōu)選為100個(gè)～1000個(gè)。特別優(yōu)選為200個(gè)～800個(gè)。
關(guān)于檢測波長，優(yōu)選選擇重要的有效成分具有特征吸收的波長范圍。例如，優(yōu)選檢測波長僅限定于200nm～400nm的數(shù)據(jù)。特別優(yōu)選檢測波長限定于200nm～300nm。
此外，優(yōu)選將通常得到的3D-HPLC指紋圖譜數(shù)據(jù)的取值點(diǎn)的數(shù)量減少至1/2～1/50。進(jìn)一步地，作為取值點(diǎn)的數(shù)量，優(yōu)選為10個(gè)～100個(gè)。特別優(yōu)選為20個(gè)～80個(gè)。具體地說，通常可以舉出以下述方法選擇取值點(diǎn)的數(shù)量從使用3D-HPLC裝置得到的每1nm數(shù)量級的波長下的信號強(qiáng)度等數(shù)據(jù)中，只選取每隔一定波長間隔的數(shù)據(jù)，優(yōu)選該間隔為選自2nm～25nm的一定波長間隔，特別優(yōu)選該間隔選自5nm～20nm的一定波長間隔。
上述多成分藥劑的評價(jià)方法可以優(yōu)選用于品質(zhì)管理。此時(shí)特別優(yōu)選如下的品質(zhì)管理方法當(dāng)作為品質(zhì)管理的對象的一個(gè)多成分藥劑與單位空間的馬氏距離大于選自一定范圍的某一值時(shí)，將該一個(gè)多成分藥劑視為不合格。并且，上述一定范圍因多成分藥劑的種類不同而不同，例如可以優(yōu)選舉出2～1000的范圍，特別優(yōu)選舉出10～100的范圍。
此外，上述多成分藥劑的評價(jià)方法可以適宜用于多成分藥劑的制造。此時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行制造以使得所制造的多成分藥劑與單位空間的馬氏距離小于等于選自一定范圍的某數(shù)值。并且，上述一定范圍因多成分藥劑的種類不同而不同，例如可以優(yōu)選舉出2～1000的范圍，特別優(yōu)選舉出10～100的范圍。
具體地說，可以舉出如下兩種多成分藥劑的制造方法只有當(dāng)應(yīng)當(dāng)評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑與單位空間的馬氏距離在某數(shù)值以下時(shí)，將該一個(gè)多成分藥劑選為制品的多成分藥劑的制造方法；混合多個(gè)多成分藥劑或其原料以使所述馬氏距離在某數(shù)值以下的多成分藥劑的制造方法。
本發(fā)明的評價(jià)方法中，可以將其評價(jià)方式作為程序輸入計(jì)算機(jī)來進(jìn)行運(yùn)算。
即，可以適宜使用判斷一個(gè)多成分藥劑與多個(gè)多成分藥劑的差異程度的一元判定程序，該程序用于在計(jì)算機(jī)中執(zhí)行至少如下(A)～(D)的操作操作(A)將從形成標(biāo)準(zhǔn)組的多個(gè)多成分藥劑的3D-HPLC中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行保存；操作(B)輸入從應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的3D-HPLC中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)，將其與經(jīng)保存的所述(A)中的指紋圖譜數(shù)據(jù)組合為一個(gè)數(shù)據(jù)組；操作(C)在上述操作(B)的數(shù)據(jù)組中，相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長，來分配MT法中的變量軸，并以信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量，利用MT法得到單位空間；操作(D)利用MT法，得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述單位空間的馬氏距離。
該程序也可以活用為記錄有該程序的信息記錄介質(zhì)或傳遞該程序的信息傳遞介質(zhì)。此處，信息記錄介質(zhì)是指通用計(jì)算機(jī)能夠讀寫的信息儲(chǔ)存方式(半導(dǎo)體內(nèi)存、軟盤、硬盤等)、光讀取方式(CD-ROM、DVD等)等；信息傳遞介質(zhì)是指用于使程序信息作為傳送波進(jìn)行傳遞并提供的計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)(LAN、因特網(wǎng)等的WAN、無限通信網(wǎng)絡(luò)等)、系統(tǒng)中的通信介質(zhì)(光纖或無線電通信)等。
此外，在上述記錄介質(zhì)中除了記錄上述程序外，也可以記錄標(biāo)準(zhǔn)組的數(shù)據(jù)。
即，可為記錄有如下(I)和(II)的信息記錄介質(zhì)(I)執(zhí)行上述操作(A)和(B)的程序；(II)從構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的多個(gè)同種多成分藥劑的3D-HPLC中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)。
而且，根據(jù)每個(gè)多成分藥劑，例如每個(gè)中藥制劑，只記錄有上述(II)的指紋圖譜數(shù)據(jù)的記錄介質(zhì)在評價(jià)中也是有用的。
根據(jù)本發(fā)明，由于不對HPLC峰進(jìn)行波形處理，因而數(shù)據(jù)中的偏差小，可靠性高，由于信息量(取值點(diǎn)的數(shù)量)不限于特定成分的峰數(shù)，因而可以自由地增減信息量，此外，由于不需要組合多個(gè)成分的含量的數(shù)值來進(jìn)行判定，以一個(gè)數(shù)值就可以進(jìn)行判定，因此能夠簡單地對應(yīng)當(dāng)評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑與標(biāo)準(zhǔn)組的差異程度進(jìn)行準(zhǔn)確、客觀、簡便、一元的判斷。
實(shí)施例下面舉出實(shí)施例和試驗(yàn)例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些例子的任何制約。
實(shí)施例1步驟(1)和(2)對于株式會(huì)社津村社于1998年至2003年的期間內(nèi)制造的344批次的桂枝茯苓丸中藥制劑(浸膏顆粒)(下文中省略表示為“TJ-25”)和A社制造的桂枝茯苓丸中藥制劑，以下述方法制備測定樣品，按照下述條件獲得3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)。
<測定樣品的制備方法>
將3g各批次的浸膏顆粒與100mL甲醇進(jìn)行混合，使用均質(zhì)器攪拌100秒。放置2分鐘后，從液面和底面的中間位置收集提取液，使用帶有預(yù)濾器的膜濾器進(jìn)行過濾，制備測定樣品。
<3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)的獲得條件>
測定裝置LC-VP系統(tǒng)(島津制作所制)展開柱TSK-GEL 80TS(Tosoh社制)流動(dòng)相A液50 mM醋酸-醋酸銨緩沖液B液乙腈梯度條件線性梯度柱溫度40℃流速1.0mL/min進(jìn)樣量30μL檢測器SPD-M10Avp(島津制作所制)檢測波長200nm～400nm解析軟件CLASS-VP(島津制作所制)如表2所示，對得到的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行壓縮。


由此，取值點(diǎn)的數(shù)量如下所示。
多成分藥劑的序號…344個(gè)檢測波長……………11個(gè)洗脫時(shí)間……………108個(gè)在圖1中示出數(shù)據(jù)壓縮前后的指紋圖譜的一個(gè)例子。由此能夠毫無疑問地以MT法計(jì)算單位空間和馬氏距離。
步驟(3)如表3的右列所示，在每個(gè)檢測波長下，對所得到的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)分配MT法中的變量軸。
以10nm的間隔來等分割200nm～300nm的范圍，將所得到的11個(gè)波長作為“每個(gè)檢測波長”。


由此，以一般方式得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)成為適合MT法數(shù)值解析的形式。
步驟(4)如《品質(zhì)工學(xué)的數(shù)理》日本規(guī)格協(xié)會(huì)發(fā)行(2000)第136-138頁、品質(zhì)工學(xué)應(yīng)用講座《化學(xué)·藥學(xué)·生物學(xué)的技術(shù)開發(fā)》日本規(guī)格協(xié)會(huì)編(1999)第454-456頁及品質(zhì)工學(xué)，11(5)，78-84(2003)中記載的那樣，利用MT法得到單位空間，即得到基準(zhǔn)點(diǎn)和單位量。
計(jì)算時(shí)使用(株)Ohken社的MT for windows。
步驟(5)依照上述文獻(xiàn)的記載，利用MT法求出A社制的桂枝茯苓丸中藥制劑至步驟(4)中得到的基準(zhǔn)點(diǎn)的馬氏距離。
接著，在步驟(1)中，以表4記載的其他12種桂枝茯苓丸中藥制劑代替A社制的桂枝茯苓丸中藥制劑作為“應(yīng)當(dāng)評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑”，除此之外，與上述步驟(1)至步驟(5)同樣地計(jì)算各個(gè)桂枝茯苓丸中藥制劑的馬氏距離。
在以10nm的間隔對200nm～300nm的范圍進(jìn)行等分割所得到的11個(gè)波長下得到馬氏距離，作為一個(gè)例子，于表4示出230nm的馬氏距離。


通過使用在步驟(1)至步驟(5)中得到的每個(gè)檢測波長下的馬氏距離，能夠判定某一種桂枝茯苓丸與標(biāo)準(zhǔn)組的差異程度。由此顯示出，該評價(jià)方法在品質(zhì)管理上是有效的。
實(shí)施例2在實(shí)施例1中，在每個(gè)檢測波長下，得到了相對于各多成分藥劑的序號的馬氏距離，通過將實(shí)施例1中得到的馬氏距離作為MT法中的特征量，利用多段MT法如下求出合成馬氏距離。
步驟(1)至步驟(5)
與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行。
步驟(6)如表5所示，分配MT法中的軸。


即，作為數(shù)據(jù)集如表6所示。


表中，(Di，j)2是當(dāng)多成分藥劑的序號為i、檢測波長為j時(shí)在實(shí)施例1中所得到的馬氏距離。
步驟(7)及步驟(8)與實(shí)施例1同樣地求出單位空間，計(jì)算合成馬氏距離。
圖2所示的圖中，將為了得到單位空間而共同使用的344個(gè)批次的津村社制的桂枝茯苓丸(TJ-25)的合成馬氏距離作為橫軸，將具有該馬氏距離的樣品個(gè)數(shù)作為縱軸。另外，出于其定義，為了得到單位空間而使用的344個(gè)批次的TJ-25的馬氏距離的平均值總是為1。
相當(dāng)于應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的2個(gè)津村社制的桂枝茯苓丸和11個(gè)津村社制以外的桂枝茯苓丸中藥制劑至基準(zhǔn)點(diǎn)的合成馬氏距離示于表7。


通過使用所得到的合成馬氏距離，可以以一個(gè)數(shù)值判定所述桂枝茯苓丸中藥制劑與344個(gè)津村社制的桂枝茯苓丸中藥制劑(TJ-25)的差異程度。例如，明顯可以看出，G社制和C社制-II與由344個(gè)TJ-25構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)組的差異最大。
而且，使用合成馬氏距離，可以作出較寬的檢測波長范圍下的廣泛的評價(jià)。
而且，可以看出，利用該評價(jià)方法能夠制造出品質(zhì)穩(wěn)定的桂枝茯苓丸中藥制劑。
此外，可以看出，關(guān)于津村社制桂枝茯苓丸中藥制劑(TJ-25)，記錄了MT法的單位空間數(shù)據(jù)的記錄介質(zhì)在評價(jià)中是有用的。
實(shí)施例3對于株式會(huì)社津村社于1998年至2003年的期間內(nèi)制造的100個(gè)批次的補(bǔ)中益氣湯(下文中省略表示為TJ-41)，用與實(shí)施例1、2相同的方法制備測定樣品，在同樣的條件下獲得3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)，利用MT法得到單位空間，即得到基準(zhǔn)點(diǎn)和單位量。
求出為了得到上述單位空間所使用的全部TJ-41和津村社制以外的6種補(bǔ)中益氣湯樣品與單位空間的馬氏距離。使用馬氏距離，能夠簡單、準(zhǔn)確、客觀地判斷出一種補(bǔ)中益氣湯與基準(zhǔn)點(diǎn)的差異程度。
于圖3(a)示出馬氏距離為1.0的補(bǔ)中益氣湯(TJ-41)的指紋圖譜。而且，于圖3(b)示出馬氏距離為2704的補(bǔ)中益氣湯的指紋圖譜。只看指紋圖譜無法了解它們的差異程度，但通過本發(fā)明得到的馬氏距離中，1.0和2704這兩個(gè)數(shù)值大不相同，由此可知，馬氏距離在對多成分藥劑之間的差異程度進(jìn)行定量判斷時(shí)是有力的。
實(shí)施例4步驟(1)和(2)對于株式會(huì)社津村社于1999年至2003年的期間內(nèi)制造的251個(gè)批次的桃核承氣湯中藥制劑(浸膏顆粒)(下文中省略表示為“TJ-61”)和A社制造的桃核承氣湯中藥制劑，以下述方法制備測定樣品，按照下述條件獲得3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)。
<測定樣品的制備方法>
將2g各批次的浸膏顆粒與100mL甲醇進(jìn)行混合，使用均質(zhì)器攪拌100秒。放置2分鐘后，從液面和底面的中間位置收集提取液，使用帶有預(yù)濾器的膜濾器進(jìn)行過濾，制備測定樣品。
<3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)的獲得條件>
測定裝置LC-VP系統(tǒng)(島津制作所制)展開柱TSK-GEL 80TS(Tosoh社制)流動(dòng)相A液 50mM醋酸-醋酸銨緩沖液B液 乙腈梯度條件線性梯度柱溫度40℃流速1.0mL/min
進(jìn)樣量30μL檢測器SPD-M10Avp(島津制作所制)檢測波長200nm～400nm解析軟件CLASS-VP(島津制作所制)如表8所示，對所得到的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行壓縮。


由此，取值點(diǎn)的數(shù)量如下所示。
多成分藥劑的序號…251個(gè)檢測波長……………21個(gè)洗脫時(shí)間……………145個(gè)步驟(3)如表9的右列所示，在每個(gè)檢測波長下，對所得到的3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)分配MT法中的變量軸。
以10nm的間隔來等分割200nm～400nm的范圍，將所得到的21個(gè)波長作為“每個(gè)檢測波長”。


由此，以一般方式得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)成為適合MT法數(shù)值解析的形式。
步驟(4)利用MT法得到單位空間，即得到基準(zhǔn)點(diǎn)和單位量。
計(jì)算時(shí)使用(株)Ohken社的MT for windows。
步驟(5)利用MT法求出A社制的桃核承氣湯中藥制劑與步驟(4)中得到的基準(zhǔn)點(diǎn)的馬氏距離。
接著，在步驟(1)中，以表10記載的其他9種桃核承氣湯中藥制劑代替A社制的桃核承氣湯中藥制劑作為“應(yīng)當(dāng)評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑”，除此之外，與上述步驟(1)至步驟(5)同樣地計(jì)算各個(gè)桃核承氣湯中藥制劑的馬氏距離。
在以10nm的間隔等分割200nm～400nm的范圍所得到的21個(gè)波長下得到馬氏距離，作為一個(gè)例子，于表10示出280nm下的馬氏距離。


通過使用在步驟(1)至步驟(5)中得到的每個(gè)檢測波長下的馬氏距離，能夠判定某一種桃核承氣湯與標(biāo)準(zhǔn)組的差異程度。由此顯示出，該評價(jià)方法在品質(zhì)管理上是有效的。
步驟(6)
在每個(gè)檢測波長下，得到了相對于各多成分藥劑的序號的馬氏距離，通過將步驟(1)至步驟(5)中得到的馬氏距離作為MT法中的特征量，利用多段MT法如下求出合成馬氏距離。
如表11所示，分配MT法中的變量軸。


即，作為數(shù)據(jù)集如表12所示。


表中，(Di，j)2是當(dāng)多成分藥劑的序號為i、檢測波長為j時(shí)在步驟(5)中所得到的馬氏距離。
步驟(7)及步驟(8)與步驟(1)至步驟(5)同樣地求出單位空間，計(jì)算合成馬氏距離。
圖4所示的圖中，將為了得到單位空間所共同使用的251個(gè)批次的津村社制的桃核承氣湯(TJ-61)的合成馬氏距離作為橫軸，將具有該馬氏距離的樣品個(gè)數(shù)作為縱軸。另外，出于其定義，為了得到單位空間而使用的251個(gè)批次的TJ-61的馬氏距離的平均值總是為1。
相當(dāng)于應(yīng)當(dāng)評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑的3個(gè)津村社制的桃核承氣湯和7個(gè)津村社制以外的桃核承氣湯中藥制劑至基準(zhǔn)點(diǎn)的合成馬氏距離示于表13中。


通過使用所得到的合成馬氏距離，可以以一個(gè)數(shù)值判定所述桃核承氣湯中藥制劑與251個(gè)津村社制的桃核承氣湯中藥制劑(TJ-61)的差異程度。例如，明顯可以看出，F(xiàn)社制-I和D社制與由252個(gè)TJ-61構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)組的差異最大。
于圖5(a)中示出馬氏距離為1.0的桃核承氣湯(TJ-61)的指紋圖譜。并且，于圖5(b)中示出馬氏距離為35178330的桃核承氣湯的指紋圖譜。
工業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，提供一種多成分藥劑的評價(jià)方法，該方法的可靠性高，由于可以自由增減信息量因而能夠適當(dāng)縮短處理數(shù)據(jù)的時(shí)間，能夠以一個(gè)數(shù)值簡單地對應(yīng)當(dāng)評價(jià)的一個(gè)多成分藥劑與標(biāo)準(zhǔn)組的差異進(jìn)行判定。因此，由于能夠簡單地評價(jià)多成分藥劑的差異程度，可以用于公司內(nèi)部的品質(zhì)管理。而且，利用該評價(jià)方法可以適宜制造多成分藥劑。
此外，通過將全國或國際上的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)預(yù)先定義為本發(fā)明的單位空間，能夠判定出某個(gè)多成分藥劑與該標(biāo)準(zhǔn)的差異，從而能夠提供具有穩(wěn)定品質(zhì)的中藥制劑等多成分藥劑。
權(quán)利要求
1.一種多成分藥劑的評價(jià)方法，該評價(jià)方法的特征在于，使用至少通過如下步驟(1)至步驟(5)所得到的馬氏距離，對應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與作為標(biāo)準(zhǔn)組選出的多個(gè)多成分藥劑的差異程度進(jìn)行判定；其中，所述步驟為步驟(1)獲得所述應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的三維高效液相色譜法的指紋圖譜數(shù)據(jù)；步驟(2)將上述步驟(1)中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)與構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑的三維高效液相色譜法的指紋圖譜數(shù)據(jù)相組合；步驟(3)在所述步驟(2)的指紋圖譜數(shù)據(jù)中，相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長，來分配MT法中的變量軸，并將信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量；步驟(4)利用MT法，由所述步驟(3)的特征量得到單位空間；步驟(5)利用MT法，得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述步驟(4)中所得到的單位空間的馬氏距離。
2.一種多成分藥劑的評價(jià)方法，該評價(jià)方法的特征在于，使用至少通過如下步驟(1)至步驟(8)所得到的馬氏距離，對應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與作為標(biāo)準(zhǔn)組選出的多個(gè)多成分藥劑的差異程度進(jìn)行判定；其中，所述步驟為步驟(1)獲得所述應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的三維高效液相色譜法的指紋圖譜數(shù)據(jù)；步驟(2)將上述步驟(1)中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)與構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種多成分藥劑的三維高效液相色譜法的指紋圖譜數(shù)據(jù)相組合；步驟(3)在所述步驟(2)的指紋圖譜數(shù)據(jù)中，相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長中的任意一項(xiàng)，來分配MT法中的變量軸，并將信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量；步驟(4)利用MT法，由所述步驟(3)的特征量得到單位空間；步驟(5)在每個(gè)檢測波長或洗脫時(shí)間，利用MT法，得到全部的多成分藥劑與所述步驟(4)中所得到的單位空間的馬氏距離；步驟(6)相對于多成分藥劑的序號和步驟(3)中未分配變量軸的另一項(xiàng)，來分配MT法中的變量軸，并將步驟(5)中得到的馬氏距離作為MT法中的特征量；步驟(7)利用MT法，由所述步驟(6)的特征量得到第2單位空間；步驟(8)利用MT法，得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述步驟(7)中所得到的第2單位空間的馬氏距離。
3.如權(quán)利要求1所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，在所述步驟(2)中，將洗脫時(shí)間分配為MT法中的項(xiàng)目軸即x軸，將多成分藥劑的序號分配為MT法中的序號列軸即y軸，將特征量作為信號強(qiáng)度。
4.如權(quán)利要求2所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，在所述步驟(6)中，將檢測波長分配為MT法中的項(xiàng)目軸即x軸，將多成分藥劑的序號分配為MT法中的序號列軸即y軸，將特征量作為所述步驟(5)中得到的每個(gè)檢測波長下的馬氏距離。
5.如權(quán)利要求1～4任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，所述步驟(2)中，標(biāo)準(zhǔn)組為某一公司制造的多成分藥劑的組。
6.如權(quán)利要求1～4任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，所述步驟(2)中，標(biāo)準(zhǔn)組為得到指紋圖譜數(shù)據(jù)的全部多成分藥劑的組。
7.如權(quán)利要求1～6任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，對所述指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行壓縮以使其適用于MT法。
8.如權(quán)利要求7所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，所述數(shù)據(jù)的壓縮被限定于多成分藥劑的有效成分從柱中進(jìn)行洗脫的時(shí)間范圍內(nèi)，按照洗脫時(shí)間每間隔選自3秒～30秒的一定秒數(shù)來選擇采取取值點(diǎn)，由此進(jìn)行數(shù)據(jù)的壓縮。
9.如權(quán)利要求7或8所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，選擇采取100個(gè)～1000個(gè)取值點(diǎn)作為洗脫時(shí)間，由此進(jìn)行數(shù)據(jù)的壓縮。
10.如權(quán)利要求7～9任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，數(shù)據(jù)的壓縮通過限定于選自200nm～300nm的范圍內(nèi)的多個(gè)檢測波長下的數(shù)據(jù)來進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求7～10任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，所述數(shù)據(jù)的壓縮通過選擇采取檢測波長在選自2nm～25nm的每等間隔的波長下的取值點(diǎn)來進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求7～11任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，所述數(shù)據(jù)的壓縮通過選擇采取10個(gè)～100個(gè)取值點(diǎn)作為檢測波長來進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求1～12任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，所述多成分藥劑為中藥制劑。
14.如權(quán)利要求1～13任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，其中，不將多成分藥劑的三維高效液相色譜法的指紋圖譜數(shù)據(jù)分離為多成分藥劑的各化學(xué)成分的信號強(qiáng)度。
15.一種多成分藥劑的品質(zhì)管理方法，在該品質(zhì)管理方法中，使用權(quán)利要求1～14任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，當(dāng)一個(gè)多成分藥劑與單位空間的馬氏距離大于規(guī)定的值時(shí)，將該一個(gè)多成分藥劑視為不合格。
16.一種多成分藥劑的制造方法，該制造方法使用權(quán)利要求1～14任意一項(xiàng)所述的多成分藥劑的評價(jià)方法，按照一個(gè)多成分藥劑與單位空間的馬氏距離為規(guī)定值以下的方式進(jìn)行所述多成分藥劑的制造。
17.對一個(gè)多成分藥劑與多個(gè)多成分藥劑的差異程度進(jìn)行判斷的一元判定程序，該程序用于使計(jì)算機(jī)執(zhí)行至少如下(A)～(D)的操作操作(A)將從形成標(biāo)準(zhǔn)組的多個(gè)多成分藥劑的三維高效液相色譜法中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行保存；操作(B)輸入從應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的三維高效液相色譜法中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)，將其與經(jīng)保存的所述(A)中的指紋圖譜數(shù)據(jù)組合為一個(gè)數(shù)據(jù)組；操作(C)在上述操作(B)的數(shù)據(jù)組中，相對于多成分藥劑的序號、以及洗脫時(shí)間或檢測波長，來分配MT法中的變量軸，將信號強(qiáng)度作為MT法中的特征量，利用MT法得到單位空間；操作(D)利用MT法，得到應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑與所述單位空間的馬氏距離。
18.一種信息記錄介質(zhì)，其記錄有權(quán)利要求17所述的程序。
19.一種信息傳遞介質(zhì)，其對權(quán)利要求17所述的程序進(jìn)行傳遞。
20.一種信息記錄介質(zhì)，其記錄有如下(I)和(II)(I)執(zhí)行所述操作(A)～(D)的程序；(II)從構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的多個(gè)同種多成分藥劑的三維高效液相色譜法中得到的指紋圖譜數(shù)據(jù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多成分藥劑的評價(jià)方法。本發(fā)明提供的多成分藥劑的評價(jià)方法中，將通過3D－HPLC得到的應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的指紋圖譜數(shù)據(jù)與構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)組的其他同種的多成分藥劑的3D－HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)相組合，并以MT法進(jìn)行處理，由此，能夠根據(jù)使用了馬氏距離的一個(gè)數(shù)值對應(yīng)當(dāng)評價(jià)的多成分藥劑的品質(zhì)、安全性、功效等進(jìn)行評價(jià)。
文檔編號G01N30/88GK1965233SQ20058001860
公開日2007年5月16日 申請日期2005年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月7日
發(fā)明者矢野耕也, 服部尚子 申請人:株式會(huì)社津村