專利名稱：探針載體的制造方法和制造裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在載體的預(yù)定位置上固定可與標(biāo)的物特異結(jié)合的探針得到的探針載體。還涉及該探針載體的制造方法和制造裝置，尤其涉及在載體上以二維陣列狀配置固定有探針的探針載體的制造方法和制造裝置。更具體地，涉及特征在于，通過在探針載體制造時進(jìn)行是否在上述載體上的各預(yù)定位置上精度良好地描畫了上述探針溶液的描畫評價，把該評價結(jié)果反饋到探針載體制造方法中，來制造精度良好的探針載體且生產(chǎn)率提高的探針載體的制造方法和制造裝置。
背景技術(shù)：
作為快速且準(zhǔn)確地進(jìn)行核酸的堿基排列順序的確定、樣品中的標(biāo)的核酸的檢測、和各種細(xì)菌的鑒定的技術(shù)，提出了例如，利用與具有特定的堿基排列順序的標(biāo)的核酸特異結(jié)合的物質(zhì)即所謂的探針，在在固相上以陣列狀配置有多種探針的探針陣列基板上，同時評價針對多種探針的特異結(jié)合能力的方法。探針載體，又叫探針陣列，是在玻璃基板或塑料基板、膜等之上以斑點狀高密度排列固定有多種(例如幾千到一萬種以上)不同的DNA片段而成的物體。
近年來，關(guān)于利用這樣的探針進(jìn)行標(biāo)的物的檢測和定量的研究十分活躍地進(jìn)行。例如，美國專利第5,424,186號說明書中記載了在固相載體上用光刻法制作利用了DNA逐次延伸反應(yīng)的探針陣列的方法；在國際公開第WO95/35505號小冊子上記載了用毛細(xì)管向膜上供給DNA的探針陣列制作方法；在歐洲專利第0703825號說明書(B1)中記載了用壓電噴射噴嘴把多種DNA固相合成的探針陣列制作方法；在日本特開平11-187900號公報中記載了用噴墨頭使包含探針的液體作為液滴附著在固相上的探針陣列制作方法。在每種方法中，抑制各斑點的容量和形狀偏差，把各斑點間的距離保持為恒定，確保沒有想要的斑點以外的物質(zhì)(灰塵或微小斑點)，都是非常重要的。
而且，使探針陣列更高密度化，控制各斑點的容量、形狀和射中位置(把各斑點配置在指定的位置上)是重要的，希望開發(fā)生產(chǎn)率優(yōu)良的探針陣列制造方法。
在現(xiàn)有的探針陣列制造方法中，通過在探針陣列制作后取得各斑點的圖像，從該圖像分析載體上的斑點的描畫精度(射中位置、射中面積、射中形狀、描畫品質(zhì))，并與某閾值相比較，來進(jìn)行探針陣列的優(yōu)劣判斷和液體吐出頭的優(yōu)劣判斷。在液體吐出頭和噴嘴的優(yōu)劣判斷中，只評價使用過的液體吐出噴嘴，評價結(jié)果為不好時，就立刻換掉液體吐出頭。

發(fā)明內(nèi)容
但是，在上述的判斷優(yōu)劣的場合，由于實際上是在制造探針陣列之后進(jìn)行評價，有時不能提高探針陣列的生產(chǎn)率。而且，由于評價對象僅是使用過的噴嘴，迄今還不能實現(xiàn)評價大多數(shù)液體吐出噴嘴的描畫精度。在評價結(jié)果為不好時，如果立刻換掉頭，即使只有一個液體吐出噴嘴的評價結(jié)果不好時，也必須換掉液體吐出頭，存在需花費用于準(zhǔn)備新的液體吐出頭的相當(dāng)高的成本的問題。
本發(fā)明的目的在于提高制造探針陣列時的生產(chǎn)率。本發(fā)明的另一目的是提供用于生產(chǎn)率良好地制造品質(zhì)良好的探針陣列的方法和裝置。
為此，通過在制造作為制品的探針陣列之前的預(yù)描畫中進(jìn)行描畫評價，反饋評價結(jié)果，提高評價項目的精度，實現(xiàn)生產(chǎn)率的提高。而且，通過評價可使用的全部液體吐出部的描畫精度，通過反饋評價結(jié)果，進(jìn)行把同一液體吐出頭內(nèi)的判斷為不好的液體吐出部換成吐出良好的液體吐出部的液體吐出部的遴選，可以延長頭的替換時間，可削減成本。
即，根據(jù)本發(fā)明提供一種探針載體的制造方法，該探針載體具有在載體的預(yù)定位置上配置互相獨立的多個探針的固定區(qū)域而形成的圖像，其特征在于包括第一描畫工序，把載體支撐在支撐裝置上，使具有多個液體吐出部的液體吐出頭相對于該載體移動，從預(yù)定的液體吐出部在該載體的上述預(yù)定位置上吐出含有可與標(biāo)的物特異結(jié)合的探針的探針溶液，在該載體上描畫由互相獨立的多個探針的固定區(qū)域構(gòu)成的預(yù)備圖像；評價工序，評價上述載體上的預(yù)備圖像的描畫精度；設(shè)定工序，設(shè)定反饋了上述描畫精度的評價結(jié)果的描畫條件；以及第二描畫工序，在該描畫條件下，使具有多個液體吐出部的液體吐出頭相對于在支撐裝置上支撐的載體移動，從預(yù)定的液體吐出部在該載體的上述預(yù)定位置上吐出含有可與標(biāo)的物特異結(jié)合的探針的探針溶液，在該載體上描畫由互相獨立的多個探針的固定區(qū)域構(gòu)成的最終圖像，得到上述探針載體。
上述第二描畫工序中的描畫條件可以采用，使上述第二描畫工序中的描畫精度比上述第一描畫工序中的描畫精度提高的描畫條件。
優(yōu)選地，在第一描畫工序之前，進(jìn)行預(yù)先檢查從第一描畫工序中使用的液體吐出頭的各液體吐出部有無吐出，基于其檢查結(jié)果根據(jù)需要進(jìn)行該液體吐出頭的調(diào)整的不吐出檢查工序。且上述不吐出檢查工序可以通過在上述載體上描畫并檢查不吐出檢查試驗圖案來進(jìn)行，該不吐出檢查試驗圖案可檢查上述液體吐出頭所具有的全部液體吐出部或其預(yù)定的一部分的不吐出。
另外，上述第一描畫工序可以采用描畫用來評價液體吐出頭的描畫精度的預(yù)描畫用試驗圖案的工序。優(yōu)選地，該預(yù)描畫用試驗圖案是可評價液體吐出頭的全部液體吐出部的描畫精度的圖案。
而且，上述描畫精度的評價是，通過光學(xué)系統(tǒng)形成上述預(yù)描畫用試驗圖案的圖像，評價射到該圖像上的液滴的射中位置、射中形狀、射中面積和描畫品質(zhì)中的至少一項。上述各項中的評價的好壞的判斷，通過與預(yù)先設(shè)定的閾值相對比來進(jìn)行。在模擬基板上，最好在制品用基板上進(jìn)行不吐出檢查、預(yù)描畫。
本發(fā)明還提供一種探針載體的制造裝置，該探針載體具有在載體的預(yù)定位置上配置互相獨立的多個探針的固定區(qū)域而形成的圖像，其特征在于包括
支撐載體的支撐裝置；具有多個液體吐出部的液體吐出頭，該液體吐出部具有保持含有可與標(biāo)的物特異結(jié)合的探針的探針溶液的溶液保持部、和吐出從該溶液保持部供給的探針溶液的吐出口；相對于在上述支撐裝置上支撐的載體來相對地移動上述液體吐出頭的移動單元；以及控制單元，用來從上述液體吐出頭的預(yù)定的液體吐出部向被支撐在上述支撐裝置上的載體的預(yù)定位置上吐出上述探針溶液，在該載體上描畫由互相獨立的多個探針的固定區(qū)域構(gòu)成的圖像；上述控制單元還具有用于第一描畫工序的程序和用于第二描畫工序的程序，上述第一描畫工序在上述載體上描畫用于評價上述液體吐出頭的描畫精度的預(yù)描畫用試驗圖案，上述第二描畫工序在反映了該預(yù)描畫用試驗圖案的評價結(jié)果的描畫條件下驅(qū)動上述液體吐出頭而形成上述探針載體。
作為上述裝置中的上述第二描畫工序中的描畫條件可以采用，使上述第二描畫工序中的描畫精度比上述第一描畫工序中的描畫精度提高的描畫條件。
優(yōu)選地，上述控制單元還具有在被支撐在上述支撐裝置上的載體上描畫不吐出檢查試驗圖案的程序，該不吐出檢查試驗圖案用來檢查有無從第一描畫工序中使用的液體吐出頭的全部液體吐出部或預(yù)定的一部分液體吐出部的吐出。且上述預(yù)描畫用試驗圖案是可評價液體吐出頭的全部液體吐出部的描畫精度的圖案。
而且，上述液體吐出頭具有用來從上述液體吐出部吐出上述探針溶液的熱能產(chǎn)生體。
本發(fā)明考慮了在前面列出的問題，可以提高探針陣列的精度，提高探針陣列的生產(chǎn)率，通過進(jìn)行液體吐出頭和液體吐出頭具有的液體吐出部的優(yōu)劣判斷可知道液體吐出頭的替換時間，免于不必要地廢棄液體吐出頭，也可以削減成本。
根據(jù)本發(fā)明，用包含上述評價方法的描畫方法和探針陣列制造方法，提高探針陣列制造的生產(chǎn)率。另外，通過進(jìn)行噴嘴的遴選，可以延長液體吐出頭的替換時間，可以削減成本。而且還可以知道何時應(yīng)替換液體吐出頭。
本發(fā)明的其它特點和優(yōu)點從下面的結(jié)合附圖的描述中更加顯而易見。在附圖中相似的標(biāo)號表示相同或相似的部件。


附圖構(gòu)成說明書的一部分，用來與詳述一起展示本發(fā)明的實施方案，用來解釋本發(fā)明的原理。
圖1是本發(fā)明中改善前的描畫工序的流程圖；圖2是本發(fā)明的描畫工序的流程圖；圖3A是BJF850用頭的彩色噴嘴配置；圖3B是BJF850用頭的各色噴嘴配置；圖4是不吐出檢查試驗圖案的圖；圖5是現(xiàn)有的不吐出檢查試驗圖案的圖；圖6A是描畫圖案的圖；圖6B是全部噴嘴和噴嘴組的對應(yīng)圖；圖7是預(yù)描畫用試驗圖案的圖；圖8A是從圖像處理軟件得到的實數(shù)據(jù)坐標(biāo)的示意圖；圖8B是坐標(biāo)變換后的實數(shù)據(jù)坐標(biāo)的示意圖；圖9是重心位置和理想格子坐標(biāo)的對應(yīng)圖；圖10是展示射中位置評價的偏差的方向的圖；圖11是展示正常點、微小點、不好點的圖；圖12是多噴嘴頭的噴嘴部分的示意圖；圖13是多噴嘴頭的不吐出檢查試驗圖案的圖；圖14是預(yù)描畫、最終描畫圖案的圖；圖15是預(yù)定使用噴嘴和可替代噴嘴的示意圖。
具體實施例方式
下面，結(jié)合附圖詳述本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明。描畫工序中使用的液體吐出頭具有保持探針溶液的保持部(容器)、通過液路與該保持部連通的吐出口、產(chǎn)生用來從吐出口吐出探針溶液的能量的吐出能量產(chǎn)生體(例如熱能產(chǎn)生體)。下面，把包含液路的至少一部分和吐出口的區(qū)域叫做噴嘴。通常，對于各噴嘴，與一個容器連接的多個液體吐出部互相獨立地配置，但也可以構(gòu)成為根據(jù)需要對于一個容器，把多個噴嘴連接起來，可以根據(jù)探針載體的所期望的結(jié)構(gòu)選擇探針溶液的噴嘴的配置，例如，可以是在各噴嘴上分別配置上含有不同的探針的探針溶液的狀態(tài)，也可以在多個噴嘴上配置了同一探針溶液的狀態(tài)。
圖1展示了本發(fā)明中的改善前的模型即探針陣列制造中的描畫工序，圖2展示了本發(fā)明的描畫工序。在圖1所示的描畫工序中，向液體吐出頭供給探針溶液后，進(jìn)行液體吐出頭具有的多個噴嘴的吐出回復(fù)處理，描畫不吐出檢查試驗圖案，通過用目視觀察該結(jié)果來檢查不吐出(未吐出溶液的噴嘴)的有無(工序A)。在沒有不吐出時，在進(jìn)行最終描畫之后，取得并分析作為描畫結(jié)果的圖像，進(jìn)行描畫評價(工序B)。而在有不吐出時，再次進(jìn)行吐出回復(fù)處理，描畫不吐出檢查試驗圖案，進(jìn)行不吐出檢查(工序C)。在即使反復(fù)進(jìn)行工序C也有不吐出時(相當(dāng)于條件a時(例如即使反復(fù)進(jìn)行三次再回復(fù)也有不吐出時))，換掉液體吐出頭，供給探針溶液，進(jìn)行從吐出回復(fù)處理到不吐出檢查(工序D)，進(jìn)到工序B。由此，進(jìn)行探針陣列和液體吐出頭的優(yōu)劣判斷。在圖1的描畫工序中，由于在最終描畫后進(jìn)行描畫評價，在完成的探針陣列中含有合格品以外的不合格品時，該不合格品的比例成為生產(chǎn)率下降的直接原因。圖1中，1是沒有不吐出，2是有不吐出。
下面，用圖2說明本發(fā)明的描畫工序。首先，工序E與工序A相同。在工序E中有不吐出時進(jìn)行工序G。即使反復(fù)進(jìn)行工序G也有不吐出時(相當(dāng)于條件a時(例如即使反復(fù)進(jìn)行三次再回復(fù)也有不吐出時))，替代成另一噴嘴進(jìn)行工序H。如果在工序H后還有不吐出，反復(fù)進(jìn)行工序H。最終在沒有替代噴嘴時(工序I)，進(jìn)行頭替換，從工序E開始。另外，為了進(jìn)行工序H，在此使用的液體吐出頭具有多余的可吐出同一探針溶液的噴嘴，用作替代。
沒有不吐出時進(jìn)行預(yù)描畫，進(jìn)行描畫評價。在描畫評價中主要評價射中位置、射中面積、射中形狀和描畫品質(zhì)中的至少一個項目，如果評價結(jié)果比某一閥值好就移到最終描畫(工序F)。優(yōu)選地，對這些評價項目中的全部都進(jìn)行評價。還可以追加除這些項目以外的項目。
在描畫評價比閾值差時，有例如以下的五種對策(1)射中位置、射中面積、射中形狀隨機(jī)性離亂時，替代成精度好的另一噴嘴，返回到DNA溶液供給(工序J、工序H)。在沒有替代噴嘴時進(jìn)行液體吐出頭替換(工序K、工序I)，返回到工序E。
(2)射中位置在某一定方向上有規(guī)則地離亂時，對描畫圖案圖像進(jìn)行修正，進(jìn)行預(yù)描畫，再次進(jìn)行描畫評價(工序L)。還沒有改善時，替代成另一噴嘴(工序J、H)。如果沒有替代的噴嘴，就進(jìn)行液體吐出頭替換(工序K、I)，返回到工序E。
(3)射中面積太小時，調(diào)節(jié)再次描畫或吐出量，進(jìn)行預(yù)描畫，再次進(jìn)行描畫評價(工序L)。還沒有改善時，替代成另一噴嘴(工序J、H)。如果沒有替代的噴嘴，就進(jìn)行液體吐出頭替換(工序K、I)，返回到工序E。
(4)描畫品質(zhì)有隨機(jī)性不好時，再次進(jìn)行回復(fù)操作，進(jìn)行預(yù)描畫(工序L)。即使進(jìn)行三次再回復(fù)也有不好時，替代成另一噴嘴(工序J、H)。如果沒有替代的噴嘴就進(jìn)行液體吐出頭替換(工序K、I)，返回到工序E。
(5)描畫品質(zhì)僅在某一噴嘴周邊不好時，進(jìn)行與(1)同樣的處理。
另外，圖2中符號1～10的含義如下1無不吐出。
2有不吐出。
3描畫評價結(jié)果在閾值內(nèi)。
4描畫評價結(jié)果在閾值外。
5可以替代成另一噴嘴。
6不可替代成另一噴嘴。
7不可對描畫圖案進(jìn)行修正。
8可以對描畫圖案進(jìn)行修正。
9可以進(jìn)行吐出量的調(diào)整和再回復(fù)。
10不可進(jìn)行吐出量的調(diào)整和再回復(fù)。
根據(jù)圖2的描畫工序，最終描畫后得到的探針陣列，可以只制造合格品。
在本發(fā)明中，一般在載體上以二維陣列狀配置的探針在廣義上的種類上是相同種類。即，在本發(fā)明中，只要各探針作為溶液能從液體吐出裝置吐出，對該探針自身的種類就沒有限制，根據(jù)探針載體的使用目的進(jìn)行選擇。另外，本發(fā)明對把探針作為溶液吐出、賦與到載體后，可固定在載體上的探針適用。作為滿足該要件的探針，作為其一例可舉出DNA、RNA、cDNA(互補DNA)、PNA、寡核苷酸、多核苷酸、其它核酸、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、酶、酶的基質(zhì)、抗體、抗體的抗原決定基、抗原、激素、激素受體、配位體、配位體受體、寡糖、聚糖。這些探針具有可與載體結(jié)合的結(jié)構(gòu)，在吐出、賦與探針溶液后，利用可結(jié)合的結(jié)構(gòu)與載體結(jié)合，是優(yōu)選的?？膳c該載體結(jié)合的結(jié)構(gòu)，可以通過實施向探針分子預(yù)先導(dǎo)入例如氨基、巰基、羰基、羥基、酸性鹵化物(-COX)、鹵化物、氮丙啶、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、異硫氰酸鹽、磺酰氯(-SO2Cl)、醛(-CHO)、肼、碘乙酰胺等的有機(jī)官能基來形成。此時，在載體表面上預(yù)先進(jìn)行導(dǎo)入與上述各種有機(jī)官能基反應(yīng)形成共價鍵的結(jié)構(gòu)、有機(jī)官能基的處理是必要的。
下面，參照附圖具體說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。以下所示的實施方式僅是本發(fā)明的最佳實施方式的一例，本發(fā)明并不限于這些實施方式。
(實施例1)<佳能制造的打印機(jī)BJF850用頭的場合(參照圖3A和3B)>
在該實施例中使用的佳能制造的打印機(jī)BJF850用頭是圖3A和3B所示的噴嘴配置。另外，圖3A和3B是液體吐出頭的噴嘴開口(吐出口)被排列的平面圖。
圖3A是頭的吐出口的圖，在該頭的場合可以使用最大6色。各色具有各兩列的噴嘴列，該各色的噴嘴列如圖3B所示。通過把分別以600dpi間距并列的兩列噴嘴列配置成鋸齒狀，可以對掃描方向以1200dpi進(jìn)行記錄。該配置對各色都一樣。下面，用佳能制造的打印機(jī)BJF850用頭進(jìn)行實施。
本實施例中，使用純水76.5質(zhì)量％、甘油7.5質(zhì)量％、尿素7.5質(zhì)量％、硫二甘醇7.5質(zhì)量％、乙酰烯醇(acetylenol)(E100)1.0質(zhì)量％的溶液。
首先，如圖4所示制作圖2的描畫工序中的不吐出檢查試驗圖案。圖4展示了在載體上由各噴嘴形成的點的配置。
以前，固定使用的噴嘴，只進(jìn)行該噴嘴的不吐出檢查，不能去除不吐出時就立即換掉頭(參照圖5)。在圖4中，在液體吐出頭的噴嘴開口面上，把色1的256個噴嘴配置成，以從上面排序為第1個的噴嘴作為基準(zhǔn)，每一個噴嘴向右橫移6象素，并使第7個噴嘴正好位于第1個噴嘴正下方，制作圖4所示的不吐出檢查試驗圖案。圖4中，噴嘴列為縱向6列，相鄰列之間的點間隔(A)為6象素，各列內(nèi)的點間隔(B)為6象素，而各列的臺階差(C)為1象素。通過對6色一個一個地分配并描畫后用目視或顯微鏡觀察，可以一次進(jìn)行全部噴嘴的不吐出檢查。
另外，在保持載體的描畫裝置中固定顯微鏡，通過用圖像處理軟件(Image-Pro Plus/由Planetron公司制)，對從圖像取得到不吐出檢查進(jìn)行自動化，可以縮短全部噴嘴的不吐出檢查需要的時間。
例如，在載體上象圖6A那樣，以點間隔為6象素對各色一次掃描兩個12點×12點的矩陣時，使用各色全部256噴嘴中的第6N+1(N＝0～11、22～23)個噴嘴(從形成圖4所示的點列的最左列的噴嘴列中選擇的噴嘴)。在過去如果有一色不吐出，立即換掉頭。但是在本發(fā)明中，由于檢查全部噴嘴的不吐出，即使色5有不吐出，成為不可使用的噴嘴組，剩余的5個可使用的噴嘴組可以代替它，所以可以延長頭的工作壽命。這里的噴嘴組指圖4中縱1列的噴嘴的組合，每1色存在6組(參照圖6B)。
下面，描述預(yù)描畫。各色的噴嘴組象圖7那樣進(jìn)行分配而進(jìn)行描畫。1色的噴嘴組為6組，1組最大為42點。如果這些噴嘴組在主掃描方向上每42點以6象素的間隔進(jìn)行描畫，則描畫42×42點的矩陣。由于對于1色有6組噴嘴組，所以描畫6個矩陣，對6色則描畫36個矩陣。描畫后取得36個矩陣的圖像，通過進(jìn)行描畫評價獲得各色各噴嘴組的描畫精度，選出最好的噴嘴列進(jìn)行描畫。在描畫評價中評價射中位置、射中面積、射中形狀和描畫品質(zhì)。
下面，對要進(jìn)行圖6A和6B所示的描畫時的預(yù)描畫進(jìn)行描述。
1色的噴嘴組為6組，圖6A和6B的場合使用的噴嘴組的組合為各色6組。圖6A和6B中，坐標(biāo)系的X坐標(biāo)與掃描方向平行，Y坐標(biāo)與噴嘴組平行。在把各色的(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)的Y坐標(biāo)統(tǒng)一而進(jìn)行描畫時，全色的組合為如圖6A和6B所示的6套。即，圖6A和6B的各矩陣(A)～(F)是從各色選擇同一列(例如最右列)作為各色具有的噴嘴組(縱列)而形成各矩陣的。另一方面，各色的(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)的Y坐標(biāo)不統(tǒng)一時，全色的組合是36套。而且，上側(cè)的矩陣和下側(cè)的矩陣間隔(G)為66象素，所有色一樣。下面，進(jìn)行統(tǒng)一Y坐標(biāo)后時的描畫評價。
圖7是描畫評價中使用的預(yù)描畫用試驗圖案。圖7以色1的場合為代表示出。A～F是各噴嘴組(縱列)構(gòu)成的點組，分別在上段(A1～F1)示出使用了縱列的上部的噴嘴組的點組，在下段(A2～F2)示出使用了縱列的下部的噴嘴組的點組。另外，展示了每點間的間隔為6象素的12×12點的矩陣共12個。圖7的(H)、(Z)、(J)、(K)、(L)及(M)的Y坐標(biāo)從(H)依次向下側(cè)偏移1象素。在X坐標(biāo)上，由6組噴嘴組組合中的每一組描畫的矩陣A1和B1、B1和C1、C1和D1、D1和E1、E1和F1(A2、B2、C2、D2、E2、F2也一樣)的矩陣間都是可判別的距離(12象素以上)，是優(yōu)選的。
在合成石英玻璃基板上描畫該預(yù)描畫用試驗圖案后，用顯微鏡取得各矩陣的圖像作為可分析數(shù)據(jù)。用圖像處理軟件分析由此獲得的圖像數(shù)據(jù)，取得各點的重心XY坐標(biāo)、點面積、半徑比的數(shù)值。
例如，通過利用上述色的配置，配置對各色不同的探針溶液，可配置共6種探針的斑點。
另外，描畫評價中使用的基板也可以不是合成石英玻璃基板，是與該載體質(zhì)量相同的廉價的材料也可以。
下面，描述各評價項目的細(xì)節(jié)和結(jié)果。
(1-1)射中位置在各矩陣的用圖像處理軟件取得的重心XY坐標(biāo)(X、Y)上用最小二乘法進(jìn)行了θ修正(參照圖8A和8B)。用顯微鏡取得的各矩陣的圖像如圖8A所示地傾斜。如圖8B所示地修正該傾斜，進(jìn)行坐標(biāo)變換。坐標(biāo)變換后的各點的坐標(biāo)是(XN、YN)。
坐標(biāo)變換后，求出各矩陣的重心位置(Xg、Yg)，由此做成理想格子坐標(biāo)。如果是圖7的描畫圖案，理想格子坐標(biāo)(Xr、Yr)如式1、式2所示。
Xr＝Xg+127.2×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～5))式1Yr＝Y(jié)g+127.2×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～5))式2理想格子坐標(biāo)(Xr、Yr)有144點(參照圖9)。圖9中，在格子的格子點上存在點。通過成為該理想格子坐標(biāo)和坐標(biāo)變換后的實坐標(biāo)(XN、YN)的差，可以從描畫時的射中位置的理想格子坐標(biāo)獲知偏移量。
從1個矩陣有144點大小的偏移量，但在掃描方向上描畫的各點(在X軸方向上延伸的各行)是用同一噴嘴描畫的。因此，作為射中評價的方法是，將各12行的、在描畫中使用的噴嘴(每1個矩陣12個噴嘴)的操作方向向Y軸方向上的偏差(圖10的a偏差a)、和與掃描方向垂直的噴嘴列方向向X軸方向的偏差(圖10的b偏差b)，平均各12列大小的3σ值，對每1個矩陣評價偏差。由于A1和A2、B1和B2、C1和C2、D1和D2、E1和E2、F1和F2分別用同一噴嘴組掃描，各組的2個塊中的不管哪一個比閾值精度差時，不使用該噴嘴組進(jìn)行了評價。閾值為17.0μm。
表2中用表1的記號示出了其射中精度。其中，該記號是用各噴嘴組描畫的兩個塊的平均值(表1是射中精度的記號，表2是射中位置的評價結(jié)果參照)。
表1射中精度的記號

表2 射中位置的評價結(jié)果






從以上結(jié)果可看出，比閾值精度好的噴嘴列的組合是E和F噴嘴列。
(1-2)射中面積對各矩陣的用圖像處理軟件取得的射中面積(點面積)的值進(jìn)行如下的評價。
對各矩陣分別求出射中面積的平均值，求出偏差(3σ值)。與射中位置同樣地，把同一噴嘴組的平均值和偏差平均，在評價中使用。作為評價方法，用各噴嘴組的平均值去除各噴嘴組的3σ值，用該值進(jìn)行評價。閾值為≤0.25。評價結(jié)果如以下的表3所示。
表3射中面積的評價結(jié)果

如果把表3的結(jié)果按精度好的順序排列，則評價結(jié)果為B＞C＞A＞D＞E＞F。
(1-3)射中形狀用各矩陣的用圖像處理軟件取得的半徑比，對射中形狀進(jìn)行如下的評價。
對各矩陣分別求出半徑比的平均值，求出偏差(3σ值)。與射中位置同樣地，把同一噴嘴組的平均值和偏差平均，在評價中使用。作為評價方法，用各噴嘴組的平均值除各噴嘴組的3σ值，用該值進(jìn)行評價。閾值為≤0.25。另外，把半徑比≥1.4的點判斷為形狀異常，查點其個數(shù)。閾值為每1點為0.2。評價結(jié)果如以下的表3所示。
表4 射中形狀的評價結(jié)果

表5 半徑比≥1.4的個數(shù)

如果把表4的結(jié)果按精度好的順序排列，則評價結(jié)果為E＞F＞B＝D＞A＞C。
如果把表5的結(jié)果按精度好的順序排列，則評價結(jié)果為B＞F＞D＞E＞C＞A。
(1-4)描畫品質(zhì)描畫品質(zhì)指通過對描畫后的圖像觀察了時的評價，在有意描畫了的點或圖像以外的部分查點圖11所示的微小點和不好點的個數(shù)，基于閾值對各矩陣評級。表6表示評級的閾值，表7表示評價結(jié)果。
表6 描畫品質(zhì)的評級的閾值

表7 描畫品質(zhì)的評價結(jié)果

如果把表7的結(jié)果按精度好的順序排列，則評價結(jié)果為B＝C＝D＝E＝F＞A。
從(1-1)的評價結(jié)果可知，噴嘴列E和F的精度好，噴嘴列A、B、C、D小于閾值。在(1-2)～(1-4)的評價結(jié)果中，如果分出E和F的優(yōu)劣，則E的精度更好。
從以上的結(jié)果，從用噴嘴列E制作探針陣列的結(jié)果，可以制造精度比閾值好的合格的DNA芯片。另外，從用噴嘴列E制作探針陣列的結(jié)果，可以制造精度比閾值好的合格的DNA芯片。而且，在進(jìn)行從(1-1)～(1-4)之類的評價，全部噴嘴列的描畫精度比閾值差時，進(jìn)行頭替換。
可以看出，從這些結(jié)果可以制作只有合格品的探針陣列，提高生產(chǎn)率，同時也能正確地獲知頭替換的時間。
另外，通過把保持載體的描畫裝置安裝在顯微鏡上，用圖像處理軟件(Image-Pro Plus/Planetron公司制)，對上述的射中精度評價、射中面積評價、射中形狀評價、描畫品質(zhì)評價全部進(jìn)行評價，使從圖像取得到精度調(diào)查進(jìn)行自動化，可以縮短描畫評價所需的時間，且制作合格品的探針陣列，提高生產(chǎn)率，可以正確地獲知頭替換的時間。
(實施例2)<多噴嘴頭時>
多噴嘴頭指可以一次描畫最大1024色的不同溶液的噴墨頭，噴嘴的并列方式如圖12所示，各噴嘴的間隔的上下左右都是2.88mm。以下，用多噴嘴頭，說明圖2的描畫工序。
本實施例中，使用純水76.5質(zhì)量％、甘油7.5質(zhì)量％、尿素7.5質(zhì)量％、硫二甘醇7.5質(zhì)量％、乙酰烯醇(E100)1.0質(zhì)量％的溶液。
首先，如圖13所示制作圖2的描畫工序中的不吐出檢查試驗圖案。
圖13中，把1024個噴嘴分割成8×8點，各點間的間隔為6象素，各陣列間寬度設(shè)為30象素，是一個噴嘴描畫一個點的圖案。描畫后可以很容易地用目視進(jìn)行不吐出檢查。
由于用該不吐出檢查試驗圖案進(jìn)行全部噴嘴的不吐出檢查，能夠較早地進(jìn)行可使用/不可使用的噴嘴的遴選。由于我們制造的DNA芯片存在頭的全部噴嘴數(shù)和不同溶液數(shù)不一致的場合，所以即使有幾個噴嘴為不吐出時，也可以用無不吐出的可使用的其它噴嘴代替。下面，描述頭的全部噴嘴數(shù)和不同溶液的數(shù)目不一致地使用的場合。
實際中，在合成石英玻璃基板上描畫不吐出檢查試驗圖案的結(jié)果為，不吐出噴嘴是4個。對該4個噴嘴進(jìn)行再回復(fù)，反復(fù)進(jìn)行不吐出檢查，但由于不能改善，所以判斷為不能使用。
另外，通過把保持載體的描畫裝置安裝在顯微鏡上，用圖像處理軟件(Image-Pro Plus/Planetron公司制)使從圖像取得到不吐出噴嘴檢查自動化，可以縮短全部噴嘴的不吐出檢查所需的時間。
然后，對沒有不吐出的噴嘴進(jìn)行預(yù)描畫，這次在最終描畫中使用的顏色為676色。由于要在最終描畫中被描畫的是圖14所示的矩陣，所以所使用的預(yù)描畫試驗圖案也與圖14相同。圖14是26點×26點的矩陣，各點間的間隔是180μm。以1個噴嘴1點的方式進(jìn)行描畫，這次不吐出噴嘴是4個，所以原計劃用該不吐出噴嘴描畫的位置上的描畫，用其它噴嘴代替進(jìn)行。圖15中，斜線部分表示可使用替代噴嘴的部分，斜線部分中有344個噴嘴。在合成石英玻璃基板上以16個矩陣描畫圖14的預(yù)描畫用試驗圖案后，用顯微鏡取得各矩陣的圖像。
用圖像處理軟件分析各圖像，取得各點的重心XY坐標(biāo)、點面積、半徑比的數(shù)值。
另外，描畫評價中使用的基板也可以不是合成石英玻璃基板，是與該載體質(zhì)量相同的廉價的材料也可以。
下面，描述各評價項目的細(xì)節(jié)和結(jié)果。
(2-1)射中位置在各矩陣的用圖像處理軟件取得的重心XY坐標(biāo)(X、Y)上，與實施例1同樣地用最小二乘法進(jìn)行了θ修正，并與實施例1的(1-1)同樣地進(jìn)行了坐標(biāo)變換。坐標(biāo)變換后的各點的坐標(biāo)是(XN、YN)。
坐標(biāo)變換后，與實施例1的(1-1)同樣地求出各矩陣的重心位置(Xg、Yg)，由此做成理想格子坐標(biāo)。這次，理想格子坐標(biāo)(Xr、Yr)如式3、式4所示。
Xr＝Xg+180×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～12))式3Yr＝Y(jié)g+180×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～12))式4通過該理想格子坐標(biāo)(Xr、Yr)和坐標(biāo)變換后的實坐標(biāo)(XN、YN)的差，可以獲知從描畫時的射中位置的理想格子坐標(biāo)偏離的量。這次的場合下，從1個矩陣有676點大小的偏離量。由于共有16個矩陣，基本上1個噴嘴有16點大小的數(shù)據(jù)。作為X和Y方向上的偏差，評價了該16點大小的X和Y方向的偏離量的3σ值。閾值為±20μm。把閾值以內(nèi)的噴嘴評價為合格噴嘴，在X和Y中的任一個或兩者都比閾值精度差時，把該噴嘴評價為不合格噴嘴。
表8多噴嘴頭的射中位置的評價結(jié)果

從表8的評價結(jié)果看出，合格噴嘴為673個。不合格噴嘴為3個，其中2個噴嘴是射中位置在隨機(jī)方向上有偏離，剩下的一個噴嘴在一定方向上射中位置有偏離。因此，用其它噴嘴替代在隨機(jī)方向上偏離的2個噴嘴，對在一定方向上偏離的1個噴嘴的描畫圖案進(jìn)行修正，評價進(jìn)行再次預(yù)描畫的射中位置，676個噴嘴都在閾值以內(nèi)。
(2-2)射中面積對各矩陣的用圖像處理軟件取得的射中面積(點面積)的值進(jìn)行如下的評價。由于有16個矩陣，各噴嘴具有16個面積值。在該值的平均值為閾值以外時評價為不合格噴嘴。下面示出噴嘴的評價的詳細(xì)內(nèi)容，閾值為1400μm2＜各噴嘴的平均面積＜2000μm2。
圖9 多噴嘴頭的射中面積的評價結(jié)果

從表9的結(jié)果看出，全部676個噴嘴中674個噴嘴在閾值以內(nèi)，是合格噴嘴。2個在閾值以外(800μm2、920μm2)，是不合格噴嘴。評價為不合格噴嘴的2個噴嘴面積都比閾值小，所以在調(diào)整吐出量后，評價進(jìn)行再次預(yù)描畫的射中面積時，676個噴嘴全都在閾值內(nèi)。此時的再次預(yù)描畫與上述(2-1)同時進(jìn)行。
(2-3)射中形狀用各矩陣的用圖像處理軟件取得的半徑比如下所述地進(jìn)行射中形狀的評價。
把各噴嘴中半徑比≥1.4的點判斷為形狀異常，查點其個數(shù)。閾值為每點0.2。下面示出噴嘴的評價的詳細(xì)內(nèi)容。
表10半徑比的評價結(jié)果

從表10的結(jié)果看出，全部676個噴嘴中675個噴嘴在閾值以內(nèi)，是合格噴嘴。1個在閾值以外(0.23)，是不合格噴嘴。用其它噴嘴替代評價為不合格噴嘴的1個噴嘴，評價進(jìn)行再次預(yù)描畫的半徑比的結(jié)果為，676個噴嘴全都在閾值內(nèi)。此時的再次預(yù)描畫與上述(2-1)和(2-2)同時進(jìn)行。
(2-4)描畫品質(zhì)與實施例1的1-4同樣地評價，但由于分級的定義略有不同，在表11中示出分級的閾值。在這次的場合下，對每個噴嘴進(jìn)行描畫品質(zhì)的評價，級為C、D、E時，盡可能不使用該噴嘴，用其它噴嘴替代后使用。評價結(jié)果如圖12所示。
表11描畫品質(zhì)的分級的閾值

表12 描畫品質(zhì)的評價結(jié)果

從表12的結(jié)果看出，676中噴嘴中672個是A級，3個是B級，1個是C級，由于C級的噴嘴最好不要使用，對該噴嘴進(jìn)行再回復(fù)后，評價再次進(jìn)行預(yù)描畫的描畫品質(zhì)時，成為B級。此時的再次預(yù)描畫與上述(2-1)～(2-3)同時進(jìn)行。
如以上的結(jié)果那樣，把從(2-1)到(2-4)的結(jié)果反饋，進(jìn)行最合適的遴選，在進(jìn)行最終描畫時，可制作比閾值精度更好的探針陣列。而在，在進(jìn)行(2-1)～(2-4)那樣的評價時，由于評價結(jié)果比閾值差而替代成其它的噴嘴，但在沒有替代噴嘴時也可以進(jìn)行液體吐出頭替換。
這樣的結(jié)果，只有合格品，即可以制作在形成的圖像中各射中面積的偏差為≤±25％，從理想格子位置偏離的平均偏離量為≤±15％的探針陣列。這樣的探針陣列可以在各點進(jìn)行更正確的相對比較，可以進(jìn)行定量分析。而且，由于從理想格子位置偏離的平均偏離量小，可以比較容易地進(jìn)行熒光觀察等的圖像分析。
而且，通過上述制造方法，可以提高生產(chǎn)率，且可以正確地獲知液體吐出頭替換的時間。
而且，確認(rèn)了通過預(yù)先進(jìn)行全部噴嘴的描畫精度，選擇精度好的噴嘴后向液體吐出頭供給探針溶液，由此平滑地從不吐出檢查進(jìn)入預(yù)描畫，在預(yù)描畫評價中，分配替代噴嘴，在再評價時可以效率更好地選擇替代噴嘴，進(jìn)行最終描畫。
另外，通過把保持載體的描畫裝置安裝在顯微鏡上，用圖像處理軟件(Image-Pro Plus/Planetron公司制)，對上述的射中精度評價、射中面積評價、射中形狀評價、描畫品質(zhì)評價全部進(jìn)行評價，使從圖像取得到精度調(diào)查進(jìn)行自動化，可以縮短描畫評價所需的時間，且制作合格的探針陣列，提高生產(chǎn)率，可以正確地獲知頭替換的時間。
本發(fā)明并不限于上述實施方式，可以在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行各種修改的變更。因此，為了讓公眾了解本發(fā)明的范圍撰寫了所附的權(quán)利要求書。
權(quán)利要求
1.一種探針載體的制造方法，該探針載體具有在載體的預(yù)定位置上配置互相獨立的多個探針的固定區(qū)域而形成的圖像，其特征在于包括第一描畫工序，把載體支撐在支撐裝置上，使具有多個液體吐出部的液體吐出頭相對于該載體移動，從預(yù)定的液體吐出部在該載體的上述預(yù)定位置上吐出含有可與標(biāo)的物特異結(jié)合的探針的探針溶液，在該載體上描畫由互相獨立的多個探針的固定區(qū)域構(gòu)成的預(yù)備圖像；評價工序，評價上述載體上的預(yù)備圖像的描畫精度；設(shè)定工序，設(shè)定反饋了上述描畫精度的評價結(jié)果的描畫條件；以及第二描畫工序，在該描畫條件下，使具有多個液體吐出部的液體吐出頭相對于在支撐裝置上支撐的載體移動，從預(yù)定的液體吐出部在該載體的上述預(yù)定位置上吐出含有可與標(biāo)的物特異結(jié)合的探針的探針溶液，在該載體上描畫由互相獨立的多個探針的固定區(qū)域構(gòu)成的最終圖像，得到上述探針載體。
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于上述第二描畫工序中的描畫條件是，使上述第二描畫工序中的描畫精度比上述第一描畫工序中的描畫精度提高的描畫條件。
3.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于上述液體吐出頭具有用來從上述液體吐出部吐出上述探針溶液的熱能產(chǎn)生體。
4.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于上述探針從由DNA、RNA、cDNA、PNA、寡核苷酸、多核苷酸、其它核酸、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、酶、酶的基質(zhì)、抗體、抗體的抗原決定基、抗原、激素、激素受體、配位體、配位體受體、寡糖、聚糖組成的組中選擇。
5.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于還包括預(yù)先檢查第一描畫工序中使用的液體吐出頭的各液體吐出部有無吐出，基于其檢查結(jié)果根據(jù)需要進(jìn)行該液體吐出頭的調(diào)整的不吐出檢查工序。
6.如權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征在于上述不吐出檢查工序通過在上述載體上描畫并檢查不吐出檢查試驗圖案來進(jìn)行，該不吐出檢查試驗圖案可檢查上述液體吐出頭所具有的全部液體吐出部或其預(yù)定的一部分液體吐出部的不吐出。
7.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于上述第一描畫工序是描畫用來評價液體吐出頭的描畫精度的預(yù)描畫用試驗圖案的工序。
8.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其特征在于上述預(yù)描畫用試驗圖案是可評價液體吐出頭的全部液體吐出部的描畫精度的圖案。
9.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其特征在于上述描畫精度的評價是，通過光學(xué)系統(tǒng)形成上述預(yù)描畫用試驗圖案的圖像，評價射到該圖像上的液滴的射中位置、射中形狀、射中面積和描畫品質(zhì)中的至少一項。
10.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其特征在于在上述各項的評價中對好壞的判斷，通過與預(yù)先設(shè)定的閾值相對比來進(jìn)行。
11.一種探針載體的制造裝置，該探針載體具有在載體的預(yù)定位置上配置互相獨立的多個探針的固定區(qū)域而形成的圖像，其特征在于，上述制造裝置包括支撐載體的支撐裝置；具有多個液體吐出部的液體吐出頭，該液體吐出部具有保持含有可與標(biāo)的物特異結(jié)合的探針的探針溶液的溶液保持部、和吐出從該溶液保持部供給的探針溶液的吐出口；相對于在上述支撐裝置上支撐的載體來相對地移動上述液體吐出頭的移動單元；以及控制單元，用來從上述液體吐出頭的預(yù)定的液體吐出部向被支撐在上述支撐裝置上的載體的預(yù)定位置上吐出上述探針溶液，在該載體上描畫由互相獨立的多個探針的固定區(qū)域構(gòu)成的圖像；上述控制單元還具有用于第一描畫工序的程序和用于第二描畫工序的程序，上述第一描畫工序在上述載體上描畫用于評價上述液體吐出頭的描畫精度的預(yù)描畫用試驗圖案，上述第二描畫工序在反映了該預(yù)描畫用試驗圖案的評價結(jié)果的描畫條件下驅(qū)動上述液體吐出頭而形成上述探針載體。
12.如權(quán)利要求11所述的制造裝置，其特征在于上述第二描畫工序中的描畫條件是，使上述第二描畫工序中的描畫精度比上述第一描畫工序中的描畫精度提高的描畫條件。
13.如權(quán)利要求11所述的制造裝置，其特征在于上述液體吐出頭具有用來從上述液體吐出部吐出上述探針溶液的熱能產(chǎn)生體。
14.如權(quán)利要求11所述的制造裝置，其特征在于上述探針從由DNA、RNA、cDNA、PNA、寡核苷酸、多核苷酸、其它核酸、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、酶、酶的基質(zhì)、抗體、抗體的抗原決定基、抗原、激素、激素受體、配位體、配位體受體、寡糖、聚糖組成的組中選擇。
15.如權(quán)利要求11所述的制造裝置，其特征在于上述控制單元還具有在被支撐在上述支撐裝置上的載體上描畫不吐出檢查試驗圖案的程序，該不吐出檢查試驗圖案用來檢查有無從第一描畫工序中使用的液體吐出頭的全部液體吐出部或預(yù)定的一部分液體吐出部的吐出。
16.如權(quán)利要求11所述的制造裝置，其特征在于上述預(yù)描畫用試驗圖案是可評價液體吐出頭的全部液體吐出部的描畫精度的圖案。
全文摘要
提供一種探針載體的制造方法和制造裝置，用來以高的生產(chǎn)率制造質(zhì)量良好的探針陣列。為此，在用液體吐出頭把探針溶液施加到載體上，描畫由多個探針的射中形狀構(gòu)成的圖像時，用預(yù)先描畫的圖案評價描畫精度，把其結(jié)果反饋到在載體上描畫作為制品的圖像的過程中。
文檔編號G01N1/28GK1576374SQ20041006177
公開日2005年2月9日 申請日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者丸山綾子 申請人:佳能株式會社