專利名稱：多通道微針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可以用于輸送藥物，例如用于經(jīng)皮和/或皮內(nèi)流體輸送這樣的藥物的微針。
背景技術(shù)：
在生物醫(yī)學應用中，通過人的角質(zhì)層將少量液體輸送到下層組織中或者也從下層組織采樣流體變得重要。為此，開發(fā)出了微針。由于它們的小尺寸，它們可以被無痛地插入皮膚中并且使組織損傷小于常規(guī)皮下針。在經(jīng)皮和/或皮內(nèi)應用的領(lǐng)域中，微針具有變?yōu)閮?yōu)選藥物輸送裝置的潛力。微針通常被分為兩個主要類別實心或空心微針。實心微針原則上不允許諸如藥物的物質(zhì)的主動施予，而是使用針的涂層通過皮膚輸送物質(zhì)。在空心針的情況下，它們具有能夠?qū)⑽镔|(zhì)引導通過皮膚的通道或腔。用于經(jīng)皮和/或皮內(nèi)應用的不同的空心異平面微針已在過去被描述。它們通常布置在二維陣列中以減小通過裝置的流阻。陣列可以用晶片級加工獲得。開口在針的頂部，該設計增加堵塞或取芯(coring)的風險。這樣的針的例子例如在以下專利中公開US6，132，755和US6，334，856，上述專利的內(nèi)容通過引用整體合并于本申請中。存在其它不同設計，例如具有在針的尖端開口的橫向孔(例如參見D. V. McAllister 等人《Microfabricated needles for transdermal delivery ofmacromolecules and nanoparticles fabrication methods and transport studies)),Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, vol. 100，no. 24，13755-60 頁，2003)或在側(cè)面開口的橫向孔，如TO02/17985或US2004/0267205和W003/015860中所公開，上述文獻通過引用整體合并于本申請中。更具體地，對應于EP1416996的專利公報US2004/0267205和W003/015860 (全部通過引用整體合并于本申請中)公開了微針和制造所述微針的方法。根據(jù)這些公報，微針通常從支撐部件突出并且包括微針主體部分、在尖端區(qū)域中封閉腔的閉合尖端部分和延伸通過所述支撐部件并且進入所述突出針的圓柱形內(nèi)腔。針主體部分具有與所述內(nèi)腔連通的至少一個側(cè)開口，并且針結(jié)構(gòu)的外包絡面在至少一個限定區(qū)域與針結(jié)構(gòu)內(nèi)的圓柱形內(nèi)腔的包絡面交叉，從而在所述主體中產(chǎn)生至少一個側(cè)開口。這樣的微針和其它已知微針具有用于藥物通過的一個單獨的內(nèi)腔和用于自身藥物施予的一個或多個開口。即使它們具有多個開口，它們?nèi)匀痪哂幸粋€單獨的供應腔。在例如由微粒或皮膚的部分引起的堵塞(考慮到這些針的尺寸，這是常見風險)的情況下，針于是變得無用。單孔也具有小直徑，因此流阻高，或具有大直徑，使針更易損壞。
具有多個腔的微刀在US2009/0093776A1中公開。然而它們未在它們的遠端顯示尖端，而顯示的是刀。此外相關(guān)開口未設計用于(并且可能不用于)尖端。具有多個腔的微針在US2004/0164454A1中公開。然而它們的開口以堵塞風險很高的方式定向。

發(fā)明內(nèi)容
所以本發(fā)明的目的是改善已知的微針并且克服已知的裝置和方法的缺陷。更具體地，本發(fā)明的目的是提供在US2004/0164454中所公開類型的改進微針。本發(fā)明的另一個目的是提供具有更好的形狀和更好的功能的微針。這些微針由于< I μ m的極尖銳的尖端而允許更好地穿刺到皮膚中。本發(fā)明的另一個目的是提供具有多個通道或腔(兩個詞語在以下描述中無區(qū)別地使用)的微針，其提供總體較小的流阻，同時更抗破裂并且由微?；蚱つw部分造成堵塞的風險更小。這些側(cè)開口中的至少一個基本上垂直于腔軸線。
更確切地說，本發(fā)明涉及一種微針，所述微針包括圓錐形尖銳尖端和包含至少兩個平行獨立腔的長形主體，所述腔的每一個與所述長形主體的遠側(cè)開口連通；所述開口基本上在相對于它的腔主方向垂直的方向上定向并且其中所述腔的遠側(cè)頂端至少部分地由所述尖 而閉合。本發(fā)明的必要特征是在針中形成多個腔而不是單個腔，因此減小堵塞的風險。另外，如果一個腔被閉合或堵塞，則仍有至少另一個腔可以用于輸送藥物或其它產(chǎn)品。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是能夠在相同的注射期間或順序地通過不同的通道用相同的裝置輸送不同的藥物。另一個優(yōu)點在于相同的微針可以用于在一個通道(或多個通道)中輸送藥物并且同時用于通過另一個通道(或由多個通道)去除另一種流體。使用的例子是采樣間質(zhì)液供血糖測量，同時在另一個通道中施予胰島素。在診斷領(lǐng)域中使用的另一個例子是在多個獨立通道中采樣間質(zhì)液，其中在每一個通道中獨立測量并且比較測量值或在不同時段在每個通道中順序測量。另一個優(yōu)點是具有一個根據(jù)所需的流阻產(chǎn)生可變尺寸通道的機會。在不同藥物所需的可變輸送速度的情況下，取決于所使用的每個通道，相同流體壓力將導致可變輸送速度。在流體輸送和采樣將根據(jù)注射部位需要不同流速的情況下，這將同樣適用。例子將是在低間質(zhì)液壓力情況下，大通道將用于采樣，并且在待輸送藥物的受控的較高壓力或規(guī)定的較低流速情況下，小通道用于藥物輸送。如上所述，取決于針中的通道的數(shù)量，每個通道或通道的組合可以具有專門用途(注射和/或去除)。


圖I示出了根據(jù)US2004/0267205或W003/015860的現(xiàn)有技術(shù)的針的例子；圖2顯示了本發(fā)明的工藝流程的剖視圖；圖3示出了本發(fā)明的實施例的剖視圖；圖4示出了根據(jù)US2004/0267205或W003/015860的現(xiàn)有技術(shù)的尖端和本發(fā)明的尖端之間的比較；圖5和6示出了根據(jù)本發(fā)明的一組針的透視圖；圖7至9在剖視圖中示出了多通道微針的不同配置；圖10和11是根據(jù)本發(fā)明的微針的SEM圖像；
圖12和13示出了用于微針的容器的可能實施例。
具體實施例方式從本發(fā)明的實施例和附圖的以下描述將更好地理解本發(fā)明。在圖I中，如上所述，示出了根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(例如在US2004/0267205中)的微針I(yè)的例子。該微針包括用于輸送藥物的多個側(cè)開口 3和一個單輸送通道2。對于該現(xiàn)有技術(shù)設計的進一步描述，參考引用的專利公報，為了該目的，通過引用將該專利公報合并于本申請中在下面，我們提出并且論述用于異平面硅多通道微針的晶片級制造工藝(參見圖2)。側(cè)開口微針的制造是雙側(cè)工藝(前側(cè)和后側(cè))并且基于蝕刻工藝。我們使用作為干法蝕刻的深度反應離子蝕刻(DRIE)和濕法蝕刻的組合以便獲得微針的期望形狀。我們開始于硅晶片，所述硅晶片具有足夠的厚度以獲得期望的微針高度。實現(xiàn)第一光刻以將基準對準標記構(gòu)型到硅晶片中(圖2a)。該第一步驟可以在前側(cè)上或后側(cè)上實現(xiàn)。它允許(一個或多個)前側(cè)掩模和(一個或多個)后側(cè)掩模之間的出色對準，原因是每個掩模與這些基準標記對準。將硬掩模(Si02或其它合適的材料)淀積在后側(cè)上和前側(cè)上(圖2c)。該硬掩模必須足夠厚以保證后側(cè)硅深度蝕刻。使用第二光刻將通道形狀孔構(gòu)型到該硬掩模中(圖2d)。在晶片的后側(cè)中實現(xiàn)深度干法蝕刻(圖2e)。該深度干法蝕刻在等離子蝕刻機(ICP、RIE或其它合適的設備)中獲得并且由低溫法或博世(Bosch)法獲得。然后在后側(cè)上淀積保護層(由濕式氧化產(chǎn)生的SiO2或其它合適的材料和方法)以保護后側(cè)孔(圖2f)。硬掩模(SiO2或其它合適的材料)淀積在前側(cè)上并且厚度足以保證前側(cè)硅的深度蝕刻。使用新的光刻將圓形構(gòu)型到該硬掩模中(圖2g)。該圓形由于基準標記優(yōu)選地與后側(cè)圓柱形對準?？椎闹睆奖仨氁欢ㄐ∮谇皞?cè)圓形的直徑。微針的構(gòu)型由連續(xù)的各向同性蝕刻和各向異性蝕刻獲得(圖2h-I)。我們需要至少三次各向同性蝕刻和2次各向異性蝕刻來獲得這樣的微針。在所有配置中，最后步驟是各向同性蝕刻(圖21)。正好當掩模脫落時我們停止該工藝以便保證微針的極尖銳尖端。計算掩模的厚度以便在微針的制造結(jié)束時蝕刻該整個掩模。最后實現(xiàn)濕式氧化(圖2m)，之后進行SiO2剝離(HF剝離)(圖2n)。該最后步驟再次地改善微針的尖端并且改善微針的糙度。側(cè)開口在該最后的各向同性蝕刻期間出現(xiàn)，但是它們也可能在先前的各向同性蝕刻期間出現(xiàn)。該工藝描述用于異平面硅多通道微針的晶片級制造工藝，但是該制造工藝也可應用于不同的異平面?zhèn)乳_口硅微針配置和/或尺寸。為了不同微針長度或橫向尺寸，例如我們具有一個或多個微針，我們具有每個微針的一個或多個通道，則該制造工藝適用。圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的原理的微針4的實施例的軸向剖視圖。微針4包含至少兩個獨立腔5、6，每個腔在針4的頭部36終止于開口 7和8中。在本文中，“尖端31”或“尖銳尖端31”必須被理解為位于微針4的遠端35的圓錐形部分并且“長形主體32”和頭部36是優(yōu)選圓柱的豎直元件，位于尖端31和基部17之間。在圖4中，如上所述，示出了例如US2004/0267205中的根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的微針的尖端(圖4a具有僅僅一個通道29和四個側(cè)開口 )和本發(fā)明的尖端(圖4b具有獨立通道5、6)之間的比較。圖5和6示出了根據(jù)本發(fā)明的原理制造的一組九個微針9的透視圖。根據(jù)本發(fā)明的原理，這些微針均具有終止于靠近針的尖端的四個相應開口 10中的四個通道。圖7至9在剖視圖中示意性地示出了腔的不同可能配置。更具體地，圖7顯示了具有兩個腔11的配置，圖8顯示了具有三個腔12的配置并且圖9顯示了具有 六個腔13的配置。圖10和11是根據(jù)本發(fā)明的微針的陣列(圖10)或單微針(圖11)的SEM(掃描電子顯微鏡)圖像。這是每個微針具有三個腔的例子。在圖12和13中，每個圖示出了用于微針的容器的可能實施例。在現(xiàn)有技術(shù)中，這樣的容器典型地在分離和/或獨立部件中被制造并且然后連接到微針。在本發(fā)明中，提出了直接地或部分地在微針的支座中形成容器，如圖12和13中所示。更具體地，在圖12中，以在部分剖視圖中看到具有與腔16相連接的開口 15的微針14。該針的設計類似于先前的圖中所示的其它針。該針14形成有基部17(如上述的先前實施例)并且所述基部17包括形成容器的一部分的凹槽18。還有附連到基部17的元件19。該元件由合適的材料(例如硼硅酸玻璃或任何其它合適的材料)制造，并且例如通過結(jié)合附連到基部17。該元件19也包括凹槽20，并且兩個凹槽18和20 —起形成連接到腔16的容器。圖12也示出了容器的入口 21，所述入口用于向所述容器填充藥物或待使用的任何其它產(chǎn)品。圖13示出了例如基于圖12的例子的具有三個容器23、24和25的針22的實施例的透明透視圖。也示出了容器23-25的三個入口 26、27和28。優(yōu)選地，在該實施例中，根據(jù)本發(fā)明的原理每個容器連接到一個腔，該腔允許該設計輸送高達三種不同的產(chǎn)品(即，藥物)。當然，這僅僅是示例性實施例并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)變型是可能的。盡管腔在圖中被示出為在橫截面上對稱，但是它們當然可以不對稱并且可以具有代表不同流阻的獨立可變直徑。例子可以是使用具有多個藥物輸送系統(tǒng)的微針的情況，其中每種藥物需要不同的速度并且類似的壓力或擴散特性可應用于連接到不同通道的多個藥物的每一種。它們也可以具有不同于所示的形狀并且每個針的腔的不同尺寸和數(shù)量也不限于這里所示的配置，即，至少兩個或以上。而且，它們可以以對稱或不對稱方式圍繞微針的縱軸線分布。例子可以是在糖尿病患者中的間質(zhì)液采樣和藥物注射的情況下，通道可以在相反方向上放置以限制胰島素輸送和間質(zhì)液采樣之間的交叉作用。腔在橫截面上的形狀可以為圓形、三角形、多邊形或任何其它合適的形狀。側(cè)開口總是垂直于腔的軸線。應當容易理解，具有一個單腔的現(xiàn)有技術(shù)的設計僅僅允許產(chǎn)生一個單獨的注射部位。使用本發(fā)明，能夠產(chǎn)生多個獨立注射部位(每個腔一個)。如先前所述，這能夠注射不同產(chǎn)品，即藥物(每個腔一種)，而且在一個腔中注射一種產(chǎn)品并且通過另一個腔回流另一種產(chǎn)品(例如通過抽吸)，同時限制兩種流體之間的相互作用。當使用所有腔輸送相同產(chǎn)品(例如藥物)時，能夠獲得比先前用單腔可能獲得的情況更好的圍繞微針的均勻性。而且，通過使用一個以上的腔輸送相同產(chǎn)品，總流阻減小并且在相同的持續(xù)時間期間可以注射較大量的產(chǎn)品，因此改善了微針的流量，同時增加了微針的總體抗破裂性。在一個實施例中，當所有腔用于輸送流體或其它等效產(chǎn)品時，每個腔可以連接到不同容器?？梢杂嬎闱坏某叽绾驮O計以便具有不同的流阻，導致不同的流速。在實施例中，根據(jù)本發(fā)明的微針用于輸送來自貼片容器的至少兩種藥物。 在實施例中，微針用于將至少一種藥物輸送到皮膚內(nèi)部(例如胰島素)并且從皮膚采樣至少一種物質(zhì)(例如來自間質(zhì)液的胰島素)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例在于在針中存在圓柱。該圓柱是可見的并且在圖I和
5-7中被標示為30?？梢岳斫庠搱A柱典型地存在于針4的中心區(qū)域中(例如它軸向地延伸)并且由腔/通道圍繞。該圓柱(其在現(xiàn)有技術(shù)中不存在)的優(yōu)點在于它增強針而不改變針的尺寸并且增加它的抗破裂性。顯然本申請中所述的所有實施例是非限定性的示例性例子并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)它們的變型是可能的。
權(quán)利要求
1.一種微針(4)，其包括尖銳尖端(31)、包含至少兩個平行獨立腔(5、6)的頭部(36)和長形主體(32)，所述腔(5、6)的每一個與所述頭部(36)的遠側(cè)開口(7、8)連通；所述開口(7、8)基本上在相對于它的腔(5、6)的主方向垂直的方向上定向并且其中所述腔(5、6)的遠側(cè)頂端(33、34)在所述微針的所述頭部(36)中。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的微針(4)，其中每個腔(5、6)連接到不同容器(23-25)。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的微針(4)，其中所述尖端(31)具有小于Ium的直徑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的微針(4)，其中所述長形主體(32)和所述頭部(36)具有外部圓形橫截面。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求I至3之一所述的微針(4)，其中所述長形主體(32)和所述頭部(36)具有外部多邊形橫截面。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的微針(4)，其中所述微針(4)的所述頭部(36)具有比所述長形主體(32)的外部橫截面小的外部橫截面。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的微針(4)，其屬于異平面硅型并且包括基部(17)。
8.一種根據(jù)前述權(quán)利要求之一所述的微針(4)的組，所述組固定在相同襯底上。
9.一種如前述權(quán)利要求之一所述的多通道微針，通過包括一次各向同性蝕刻并且包括一次各向異性蝕刻的工藝獲得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多通道微針，其中所述工藝包括三次各向同性蝕刻和兩次各向異性蝕刻。
11.一種用于制造如前述權(quán)利要求I至8之一所述的多通道微針的工藝，包括三次各向同性蝕刻和兩次各向異性蝕刻。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11所述的工藝，其中最后步驟是各向同性蝕刻。
全文摘要
一種微針(4)，其包括尖銳尖端(31)、包含至少兩個平行獨立腔(5、6)的頭部(36)和長形主體(32)，所述腔(5、6)的每一個與所述頭部(36)的遠側(cè)開口(7、8)連通；所述開口(7、8)基本上在相對于它的腔(5、6)的主方向垂直的方向上定向并且其中所述腔(5、6)的遠側(cè)頂端(33、34)在所述微針的所述頭部(36)中。
文檔編號B81C1/00GK102625721SQ201080031706
公開日2012年8月1日 申請日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月15日
發(fā)明者弗朗索瓦·卡尼翰, 阿斯特麗德·卡赫邁勒 申請人:生物技術(shù)公司