專利名稱：用于化學(xué)過程的沉積試劑的制作方法
本申請要求保護(hù)的是按照35U.S.C§119(e)(1)的申請日為1997年7月29日的臨時(shí)申請60/054,070的權(quán)益。
本發(fā)明涉及在一固相支持體上可靠并可重復(fù)地沉積用于進(jìn)行化學(xué)過程的試劑的方法和由此產(chǎn)生的固相支持體，其中在某些實(shí)施方案中，這些試劑在固相支持體上是以圖案的形式排列的。本發(fā)明進(jìn)一步提供了控釋包囊，這些包囊排列在固相支持體上，用于推遲或控制容器暴露給液體之后包囊的內(nèi)容物溶解所花費(fèi)的時(shí)間。本發(fā)明的方法是利用靜電和電場來制備載體和控釋包囊的。
在進(jìn)行臨床、法醫(yī)、環(huán)境、研究、質(zhì)量控制和其它各種測定或化學(xué)過程時(shí)，經(jīng)常需要進(jìn)行大量的平行反應(yīng)或處理，例如提供許多實(shí)驗(yàn)樣品和進(jìn)行對照反應(yīng)。這些反應(yīng)或化學(xué)過程中的每一種都典型地需要相同的試劑啟動。那些在臨床或其它科學(xué)實(shí)驗(yàn)室工作的技術(shù)人員將認(rèn)識到大多數(shù)勞動量大的煩瑣工作都涉及到建立一個(gè)過程。這種煩瑣工作也是過程中變異源的首要嫌疑之一。認(rèn)識到這一點(diǎn)，Eastman-Kodak開發(fā)了薄膜形式啟動試劑的臨床分析器，該薄膜形式的啟動試劑是利用與生產(chǎn)照相軟片類似的乳化技術(shù)制備的。這些分析器現(xiàn)在由Johnson & Johnson臨床診斷公司(Raritan，NJ和Rochester，NY)以Vitros牌分析器銷售。乳化技術(shù)在實(shí)施時(shí)是復(fù)雜的并且不易與試劑形成薄膜，這是因?yàn)樵噭┰谟糜谥苽浔∧さ臐袢閯┲胁粔蚍€(wěn)定或不能充分溶解。另外，該技術(shù)只限于將試劑施加于薄膜中，而不太適于將試劑以圖案的形式施加于載體的若干分隔開的位置上。
本發(fā)明提供了固相支持體，可利用靜電或控制場沉積技術(shù)以高度的精確性和重復(fù)性將用于化學(xué)過程的試劑施加到這些載體上。那些在溶液中不穩(wěn)定的試劑能夠通過以下幾種方式沉積下來(a)以干粉的形式，(b)利用限度地暴露給濕的色料載色劑(toner vehicle)或(c)通過選擇一種濕的色料載色劑，在該載色劑中試劑更穩(wěn)定。在任何一種上述的情況下，試劑都是以層壓在固相支持體上的非液體(“干燥”)形式儲存的。這些沉積方法默許這樣兩種試劑，即，在被儲存于相同載體時(shí)，這兩種試劑可典型地發(fā)生反應(yīng)或反之彼此不相容。例如，其中的這些試劑不具有顯著的蒸汽壓，從而可沉積在相同的薄層中，而避免過長時(shí)間地暴露給使反應(yīng)加速的溶液。或者，可應(yīng)用多個(gè)包括若干分開層的復(fù)層，以使兩種試劑彼此的暴露最小。
本發(fā)明還提供了用于試劑或其它化合物的包囊，其中這些試劑或其它化合物被控釋層包覆或摻和。在一種應(yīng)用方式中，這些試劑或其它化合物能夠在另外的化合物已經(jīng)溶解之后再從包囊中釋放出來進(jìn)入液體中。于是，例如第二抗體和檢測試劑只有在已經(jīng)提供了用于支持與第一抗體的結(jié)合反應(yīng)的試劑之后才能被釋放出來。或者，在另一個(gè)例子中，推遲試劑溶解進(jìn)入測定過程中的時(shí)間，直到經(jīng)過足夠長的時(shí)間使實(shí)驗(yàn)或?qū)φ諛悠繁患尤氲秸麄€(gè)反應(yīng)容器中為止。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種其上干式沉積了第一固相層的固相支持體，該固相層至少包括了在第一溶液中進(jìn)行的化學(xué)過程中所用的第一化合物。本發(fā)明默許以下穩(wěn)定形式，其中第一化合物無論是(i)儲存在第一溶液中還是(ii)在具有第一層的一種或多種其它化合物的溶液中都不穩(wěn)定。
在第二實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種適于進(jìn)行化學(xué)測定的孔狀盤或盒，至少一個(gè)孔(優(yōu)選的是兩個(gè)、多個(gè)或所有孔)上面沉積有第一固相層，該固相層包括一種或多種用于支持在第一溶液中進(jìn)行的化學(xué)過程的化合物，其中向每一個(gè)孔中加入第一液體，以溶解所述的一種或多種化合物。
本發(fā)明還提供了一種其上沉積有第一固相層的固相支持體的制備方法，該固相層至少包括了用于在第一溶液中進(jìn)行化學(xué)過程的第一化合物，所述的制備方法包括產(chǎn)生用于將具有第一電荷的粒子吸引到固相支持體表面的電磁力，以及使所述表面與包含第一層材料的帶電粒子接觸。
該方法可包括(1)在第一過程中，通過將與第一極性相反的第二極性離子指向所述表面而在表面上產(chǎn)生第二極性電荷來產(chǎn)生電磁力；或者(2)在第二過程中，通過在固相支持體表面產(chǎn)生電場來產(chǎn)生電磁力。在這些方法中，例如通過監(jiān)測傳感電極上的沉積物或者監(jiān)測光密度或熒光度或所沉積的材料可監(jiān)測所沉積的材料的量，而這時(shí)靶量的沉積物已經(jīng)開始消除電場或去掉未粘附的帶電粒子。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種其上沉積有第一化合物和延時(shí)釋放組合物的固相支持體，其中，當(dāng)固相支持體暴露給可溶解第一化合物的第一液體時(shí)，由于延時(shí)釋放薄層的存在而推遲了第一化合物的溶解。加入到延時(shí)釋放組合物上的一層材料可包括比第一化合物溶解更快的第二化合物。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在盤的若干個(gè)孔中進(jìn)行化學(xué)過程的方法，其中指定一個(gè)或多個(gè)孔來接收能夠溶解在第一液體中的樣品，該方法包括以下步驟(i)提供其中已經(jīng)沉積有延時(shí)釋放組合物的若干個(gè)孔，該組合物包括可溶解于第一液體中的延遲釋放反應(yīng)試劑，(ii)將第一液體加入到所有孔中，以及(iii)例如與步驟(ii)同時(shí)或緊隨其之后，將樣品加入到所指定的孔中，以便在將第一液體加入到孔中之后的一個(gè)特定的時(shí)間段之前，使每個(gè)所指定的孔接收樣品，其中延時(shí)釋放組合物可保證實(shí)質(zhì)上推遲了延遲釋放反應(yīng)試劑溶解到第一液體中，直到特定的時(shí)間段之后?；蛘?，該方法可包括(a)提供若干個(gè)孔，其中延時(shí)釋放組合物包括可溶解于第一液體中的反應(yīng)試劑，并且其表面被一個(gè)包含有可溶解于第一液體中的早期釋放反應(yīng)試劑的薄層所包覆，以及(b)向所有孔中加入第一液體并向指定孔中加入樣品，其中延時(shí)釋放組合物確保通過溶解早期釋放反應(yīng)試劑而首先支持第一反應(yīng)過程的條件，并且實(shí)質(zhì)上推遲釋放反應(yīng)試劑的溶解保證了第二反應(yīng)過程的條件。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在其表面上包括一個(gè)若干第一固相層的非重疊圖形的固相支持體，其中每個(gè)第一固相層包括在溶液中或以汽相形式進(jìn)行的化學(xué)過程中所用的第一化合物。附圖的簡要說明

圖1示出了一種浮動電極裝置。
圖2示出了材料A和材料B的沉積圖形。
圖3A和3B顯示了孔狀盤，在這些孔中有材料沉積其中。
圖4示出了一種具有控釋性質(zhì)的基質(zhì)。定義為了本申請的目的，下列術(shù)語應(yīng)該具有以下所示的含義。特別是，為了解釋權(quán)利要求書，這些術(shù)語的定義應(yīng)該控制在此處所出現(xiàn)的其它文獻(xiàn)中的相反詞義的任何意義之外?！窀街?Attached)對于″attached″、″attachment″、″attaching″以及相關(guān)詞匯，本申請人意指使化合物結(jié)合或吸附到具有足夠強(qiáng)度的固相支持體表面上，以便在具有以下這樣的前提下在該表面進(jìn)行液固相化學(xué)過程，該前提是化合物將保持結(jié)合在固相支持體上或者至少足夠量的化合物將保持結(jié)合，從而不破壞該過程的意圖。例如，化學(xué)過程是以表面結(jié)合的化合物不會被提取到所接觸的液體中為前提的，這是由于，例如，表面結(jié)合的化合物不會較好地存在于本化學(xué)過程的隨后的液相步驟中；然而，化合物被提取到所接觸的液體中的有害程度取決于特定的反應(yīng)方法。類似地，化學(xué)過程是以具有足量的表面結(jié)合的化合物仍然在產(chǎn)生與表面相關(guān)的檢測信號時(shí)起作用為前提的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少具有大約10％(更優(yōu)選的是至少大約20％，還要優(yōu)選的是至少大約50％，再進(jìn)一步優(yōu)選的是至少大約80％，還要進(jìn)一步優(yōu)選的是至少大約95％)的化合物在化學(xué)反應(yīng)之后仍然結(jié)合在表面上。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，有超過約99％的表面結(jié)合的化合物在化學(xué)過程之后仍然結(jié)合在表面上?！窀墒匠练e(Dry deposited)材料如果在沒有被加入到液體載色劑中的情況下而發(fā)生沉積，則稱作“干式沉積”?！窆矁r(jià)附著化合物的命名原則其中，化合物借助共價(jià)鍵附著到固相支持體上，這種結(jié)合實(shí)際上意指最初沉積的化合物與最后附著到載體上的化合物從嚴(yán)格的化學(xué)意義上講是不同的。然而，為了本申請的目的，所沉積的化合物與以共價(jià)附著到固相支持體上而形成的衍生物是充分一樣的，特別是感興趣的化合物的性質(zhì)保持為附著到固相支持體上的形式?！窈怂嵊糜诒景l(fā)明的核酸序列優(yōu)選的是脫氧核糖核酸。然而，也可以是核糖核酸序列或核酸類似物，設(shè)計(jì)保持核酸的氫鍵以及堿基配對性質(zhì)的有意義的化合物，但是在例如對核酸酶的敏感性方面卻與天然核酸不同?！駥?shí)質(zhì)上推遲“實(shí)質(zhì)上推遲”溶解到第二液體中意指充分延遲，從而只要在一特定的時(shí)間段之前將樣品加入到給定的孔(反應(yīng)容器)中，對時(shí)間敏感的測試方法就可以基于第一液體加入到孔中的時(shí)刻而不是在樣品加入的時(shí)刻進(jìn)行。發(fā)明的詳細(xì)描述化學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)反應(yīng)都需要加入許多試劑組分。這些試劑可以包括酶、緩沖劑、鹽、有機(jī)和無機(jī)化合物以及大分子。當(dāng)試劑以液體的形式存在時(shí)，這些試劑的最優(yōu)化混合物配方是有吸引力的。許多試劑在所要求的濃度下是不相容的。而且，混合物的穩(wěn)定性以及儲存要求又強(qiáng)制要求了其它一些條件。
目前，都要求過程的使用者將試劑的儲存溶液等分到許多測定管瓶中。這個(gè)過程是費(fèi)力的或者需要昂貴的自動化設(shè)備，并且容易出現(xiàn)誤差。1.靜電和受控的電場沉積在靜電沉積方法中，基質(zhì)被充分電分離，從而靜電荷能夠聚集到基質(zhì)上。聚集電荷的一種方式是利用光電效應(yīng)的優(yōu)勢。在這種方法中，將基質(zhì)暴露到對來自基質(zhì)表面的條電荷(strip charges)(特別是電子)有效的電磁輻射中。其它方法包括摩擦生電、等離子處理、感應(yīng)充電和電暈充電。在一個(gè)更優(yōu)選的方法中，使離子發(fā)射器定向于在其上欲產(chǎn)生電荷的表面并運(yùn)行起來。這些可控制地靜電沉積帶電材料(例如粉末)的離子印片(ion printing)的方法詳細(xì)地記載在申請?zhí)枮?8/471,889(申請日1995年6月6日)、08/659,501(申請日1996年6月6日)和08/733,525(申請日1996年10月18日)的美國專利申請中，這些文獻(xiàn)在此全部作為參考文獻(xiàn)。
應(yīng)該注意到，沉積材料的帶電粒子的平均荷質(zhì)比例是已知的，有效沉積的粒子的質(zhì)量可根據(jù)預(yù)先聚集在基質(zhì)上的電荷量而相對精確地預(yù)測出來。特別是，對于所給出的基質(zhì)類型，可編輯校準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫。對于所施用的離子的給定的平均荷質(zhì)比，可校準(zhǔn)所聚集的電荷與沉積質(zhì)量在一系列給定的材料和充電條件方面的關(guān)系。在生產(chǎn)規(guī)程中，利用諸如1996年6月10日提出的美國專利申請08/661,211和08/661,210中所述的測速儀和改進(jìn)的石英晶體監(jiān)測器可監(jiān)測粒子的平均荷質(zhì)比。這些文獻(xiàn)在此全部作為參考文獻(xiàn)。該直觀的荷質(zhì)監(jiān)測器通過將電壓施加到晶體(例如石英晶體)上而獲得振動頻率、監(jiān)測當(dāng)暴露給帶電粒子時(shí)振動頻率的變化以及使這些變化與撞擊監(jiān)測器的粒子質(zhì)量相關(guān)來起作用。另一荷質(zhì)監(jiān)測器利用C.B.Schein和J.Cranch在J.Applied Phys.465140,1975中所述的罐籠排出方法(cage blowoff method)。由于使用了一個(gè)或多個(gè)荷質(zhì)監(jiān)測器，反饋回路可并入沉積裝置的電控制中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使荷質(zhì)監(jiān)測器定位以便取樣于源極(例如以下所述的源極裝置)處的粒子荷質(zhì)并使電荷監(jiān)測器(例如用于測定帶電粒子沉積物所產(chǎn)生的電流的裝置)定位在沉積物部位的附近。在這兩個(gè)部位所產(chǎn)生的取樣值提供了沉積裝置運(yùn)作的診斷數(shù)據(jù)。
也可以利用許多其它方法來監(jiān)測沉積在固相支持體上的材料的量。例如，光學(xué)方法能夠包括利用具有寬或窄譜帶寬度的激光或非準(zhǔn)直光測定反射度、透射性或熒光度。還可利用其它定向電磁能，例如利用X射線吸收或熒光或微波吸收?？衫谜{(diào)諧電路來監(jiān)測這樣一個(gè)端點(diǎn)(endpoint)，即在該端點(diǎn)，沉積材料與能源(例如微波能源)產(chǎn)生共振。還可利用聲吸收，其中優(yōu)選的聲源是超聲源。另一典型的測試方法利用了表面光度計(jì)，它是一種激光裝置，該裝置測定被具有沉積材料的表面偏轉(zhuǎn)的光束的量從而測定所沉積的材料的深度。其它電學(xué)方法包括測定與固相支持體有關(guān)的導(dǎo)電材料(例如摻和到固相支持體中的導(dǎo)電材料或其附近定位有固相支持體的導(dǎo)電材料)和另一導(dǎo)體之間的電容值，其中所沉積的材料位于兩個(gè)導(dǎo)體之間。
可監(jiān)測或控制各種其它因素從而增大由帶電的沉積材料源極產(chǎn)生的荷質(zhì)比的可重復(fù)性。例如，控制局部環(huán)境的濕度、需要沉積的材料中所結(jié)合的溶劑的性質(zhì)和含量、需要沉積的材料的純度、以及在摩擦充電過程中生效的摩擦速度是重要的。
將帶電的沉積材料吸引到表面上的另一方法業(yè)已定義為“控制場沉積”，該方法特別牽涉到將一個(gè)電位施加到一個(gè)電極上，它直接或間接導(dǎo)致在將沉積有帶電材料的表面上形成引力電場。例如，基質(zhì)在沉積表面之下定位有電導(dǎo)體，并且施加到導(dǎo)體上的電位導(dǎo)致在表面上形成引力場。由于基質(zhì)表面與導(dǎo)體之間的間隙相當(dāng)小，因此一旦外部電位不再施加到導(dǎo)體上，沉積材料的電荷就會導(dǎo)致導(dǎo)體中的電荷的重新分布，從而在沉積材料與導(dǎo)體之間形成了靜電″析象″力(electrostatic″image″force)，借此有助于穩(wěn)定沉積材料對表面的粘附性。
其它產(chǎn)生電場的裝置的例子包括利用“浮動電極”。浮動電極是一種由于浮動電極中電荷的重新分布而產(chǎn)生了局部場的電極，它是例如通過在一個(gè)或多個(gè)鄰近的偏壓電極兩端施加電壓而產(chǎn)生的。這樣，例如，如圖1所示，浮動電極裝置10具有底板電極20、非導(dǎo)電層30、屏蔽電極60和浮動電極70。在這個(gè)圖示的浮動電極中，在底板電極和屏蔽電極(這兩個(gè)電極作為偏斜電極)兩端施加的偏置電位引起浮動電極中的電荷的重新分布，從而在浮動電極中產(chǎn)生帶電粒子引力場。關(guān)于浮動電極的其它描述以及用于受控場沉積的其它形式的產(chǎn)生電場的裝置都記載在1996年6月10日提出的申請?zhí)枮?8/661,210的美國專利申請中，在此全部作為參考文獻(xiàn)。浮動電極裝置的優(yōu)點(diǎn)是由于浮動電極中所產(chǎn)生的電磁場而將有效粘附的帶電粒子的量取決于偏置電位的大小(對于更直接的產(chǎn)生電磁場的裝置，只要電位施加在其上，沉積就會基本連續(xù)地進(jìn)行)。
用于受控場沉積的產(chǎn)生電場的裝置被設(shè)計(jì)成以下兩種方式(a)直接將沉積材料施加到合并有電極以便產(chǎn)生電場的裝置上，或(b)與靜電吸盤(例如場應(yīng)用結(jié)構(gòu))一起使用，該吸盤與其上將施加有沉積材料的基質(zhì)結(jié)合起來運(yùn)作。在前一種(a)情形中，一般希望用于生產(chǎn)電極的敷金屬法易受批量生產(chǎn)工藝的影響。例如，利用平版印刷技術(shù)產(chǎn)生敷金屬，在該技術(shù)中，需要或者通過將金屬層粘附或熔融到基質(zhì)上而形成細(xì)微的圖形電極。在(b)設(shè)計(jì)中，靜電吸盤一般對將基質(zhì)靜電粘附到吸盤上是有效的。基質(zhì)對吸盤的這種粘附性并不取決于所用的在基質(zhì)上產(chǎn)生電荷的任何方法，而是由于響應(yīng)靜電吸盤產(chǎn)生的電場而使電荷在基質(zhì)中重新分配的結(jié)果。于是，基質(zhì)上的電荷能有效地用于增強(qiáng)靜電粘附性。第三種選擇是將基質(zhì)設(shè)計(jì)成與提供電極的設(shè)備反向耦合，從而使基質(zhì)與耦合設(shè)備形成了一個(gè)產(chǎn)生電場的裝置。在這種方式中，決定生產(chǎn)成本的電極結(jié)構(gòu)與其上沉積有進(jìn)行化學(xué)過程的試劑的消耗品是分開的。除了以上所述的文獻(xiàn)之外，有關(guān)電極結(jié)構(gòu)和靜電吸盤的其它資料可在1996年4月9日提出的申請?zhí)枮?8/630,012的美國專利申請中找到，此文獻(xiàn)在此全部作為參考文獻(xiàn)。
諸如利用等離子處理、輻射處理(包括用適當(dāng)?shù)母吣茈姶泡椛鋪硖幚?或離子轟擊可產(chǎn)生施加于基質(zhì)上的粒子的電荷。然而，更優(yōu)選的是，通過摩擦生電產(chǎn)生電荷，其中兩種具有不同摩擦電常數(shù)的材料相互摩擦并在彼此之間遷移電荷。摩擦生電比大多數(shù)產(chǎn)生電荷的方法更優(yōu)選，這是因?yàn)樗沽Ｗ颖┞督o極少量的反應(yīng)加速能，從而摩擦生電方法極少會使化合物發(fā)生降解?？捎糜谀Σ辽姷牟牧系睦佑芯鬯姆蚁?″TEFLON″)和三氟氯乙烯、氯化丙烯、氯乙烯、氯化乙醚、4-氯苯乙烯、4-氯-4-甲氧基-苯乙烯、砜、表氯醇、苯乙烯、乙烯、碳酸酯、乙烯-醋酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯、乙烯基丁醛(vinyl butyral)、2-乙烯基吡啶苯乙烯、尼龍以及環(huán)氧乙烷的聚合物。例如，參見K.C.Frisch和A.Patsis在″聚合物的電學(xué)性質(zhì)(Electrical Properties ofPolymers)″(Technomic Publications，Westport，CT)上的題目為“聚合物的摩擦起電”這篇文章，此文章在此全文作為參考文獻(xiàn)。例如，聚四氟乙烯和聚乙烯以及其它帶負(fù)電荷的材料一般將在物體上產(chǎn)生正電荷。尼龍和其它帶正電荷的材料一般將在物體上產(chǎn)生負(fù)電荷。摩擦生電和用于分配帶電粒子的設(shè)備記載在申請?zhí)枮?8/659,501(1996年6月6日提出)和08/661,211(1996年6月10日提出)的美國專利申請中。特別是，申請?zhí)枮?8/661,211的美國專利申請描述了一種利用振動能和選通電場來分配用于沉積在基質(zhì)上的帶電粒子的聲分配器，該文獻(xiàn)在此全文作為參考文獻(xiàn)。
在一些實(shí)施方案中，帶電粒子可由濕的色料組成，其中使液體材料粒子或具有懸浮固體的液體材料粒子充電。諸如通過在形成粒子的那一刻進(jìn)行摩擦生電、利用固體粒子和這些粒子之間的接觸電位差、或者利用表面處理物質(zhì)(例如表面活性劑)改進(jìn)電位差可給液體粒子充電(參見L.B.Schein，″電子照相術(shù)和顯影物理學(xué)(Electrophotography andDevelopment Physics)″，Laplacian Press，1996，p.227)。通常，受歡迎的是干式沉積材料，這可以避免化學(xué)物質(zhì)的溶解性和穩(wěn)定性的問題。然而，另一方面，液相沉積物通常也是實(shí)用的，特別是在使用警戒程序(例如限制暴露給液相的時(shí)間以及選擇合適的載體溶劑)的情況下。例如，液相分布是有用的，在此待沉積的材料不易轉(zhuǎn)化成可沉積的干燥形式，或者未沉積的干式形式?jīng)]有保持諸如生物活性這樣的活性。2.圖案形式的沉積物和多余粒子的消除可利用靜電或受控場沉積方法將材料的圖案施加到基質(zhì)上。例如，可在基質(zhì)100上形成沉積材料A和沉積材料B的圖形(如圖2所示)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，沉積圖案是高度密集的，例如每平方英寸有300、600或更多的點(diǎn)(dpi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，沉積物之間的間隙至少大約為5μm，而沉積物的寬度至少大約為10μm。
沉積過程之后，在一些實(shí)施方案中需要除去未粘附的粒子。這個(gè)消除過程在將兩個(gè)分開的沉積材料圖案施加到基質(zhì)上的實(shí)施方案中尤為重要，這是因?yàn)樵陔S后沉積有材料B的部位可能會發(fā)現(xiàn)有多余的材料A。除去這些未粘附的“背景”粒子的方法包括沖洗法(例如利用特別不導(dǎo)電并且不增溶的溶劑輕微沖洗)、吹拂法(例如利用惰性氣體輕吹)、搖動法或者應(yīng)用電子刷(electronic brush)。電子刷是任何經(jīng)校準(zhǔn)或可校準(zhǔn)并定位以便施加一個(gè)在粒子上產(chǎn)生力的電場的設(shè)備，其中可機(jī)械或電子操縱電場和所產(chǎn)生的力，來便除去未粘附的帶電粒子。
再參照圖2，例如假設(shè)利用離子印片調(diào)理基質(zhì)100，以便使“A”位置帶有負(fù)電荷。施加了材料A的帶正電荷的粒子之后，未粘附的那些粒子被除去了。然后利用離子印片調(diào)理“B”位置并施加材料B的適宜的帶電粒子。正如以下所要進(jìn)一步討論的，可以將其它層施加到含有惰性物質(zhì)(對于基質(zhì)的作用是惰性的)的基質(zhì)上，并且這些其它層通?？梢员皇┘?，而不需要圖形形式的沉積，或者，用降低對沉積量的精確測量的要求來沉積。因此，經(jīng)常利用靜電或受控場沉積之外的方法施加這些層。例如，在A材料沉積之后，用一層材料涂覆基質(zhì)，從而形成一個(gè)隔離層，然后利用離子印片使隔離材料的頂層處于良好狀態(tài)以接收材料B。3.避免基質(zhì)的過度吸附在這種情形中，沉積是在基質(zhì)材料(例如在基質(zhì)隨后將要面對的液體中是不溶的)上直接進(jìn)行的，至少希望一定量的沉積材料附著到基質(zhì)材料上。這種作用隨著基質(zhì)材料對出現(xiàn)于沉積材料中的物質(zhì)的附著程度的變化而變化。在許多例子中，被附著的材料的量與隨后在化學(xué)反應(yīng)過程中溶解的材料的量相比是較少的，并且所附著的百分量是完全可重復(fù)的，從而其對隨后的化學(xué)反應(yīng)的實(shí)際影響可忽略不計(jì)。然而，通過用可溶性材料涂覆基質(zhì)，然后再將沉積材料施加到這個(gè)初始涂層上還可將這些吸附作用減到最小。
在其它另外兩個(gè)專利申請中(與本母案同時(shí)申請并在同時(shí)申請)，申請人描述了利用靜電和受控場沉積產(chǎn)生一定量的附著材料的方法。參見Loewy等人的題目為“具有附著化合物的固相支持體”的共同待審理的專利申請(文檔號SAR 12487)，在此全文作為參考文獻(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，需要使某些化合物附著到基質(zhì)上，而其它可存在于覆蓋涂層中的化合物以可溶解的形式被施加。例如，反應(yīng)盤中的每個(gè)孔的底面可以附著有與測定有關(guān)的大分子(例如抗體、其它受體分子或核酸探針)。至少有關(guān)大分子的過程的第一步驟所必須的混合試劑也被施加到孔的表面上，使得增溶液體的加入就會使測試開始進(jìn)行。4.載體、容器以及孔狀盤載體可以是具有一定剛性的固體例如玻璃、瓷器、硅膠、塑料等。載體也可以是柔性材料，例如塑料或其它合成材料、天然聚合物材料或其衍生物(例如纖維素或絲織品)等等。在某些實(shí)施方案中，載體是剛硬或柔韌的多孔材料，例如燒結(jié)玻璃、包括機(jī)織織物的經(jīng)緯交織的纖維、以及諸如此類。在某些實(shí)施方案中，固相支持體是多孔的珠或小丸。在一固相支持體是多孔材料的實(shí)施方案中，載體材料在沉積物之間熔融。在這種情況下，基質(zhì)上具有沉積物的部位是多孔的，但在兩個(gè)沉積物區(qū)間之間的部位卻是無孔的。因此基質(zhì)具有使液體流過基質(zhì)的限定通道。
其上沉積有試劑的基質(zhì)能夠構(gòu)成要進(jìn)行化學(xué)過程的容器的一部分。特別是，基質(zhì)是諸如利用塑料的模壓方法或在各種材料上利用蝕刻或激光鉆孔技術(shù)制成的孔狀盤(例如參見1996年4月9日提出的申請?zhí)枮?8/630,018的美國專利申請，在此一并作為參考文獻(xiàn))。這種容器能夠具有相關(guān)的若干導(dǎo)電層，這些導(dǎo)電層能形成用于控制場沉積的電極(其中導(dǎo)電層例如可與提供電位的電線相耦合)或提供一個(gè)支持有助于保留帶電粒子的析像力的導(dǎo)電層。例如，圖3A和3B示出了分別包括孔202和212的基質(zhì)201和211。在孔202和212中分別沉積有沉積物204和214。在圖3B中，沉積物214位于孔212底部的凹陷處(未標(biāo)號)?？?02和212的下面分別是導(dǎo)電層203和213，這些導(dǎo)電層可支持用于保留帶電粒子的析像力。沉積物214由兩層組成(正如以顏色明暗不同示出的兩層)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，以小丸的形式或其它被加入到要進(jìn)行化學(xué)過程的部位的載體的形式將載體試劑加入到要進(jìn)行化學(xué)過程的部位。例如，向許多容器的每一個(gè)中加入小丸，并且液體和樣品材料的加入啟動了化學(xué)過程。在這種情況下，選擇其上沉積有試劑的初始基質(zhì)以便在沉積過程之后由此構(gòu)造出這些小丸(或其它載體)。另外，初始基質(zhì)可是一層能夠被切成小丸或其它載體的材料。5.實(shí)施涂覆層的可供選擇的方法不用靜電或受控場沉積可將其它層施加到基質(zhì)上。例如，可利用噴射、刷拂、浸漬等技術(shù)施加干燥或更優(yōu)選的是溶解在或懸浮于揮發(fā)性載體中的涂覆材料。對于干粉沉積，經(jīng)常需要機(jī)械刮擦所施加的材料的頂部，以便確保所施加的材料具有均勻的厚度。涂覆材料例如可含有諸如聚乙二醇這樣的低熔點(diǎn)聚合物，它們可以用溫?zé)崛廴谝员愀鼜?qiáng)地使所施加的涂覆材料層粘附到基質(zhì)上?；蛘?，也可以例如用中間粘合劑(在此，該材料是適宜的)或熔融粘附來施加材料片。熔融粘附技術(shù)包括熱熔融、超聲熔融、激光熔融、壓力熔融等。
在一些實(shí)施方案中，其它層可溶于參與隨后的化學(xué)過程的液體中。6.受控釋放作為本發(fā)明的一個(gè)方面，將試劑沉積下來以便直到一個(gè)延遲時(shí)間之后或條件變化(例如pH變化)之后再釋放試劑。在本發(fā)明的一種形式中，利用受控釋放推遲化學(xué)過程的有效階段，直到要進(jìn)行平行測試方法的所有部位都已經(jīng)按配方完全配制好為止。例如，向所有部位中加入液體，然后至少使一部分部位接收來自未知樣品或?qū)φ諛悠返牟牧稀Ｔ谝环N情形中，液體的最初加入會啟動開窗時(shí)間(window time)，在這段時(shí)間中加入所有未知或?qū)φ詹牧?，這段開窗時(shí)間之后，不同的支持該過程的試劑被釋放到液體中?；蛘撸髉H變化這樣簡單的激發(fā)條件會使支持該過程的試劑開始釋放。而且，利用多個(gè)材料層以便例如使第一沉積層提供支持第一化學(xué)過程的試劑，然后使另一沉積層釋放支持第二化學(xué)過程的試劑。這種成層的多個(gè)釋放層可提供給具有兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)階段的化學(xué)過程。
尤其是參考醫(yī)藥品，在控釋領(lǐng)域或持續(xù)釋放組合物方面業(yè)已進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的開發(fā)。這些組合物是由具有可變的溶脹性和不同賦形劑的聚合物的混合物構(gòu)成的。其中一些組合物被設(shè)計(jì)成在酸性環(huán)境中(例如在人胃中)溶脹最少，而在堿性環(huán)境中(例如在小腸中)溶脹最快。特別是在獸醫(yī)應(yīng)用中，決定溶脹性的pH會倒轉(zhuǎn)有利的溶脹，因此，該組合物中的活性組分在酸性環(huán)境中溶解。
以下文獻(xiàn)記載了控釋技術(shù)的例子(1)題目為“持續(xù)釋放配方”的美國專利4,012,498，申請人為Komblum等人，Sandoz，Inc.(含有混入堿性pH的生物堿類，該堿性pH影響從以下物質(zhì)中選擇的控釋基質(zhì)乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)；(2)題目為“用于根據(jù)時(shí)間控制和釋放藥劑的滲透系統(tǒng)”的美國專利4,111,202，申請人為；Feliz，Alza Corp.；(3)題目為“控釋消炎痛”的美國專利4,173,626，申請人為Dempski等人，Merck & Co.，Inc.(用聚乙酸乙烯酯包覆丸劑以便減緩釋放)；(4)題目為“持續(xù)釋放的藥物組合物”的美國專利4,178,361，申請人為Cohen等人，Union Corp.(使用含有生物結(jié)合劑的水溶性但水溶脹的基質(zhì))；(5)題目為“延長釋放藥物的制備”的美國專利4,221,778，申請人為Raghunathan，Pennwalt Corp.(其上吸附有藥物的離子交換樹脂粒子，該粒子用浸漬劑〔聚乙二醇、丙二醇、甘露糖醇、乳糖和甲基纖維素)處理以便減緩在水中的溶脹并用擴(kuò)散膜包覆)；(6)題目為“持續(xù)釋放的藥物組合物”的美國專利4,248,857，申請人為DeNeale等人，American Home Products Corp.；(7)題目為“控釋片劑”的美國專利4,252,786，申請人為Weiss等人，E.R.Squib & Sons，Inc.(用聚合的乙烯基吡咯烷酮和羧乙烯基親水聚合物的摻合物壓制成、并且用基本上水不溶但水可滲透的薄膜包覆的藥物)；(8)題目為“用于制備受控的長效藥物的方法和組合物”的美國專利4,259,314，申請人為Lowey；(9)題目為“控釋配方和治療方法”的美國專利4,293,539，申請人為Ludwig等人，Eli Lilly and Company(在乙醇酸和乳酸的共聚物中有效分散)；(10)題目為“持續(xù)釋放的藥物組合物”的美國專利4,309,404，申請人為DeNeale等人，American Home Products，Corp.；(11)題目為“持續(xù)釋放的藥物組合物”的美國專利4,309,405，申請人為Guley等人，AmericanHome Products，Corp.；(12)題目為“控釋配方和方法”的美國專利4,505,890，申請人為Jain等人，E.R.Squib & Sons，Inc.(含有水解膠體膠凝劑(甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及這些物質(zhì)的混合物〕的包核)；(13)題目為“干式持續(xù)釋放的茶堿口服藥劑”的美國專利4,587,118，申請人為Hsiao，Key Pharmaceuticals，Inc.(先用茶堿和聚乙烯吡咯烷酮涂覆、然后再用乙基纖維素和羥丙基纖維素的混合物包覆的籽粒)；(14)題目為“控釋配方”的美國專利4,666,705，申請人為DeCrosta等人，E.R.Squib & Sons，Inc.；(15)題目為“包覆的多單位劑量形式的擴(kuò)散體”的美國專利4,716,041，申請人為Kjomaes等人，A/S Alfred Benzon(該配方藥劑被加熱從而在位于外層內(nèi)部的涂覆膜中形成一個(gè)連續(xù)相)；(16)題目為“控釋片劑”的美國專利4,784,858，申請人為Ventouras，Zyma SA(核心含有水溶性藥劑、水不溶性聚合的賦形劑(例如聚氯乙烯或丙烯酸或甲基丙烯酸低級烷基酯的聚合物)以及在接觸的水面上溶脹的水不溶性物質(zhì)，并且核心用彈性、水不溶的半滲透分散涂層包覆)；(17)題目為“含有齊多夫定的控釋藥劑”的美國專利4,917,900，申請人為Jones等人，Burroughs WellcomeCo.(用丙烯酸或甲基丙烯酸烷基酯的聚合物與乙基纖維素的混合物包覆)；(18)題目為“給藥系統(tǒng)”的美國專利4,973,469，申請人為Mulligan等人，Elan Corp.，PLC(活性成分和水溶解度與活性成分成反比的惰性物質(zhì)被吸附到諸如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素或甲基纖維素的交聯(lián)聚合物上)；(19)題目為“劑量形式”的美國專利5,178,868，申請人為Malmqvist-Granlund等人，Kabi Pharmacia Aktiebolaq(用(a)氯乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇單體的共聚物和(b)可溶于水的用于產(chǎn)生細(xì)孔的物質(zhì)的混合物包覆核心)；(20)題目為“堿性藥劑鹽酸鹽的持續(xù)釋放的制備方法”的美國專利5,234,691，申請人為Uemura等人，SumitomoPharmaceuticals，Co.，Ltd.(顆粒含有堿性藥劑和聚陰離子例如羧乙烯基聚合物或羧甲基纖維素，并且用微溶于水的大分子物質(zhì)包覆，這些大分子物質(zhì)例如有聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚二甲基硅氧烷、硬化油、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十八烷醇以及這些物質(zhì)的混合物)；(21)題目為“具有丙烯酸聚合物涂層的穩(wěn)定的控釋藥劑”的美國專利5,286,493，申請人為Oshlack等人，Euroceltique，S.A.((a)用氨合甲基丙烯酸酯(ammonio methacrylate)共聚物的經(jīng)增塑的水分散體包覆基質(zhì)，該共聚物是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，并且具有少量的四價(jià)銨基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，而其滲透性不受在胃腸道中占優(yōu)勢的pH條件的影響，以及(b)用比水分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高的溫度固化經(jīng)包覆的基質(zhì))；(22)題目為“用乙基纖維素的水分散體包覆的控釋藥劑”的美國專利5,472,712，申請人為Oshlack等人，Euroceltique，S.A.；(23)題目為“改進(jìn)控釋吉非貝齊劑量形式的方法及組合物”的美國專利5,492,700，申請人為Ghebre-Sellassie等人，Warner-Lambert Co.(用控釋劑(例如纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙烯酯、琥珀酸纖維素、丁酸纖維素、聚(甲基)丙烯酸、部分酯化的聚(甲基)丙烯酸、以及這些物質(zhì)的混合物〕?；膯蝹€(gè)吉非貝齊顆粒)；(24)題目為“用丙烯酸聚合物的水分散體涂覆的控釋藥劑”的美國專利5,580,578，申請人為Oshlack等人，Euroceltique，S.A.；(25)題目為“用于治療腸炎的口服組合物”的美國專利5,643,602，申請人為Ulmius，Astra Aktiebolag(具有水溶性或水不溶性可形成薄膜的聚合物的第一涂層和含有在低pH值下難溶而在大約4-7.5的較高pH值下可溶的藥物可接受的可形成薄膜的陰離子羧基聚合物的第二薄膜涂層的籽粒)；(26)題目為“控釋氧可酮組合物”的美國專利5,656,295，申請人為Oshlack等人，Euroceltique，S.A.；以及(27)Ishikawa等人在Chem.Pharm.Bull.432215-20，1995上的文章(描述了在其側(cè)鏈具有交聯(lián)部分的用作控釋藥劑外層的聚甲基丙烯酸甲苯酯共聚物，例如通過接觸氧等離子體而使共聚物交聯(lián))。
控釋技術(shù)的焦點(diǎn)在于使感興趣的化合物用在給定類型的液體中以預(yù)定速度溶脹的組合物涂覆或與之混合。該技術(shù)實(shí)質(zhì)上依賴于聚合物的溶脹性。如果想要減小在酸性含水環(huán)境下的溶脹速度，所使用的聚合物經(jīng)常包括在低溶解度的酸形式和較高溶解度的鹽形式之間滴定的酸官能團(tuán)。如果想要減小在堿性含水環(huán)境下的溶脹速度，所使用的聚合物經(jīng)常包括在低溶解度的堿形式和較高溶解度的鹽形式之間滴定的堿官能團(tuán)。應(yīng)該注意到，賦形劑或填充劑對于調(diào)節(jié)控釋組合物的溶脹速度具有一定的作用。
另外，正如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識到的，在隨后的化學(xué)過程中起積極作用的控釋藥劑的組分會影響溶解現(xiàn)象。如果與控釋組合物摻和而不是沉積在控釋組合物層之下，則通常希望對溶脹現(xiàn)象所起的這些積極作用更大些。
在設(shè)計(jì)化學(xué)過程時(shí)可利用某些控釋組合物的pH敏感性。例如，如果第一過程在低pH值下進(jìn)行，而隨后的過程在較高的pH值下進(jìn)行，則利用在酸性環(huán)境下更具抗溶脹性的控釋組合物來按時(shí)間排列支持第二反應(yīng)過程的試劑。
控釋的另一機(jī)制是向沉積有進(jìn)入液體的化學(xué)物質(zhì)的基質(zhì)提供動力學(xué)/擴(kuò)散屏障。例如，圖4示出了基質(zhì)301，在301的空穴302中已沉積了一些材料，再將膜303覆蓋在其上。該基質(zhì)具有下部305，向下部305上融合上部306。上部在空穴部位之上限定出若干個(gè)孔。此擴(kuò)散控制機(jī)制當(dāng)然可與以上討論的溶脹速度機(jī)制結(jié)合起來。正如以上所公開的控釋藥劑的例子中所聲稱的，當(dāng)將含有聚合物的薄膜覆蓋內(nèi)部的組合物時(shí)就形成了擴(kuò)散控制。7.用于處理不相容試劑的方法和基質(zhì)在許多情況下，在化學(xué)過程中一起使用的若干試劑如果存放在一起則是不穩(wěn)定的，特別是在溶液中。當(dāng)將這些試劑以固體的形式存放，以便使試劑發(fā)生沖突的機(jī)會減到最小時(shí)，通常會削弱這種不穩(wěn)定性(至少從長遠(yuǎn)的觀點(diǎn)來看)。根據(jù)本發(fā)明，利用干式沉積法來沉積試劑，或者，如果液體用于沉積過程中，則試劑溶解或懸浮到液體中的時(shí)間會保持最短。利用上述的中間層，甚至控釋組合物的插入層，還可分離這些不相容的試劑。通過在分開的沉積步驟中沉積試劑，甚至當(dāng)不相容的試劑沉積在相鄰的層中時(shí)，也會減小試劑之間的相互暴露。
試劑在以下情形中是不相容的，即一種試劑在液體中可以有效地處理而第二種試劑在該液體中卻不溶或不穩(wěn)定。本發(fā)明通過利用干式沉積法施加這兩種試劑或利用干式沉積法施加第二種試劑而實(shí)現(xiàn)了這種可能性。8.優(yōu)選的化學(xué)過程應(yīng)用受控釋放的例子是需要幾種酶催化反應(yīng)的過程。一種酶反應(yīng)的產(chǎn)物需作為用于第二過程步驟中的另一種酶的底物。每一種酶對于有關(guān)諸如鹽、緩沖劑、輔因子、溫度等具有不同的要求。例如，利用逆轉(zhuǎn)錄酶可啟動核酸擴(kuò)增(例如聚合酶鏈反應(yīng))，而該反應(yīng)具有特定的pH、鹽、溫度等要求。啟動了逆轉(zhuǎn)錄酶反應(yīng)之后，可利用DNA聚合酶，而聚合酶具有與逆轉(zhuǎn)錄酶不同的要求。而且，在隨后的以DNA聚合酶介導(dǎo)的操作過程中，需要確保逆轉(zhuǎn)錄酶在下一反應(yīng)的最適條件下不再起作用，從而設(shè)計(jì)控釋配方來釋放逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。
核酸擴(kuò)增方法包括但不限于(1)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR；參見例如美國專利4,683,202和″分子生物學(xué)中的簡明方案(Short Protocols InMolecular Biology)″(Frederick M.Ausubel等人編，1992)(后面稱之為Ausubel等人)，15.1單元)；(2)連接酶鏈反應(yīng)(LCR；參見例如歐洲專利公開文本320,380和Schachter等人的J.Clin.Microbiol.，32，2540-2543(1994))；(3)鏈置換擴(kuò)增(SDA；參見例如Walker等人的″PCR方法和應(yīng)用(PCR Methods and Applications)″，3，1-6(1993))；(4)基于核酸序列的擴(kuò)增(NASBA；參見例如van Gemen等人的J.Virol.Methods，43，177-188(1993))；以及(5)轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的擴(kuò)增(TMA；Pfyffer等人，J.Clin.Micro.，34，834-841(1996))。這些擴(kuò)增方法的步驟描述在所列舉的上述文獻(xiàn)中，這些方法學(xué)的描述在本公開文本中作為參考文獻(xiàn)。在以下文獻(xiàn)中還發(fā)現(xiàn)了擴(kuò)增方法學(xué)的其它描述Myers和Sigua，在″PCRStrategies″，Academic Press，1995中的文章“RNA的擴(kuò)增高溫逆轉(zhuǎn)錄和具有棲熱菌嗜熱DNA的DNA擴(kuò)增”，在此全文作為參考文獻(xiàn)。
雖然本發(fā)明已經(jīng)著重描述了優(yōu)選的實(shí)施方案，但是利用這些優(yōu)選裝置和方法的變型和利用本文所作的特別描述之外的其他形式來實(shí)施本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說都是顯而易見的。因此，本發(fā)明包括在以下的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精髓和范圍內(nèi)作出的所有變型。
權(quán)利要求
1.一種固相支持體，具有干式沉積其上的至少包含第一化合物的第一固相層，該化合物用于在第一溶液中進(jìn)行的化學(xué)過程。
2.如權(quán)利要求1所述的固相支持體，其特征在于，該固相支持體具有兩個(gè)或多個(gè)第一固相層的分開區(qū)域。
3.一種適于進(jìn)行化學(xué)過程的孔狀盤或盒，至少一個(gè)孔上面沉積有包括一種或多種化合物的第一固相層，所述化合物用于支持在第一溶液中進(jìn)行的化學(xué)過程，其中，向所述孔的每一個(gè)加入第一液體，以溶解所述的一種或多種化合物。
4.一種制備固相支持體的方法，所述的載體上沉積有至少包含第一化合物的第一固相層，所述化合物用于在第一溶液中進(jìn)行的化學(xué)過程，該方法包括產(chǎn)生用于將具有第一電荷的粒子吸引到固相支持體表面的電磁力，以及使所述表面與包含第一層材料的帶電粒子接觸。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，包括(1)在第一過程中，通過將與第一極性相反的第二極性離子指向所述表面而在該表面上產(chǎn)生第二極性電荷來產(chǎn)生電磁力；或者(2)在第二過程中，通過在固相支持體表面產(chǎn)生電場來產(chǎn)生電磁力。
6.一種其上沉積有第一化合物和一種延時(shí)釋放組合物的固相支持體，其中，當(dāng)將固相支持體暴露給可溶解第一化合物的第一液體時(shí)，由于延時(shí)釋放層的存在，推遲了第一化合物的溶解。
7.一種權(quán)利要求6的制備固相支持體的方法，包括產(chǎn)生用于將具有第一電荷的粒子吸引到固相支持體表面的電磁力；以及使所述表面與帶電粒子接觸，該粒子包含第一層或延時(shí)釋放層之一的材料。
8.一種孔狀盤或盒，其中每個(gè)孔都包括一個(gè)涂覆有一種延時(shí)釋放組合物和至少一種第一化合物的表面，當(dāng)表面暴露給可溶解第一化合物的第一液體時(shí)，由于延時(shí)釋放組合物的存在，推遲了第一化合物的溶解。
9.一種在權(quán)利要求13的孔中進(jìn)行化學(xué)過程的方法，其中指定一個(gè)或多個(gè)孔來接收可溶于第二液體的樣品，該方法包括(i)提供若干個(gè)孔，其中該延時(shí)釋放組合物包括可溶于第一液體中的延遲釋放反應(yīng)試劑，(ii)將第一液體加入到所有孔中，以及(iii)將樣品加入到指定的孔中，從而使每個(gè)指定的孔都在將第一液體加入到孔中之后的一段指定的時(shí)間段之前接收樣品，其中，該延時(shí)釋放組合物確保實(shí)質(zhì)上推遲了延遲釋放反應(yīng)試劑在第一液體中的溶解，直到指定的時(shí)間段之后。
10.一種在權(quán)利要求13的孔中進(jìn)行化學(xué)過程的方法，其中指定一個(gè)或多個(gè)孔來接收可溶于第二液體的樣品，該方法包括(i)提供若干個(gè)孔，其中延時(shí)釋放組合物包括可溶于第一液體的反應(yīng)試劑，并且其表面還用一個(gè)包含可溶于第一液體的早期釋放反應(yīng)試劑的層包覆，(ii)將第一液體加入到所有孔中并將樣品加入到指定孔中，其中，該延時(shí)釋放組合物通過溶解早期釋放反應(yīng)試劑而確保首先支持第一反應(yīng)過程，而隨后的延遲釋放反應(yīng)試劑的溶解確保第二反應(yīng)過程的條件。
11.一種固相支持體，其表面上包含若干第一固相層的非重疊圖案，每個(gè)第一固相層包含用于在溶液中或以汽相形式進(jìn)行的化學(xué)過程的第一化合物。
全文摘要
一種浮動電極裝置(10),包括背板電極(20)、非導(dǎo)電層(30)、屏蔽電極(60)以及浮動電極(70)。
文檔編號B01L3/00GK1265739SQ98807719
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月29日
發(fā)明者茲維·G·洛伊, 威廉·R·羅奇, 巴瓦·辛格 申請人:薩爾諾夫公司