本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及氟硼酸或其水溶液在維生素k2中間體的制備中作為催化劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、親脂疏水(或者可以說，脂溶性)的維生素k族化合物，主要是在血液凝固中所需的特定蛋白的翻譯后修飾需要的維生素(參見：cn?102216248?a，公開日：2011.10.12)；其母核結(jié)構(gòu)為2-甲基-1，4-萘醌，主要包括以下幾種：維生素k1、k2、k3和k4等；其中，維生素k1和k2主要是天然存在的維生素，維生素k3和k4主要是人工合成的維生素(參見：cn?101092340a，公開日：2007.12.26)。

2、經(jīng)過廣泛研究發(fā)現(xiàn)，維生素k1有促進(jìn)鈣化作用，維生素k2這方面的作用更強(qiáng)，而維生素k3則沒有這一作用。尤其是，維生素k2可抑制骨吸收，調(diào)節(jié)骨代謝，能夠有效預(yù)防骨折的發(fā)生。此外，維生素k2在改善動脈硬化以及對肝癌、白血病的抑制等方面也有相關(guān)的研究報(bào)道，因而對維生素k2的需求比較大，在某些情況下可能會面臨這方面的原料藥、制劑等產(chǎn)品供應(yīng)不足局面。

3、維生素k2代表的是系列化合物，外觀為淡黃色固體或油狀液體，根據(jù)異戊烯側(cè)鏈的長短不同有多種形式，以mk-n表示，n是指側(cè)鏈上異戊烯單位的個數(shù)，一般地n＝3、4、5、6、7、8、9、10等；其中，以mk4、mk7的活性最強(qiáng)。

4、

5、其中，維生素k2(mk4)的合成路線，主要包括以下幾種：

6、(1)烷基化反應(yīng)：無水氯化鋅、三氟化硼乙醚和溴化亞銅(組合)作為催化劑

7、

8、維生素k2(20)(mk4)：n＝3(參見：cn?101092340?a；公開日：2007.12.26)；

9、(2)烷基化反應(yīng)：銅、鎳或鈀作為催化劑

10、

11、r是烷基；lg是離去基團(tuán)；m是從0到8的整數(shù)；n是從0到9的整數(shù)；x是氫、鹵化物、羥基或經(jīng)保護(hù)的羥基；所述反應(yīng)在銅、鎳或鈀催化劑存在下進(jìn)行(參見：cn?102216248a，公開日：2011.10.12；以及cn?104725205?a、wo2011117324a2等)；

12、(3)烷基化反應(yīng)：鈀金屬化合物或鎳金屬化合物作為催化劑c2

13、

14、式4化合物與長鏈烯萜溴化物(式6化合物)在堿b2和和催化劑c2(鈀金屬化合物或鎳金屬化合物)作用下于s2溶劑中，溫度t2下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式7化合物(參見：cn112209814?a，公開日：2021.01.12)。

15、氟硼酸，是一種無機(jī)化合物，化學(xué)式為hbf4，屬于強(qiáng)無機(jī)酸，為無色透明液體，能與水、醇等混溶，主要用于金屬表面氧化物、硅酸鹽膜的清潔和腐蝕劑等(參見：百度百科https://baike.baidu.com/item/％e6％b0％9f％e7％a1％bc％e9％85％b8/8143614？fr＝aladdin)。

16、截止到目前為止，并未檢索到有將氟硼酸或其水溶液作為烷基化反應(yīng)的催化劑用于制備維生素k2和/或其中間體的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

17、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和/或不足，本發(fā)明的目的是提供氟硼酸或其水溶液的一種新用途：在維生素k2中間體(式ⅱ所示化合物)的制備中作為催化劑。采用氟硼酸或其水溶液作為催化劑，可以提高式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的反應(yīng)選擇性，有效提升反應(yīng)產(chǎn)物中式ⅱ所示化合物產(chǎn)物的純度，減少z式異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，進(jìn)而可用于制備維生素k2，能夠獲得高收率、高純度的維生素k2產(chǎn)品。

2、本發(fā)明提供的氟硼酸或其水溶液的一種新用途，具體如下：

3、氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用；其中，所述的式ⅱ所示化合物是由式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇反應(yīng)所生成；

4、

5、式中，r0為c1～c4烷基；優(yōu)選的，r0為甲基。

6、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，所述的催化劑為濃度至少是30wt％的氟硼酸水溶液。

7、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，所述的催化劑為30wt％～75wt％(例如，35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％等)的氟硼酸水溶液；優(yōu)選的，所述的催化劑為45wt％～60wt％的氟硼酸水溶液。

8、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，式ⅰ所示化合物與氟硼酸的摩爾比為1:0.05～0.5(例如，1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4等)；優(yōu)選的，式ⅰ所示化合物與氟硼酸的摩爾比為1:0.05～0.3。

9、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的摩爾比為1:0.8～1(例如，1:0.8、1:0.85、1:0.9等)；優(yōu)選的，式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的摩爾比為1:0.8～0.95。

10、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，所述的式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇在使用惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)；優(yōu)選的，所述的惰性氣體是氮?dú)饣驓鍤狻?/p>

11、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，所述的式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇在有機(jī)溶劑中發(fā)生烷基化反應(yīng)；優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶劑為芳烴類溶劑；和/或，式ⅰ所示化合物與所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～20g/ml；更優(yōu)選的，所述的芳烴類溶劑為甲苯或乙苯；和/或，式ⅰ所示化合物與所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～15g/ml。

12、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為45～60℃；優(yōu)選的，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為48～52℃。

13、上述的任一技術(shù)方案(氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑的應(yīng)用)中，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)時間為8～12h；優(yōu)選的，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)時間為9.5～11h。

14、本發(fā)明還提供了一種氟硼酸或其水溶液在制備維生素k2中的應(yīng)用，所述的維生素k2的制備方法包括如下步驟：由式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇反應(yīng)生成所述的式ⅱ所示化合物；所述的式ⅱ所示化合物在醇類溶劑和正庚烷的混合溶劑中以及氫氧化物水溶液存在的條件下發(fā)生水解反應(yīng)，之后加入鹽酸，鼓入空氣或氧氣，生成維生素k2(mk-n，n＝4)；其中，所述的醇類溶劑為甲醇和/或乙醇；所述的氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種；

15、氟硼酸或其水溶液在式ⅱ所示化合物的制備中作為催化劑；所述的式ⅱ所示化合物的制備如前所述；

16、

17、式中，r0為c1～c4烷基；優(yōu)選的，r0為甲基。

18、進(jìn)一步的，所述氫氧化物水溶液的濃度為5wt％～15wt％(例如，6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％等)。

19、術(shù)語定義：

20、本發(fā)明中，所述“惰性氣體”是指一般不會或很難發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的氣體，包括氮?dú)夂?族的惰性氣體，例如氮?dú)?、氬氣等?/p>

21、在不違背本領(lǐng)域常識的情況下，上述各優(yōu)選條件，可進(jìn)行組合，得到本發(fā)明各較佳的實(shí)施例。

22、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果，主要在于：

23、(1)本發(fā)明，采用氟硼酸或其水溶液作為催化劑，可以提高式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的反應(yīng)選擇性，有效提升反應(yīng)產(chǎn)物中式ⅱ所示化合物產(chǎn)物的純度，減少z式異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，制備得到式ⅱ所示化合物或其正庚烷溶液；

24、例如，采用氟硼酸或其水溶液作為催化劑，式ⅱ所示化合物(如，化合物02)的hplc純度為75.18％，z式異構(gòu)體雜質(zhì)含量18.10％，而采用三氟化硼乙醚作為催化劑，所得的產(chǎn)物中z式異構(gòu)體雜質(zhì)的含量大幅增加至51.4％左右；

25、(2)本發(fā)明，將前述所得的式ⅱ所示化合物或其正庚烷溶液用于制備維生素k2，能夠獲得高收率、高純度的維生素k2產(chǎn)品，降低了維生素k2單位產(chǎn)品的物耗和能耗等成本，工藝條件溫和，便于操作和控制，具有良好的產(chǎn)業(yè)化推廣應(yīng)用價值。