專利名稱：一種單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于外消旋體的手性拆領(lǐng)域，特別是一種用于手性拆分外消旋體的單取代 烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心-β -環(huán)糊精的制備方法。
背景技術(shù)：
具有相同化學(xué)組成，但組成化合物的原子或原子團在空間的取向互為鏡像的化合 物稱為對映體。由于每個對映體具有不同的三維結(jié)構(gòu)，其對映體的活性往往存在差異。對 映體在生物過程中，特別在藥物領(lǐng)域的不同作用越來越受到人們關(guān)注。消旋體藥物進(jìn)入人 體內(nèi)在藥理活性、代謝過程和代謝產(chǎn)物、引起的毒副作用等方面產(chǎn)生明顯的差異。通常，只 有一個對映體有藥理治療作用，而另一個對映體則是無效甚至有有害的。美國FDA在1992 年后要求各醫(yī)藥企業(yè)在新藥研發(fā)上，必須明確量化每一對映體異構(gòu)體的藥效作用和毒理作 用，之后歐盟和日本也采取類似的措施。因此，手性拆分劑以及手性拆分技術(shù)成為世界新藥 發(fā)展的重要方向和熱點領(lǐng)域。目前外消旋體手性拆分的主要方法有結(jié)晶拆分、化學(xué)拆分、 生物拆分、色譜拆分和膜拆分等。色譜拆分是手性藥物分離和分析中應(yīng)用最廣最有效地方 法之一。其中包括高效液相色譜、氣相色譜、毛細(xì)管電泳等。高效毛細(xì)管電泳是當(dāng)今分析化學(xué)領(lǐng)域的一項前沿技術(shù)，其分離模式多、分析速度 快、分離效果好、分析費用低的應(yīng)用特點和在生化分析、離子分析、中藥分析以及手性藥物 拆分等方面的技術(shù)優(yōu)勢，在生命科學(xué)、醫(yī)藥分析很多方面展示出越來越廣闊的應(yīng)用前景。環(huán)糊精(cyclodextrin，⑶)是由α -D-吡喃葡萄糖單元通過α _1，4糖苷鍵組成 的環(huán)狀寡聚糖。CD及其衍生物可以與大量的小分子形成主_客體絡(luò)合物，并且具有較高水 溶性、低毒性和低紫外光吸收等特性。通過取代CD結(jié)構(gòu)中的單個或多個羥基，改變了 CD的 空腔尺寸，增加了 CD與手性分子間的包和作用，從而提高了對手性分子的手性識別和拆分 能力。單取代單正電中心的⑶自1989年Terabe首次報道以來，其在毛細(xì)管電泳藥物手 性分離中的應(yīng)用引起了研究者的廣泛關(guān)注(S. Terabe,Electrokinetic chromatography an interface between electrophoresis and chromatography,Trends Anal. Chem. 1989, 8，129-134)與電中性CD相比，正電型CD能以更低的濃度實現(xiàn)對酸性藥物更快速的拆分 (T. de Boer, R. A. de Zeeuw, G. J. de Jong，K. Ensing，Recent innovations in the use of charged eyelodextrins in capillary electrophoresis for chiral separations in pharmaceutical analysis, Electrophoresis，2000，21，3220-3339)。正電型 CD 大多 為銨基或咪唑基單正點中心-β -環(huán)糊精，其中銨基正電型CD對扁桃酸類藥物具有優(yōu)異 的拆分能力，但對氨基酸類化合物的拆分能力非常有限；而咪唑基正電型CD對氨基酸類 化合物具有很好的拆分能力，卻對扁桃酸類藥物的拆分能力較弱(①W.H.Tang，S. C. Ng, Monosubstituted positively charged eyelodextrins :Synthesis and applications in chiral separation，J. Sep. Sci. 2008，31，3246-3256 ；(2) W. H. Tang, S. C. Ng, Synthesis
5of cationic single-isomer cyclodextrins for the chiral separation of amino acids and anionic pharmaceuticals,Nature Protocols 2007,2 (12),3195-3200 ;· (3)V. Cucinotta, A. Contino, A. Giuffrida, G. Maccarrone,M. Messina,Application of charged single isomer derivatives of cyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral analysis, J. Chromatogr. A 2010,1217,953-967·)。 開發(fā)單取代兼具銨基和咪唑基的雙正電中心⑶，探索其在毛細(xì)管電泳中作為手性 拆分劑對酸性藥物和氨基酸類化合物的手性分離應(yīng)用是獲得具有廣譜手性拆分劑的重要 途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心- β _環(huán) 糊精及其制備方法。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為 中心β-環(huán)糊精，該化合物的結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
一種單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β 環(huán)糊精，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)通式為取代基烷基是乙基、丙基、丁基、戊基或己基；當(dāng)NA為咪唑鎓基、NB為胺基，所得第一類環(huán)糊精衍生物為單取代烷基鍵連胺基咪唑鎓基雙正點中心β 環(huán)糊精，該化合物的結(jié)構(gòu)通式如下當(dāng)NA為銨基、NB為咪唑基，所得第二類環(huán)糊精衍生物為單取代烷基鍵連咪唑基銨基雙正電中心 β 環(huán)糊精，該化合物的結(jié)構(gòu)通式如下FSA00000257887000011.tif,FSA00000257887000012.tif,FSA00000257887000013.tif
2. 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精 的第一類環(huán)糊精衍生物單取代烷基鍵連胺基咪唑鐺基雙正點中心β“環(huán)糊精的制備方法， 其特征在于包括以下步驟第一步，將對甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反應(yīng)，得到產(chǎn)物對甲基苯磺酰 基咪唑；第二步，將第一步得到的產(chǎn)物甲基苯磺酰基咪唑置于溶解了 環(huán)糊精的水溶液中， 攪拌后加入氫氧化鈉溶液，過濾后加入氯化銨調(diào)節(jié)PH值，得到產(chǎn)物對甲基苯磺?；鵢 β _環(huán) 糊精Ts-⑶，真空干燥該產(chǎn)物；第三步，將鄰苯二甲酸亞胺溶于乙醇溶液中，然后向上述溶液緩慢加氫氧化鉀的甲醇 溶液，攪拌后將沉淀過濾，用無水乙醇洗滌濾餅，得到產(chǎn)物鄰苯二甲酸亞胺鉀鹽；第四步，將丙酮和二溴烷烴加入反應(yīng)器中，分批加入第三步的產(chǎn)物鄰苯二甲酸亞胺鉀 鹽，攪拌回流，溶液減壓旋蒸，除去丙酮，過濾除掉無機鹽，固體用無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)物 溴烷基鄰苯二甲酸亞胺；第五步，將反應(yīng)器先抽至真空然后通氮氣，將氫化鈉加入反應(yīng)器中，同時加入N，N-二甲基甲酰胺DMF溶液，攪拌，緩慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，繼續(xù)攪拌直到溶液澄清，然后 把溶有第四步所得產(chǎn)物溴烷基鄰苯二甲酸亞胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流， 濃縮溶液，過濾除去無機鹽，將油狀物過硅膠柱分離，得到產(chǎn)物胺基保護的烷基咪唑；第六步，將反應(yīng)器先抽至真空然后通氮氣，加入第二步的產(chǎn)物Ts-⑶，加入DMF溶液，磁 力攪拌，再加入第五步產(chǎn)物胺基保護的烷基咪唑，攪拌回流，將反應(yīng)得到的溶液滴入丙酮溶 液中，沉淀出來的固體用丙酮洗滌，得到產(chǎn)物以對甲基苯磺酸根為陰離子、單取代胺基保護 的烷基咪唑雙正電型- β -環(huán)糊精；第七步，將第六步產(chǎn)物胺基保護的烷基咪唑正電型環(huán)糊精與水合胼在乙醇溶液中反 應(yīng)，加熱回流，冷卻，加入鹽酸，再回流，將溶液逐滴滴入丙酮溶液中，得到的固體干燥，用去 離子水重結(jié)晶得到產(chǎn)物以對甲基苯磺酸根為陰離子、單取代烷基鍵連胺基咪唑鐺基雙正點 中心β-環(huán)糊精；第八步，將第七步產(chǎn)物單取代雙正電中心的環(huán)糊精放于裝有陰離子交換樹脂滴液管中 浸泡，放出液體滴入丙酮中，得到固體沉淀干燥，得到產(chǎn)物以Cl—為陰離子、單取代烷基鍵連 胺基咪唑鐺基雙正點中心β-環(huán)糊精。
3. 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精 的第二類環(huán)糊精衍生物單取代烷基鍵連咪唑基銨基雙正點中心環(huán)糊精的制備方法，其 特征在于包括以下步驟第一步，將對甲基苯磺酰氯和咪唑在干燥的二氯甲烷中反應(yīng)，得到產(chǎn)物對甲基苯磺酰 基咪唑；第二步，將第一步得到的產(chǎn)物甲基苯磺?；溥蛑糜谌芙饬?環(huán)糊精的水溶液中， 攪拌后加入氫氧化鈉溶液，過濾后加入氯化銨調(diào)節(jié)PH值，得到產(chǎn)物對甲基苯磺?；鵢 β _環(huán) 糊精Ts-⑶，真空干燥該產(chǎn)物；第三步，將鄰苯二甲酸亞胺溶于乙醇溶液中，然后滴加氫氧化鉀甲醇溶液，攪拌后過濾 得到固體用無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)物鄰苯二甲酸亞胺鉀鹽；第四步，將丙酮和二溴烷烴加入反應(yīng)器中，分批加入第三步的產(chǎn)物鄰苯二甲酸亞胺鉀 鹽，攪拌回流，溶液減壓旋蒸，除去丙酮，過濾除掉無機鹽，固體用無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)物 溴烷基鄰苯二甲酸亞胺；第五步，將反應(yīng)器先抽至真空然后通氮氣，將氫化鈉加入反應(yīng)器中，同時加入N，N-二 甲基甲酰胺DMF溶液，攪拌，緩慢加入溶解有咪唑的DMF溶液，繼續(xù)攪拌直到溶液澄清，然后 把溶有第四步所得產(chǎn)物溴烷基鄰苯二甲酸亞胺的DMF溶液慢慢滴入上述澄清溶液，回流， 濃縮溶液，過濾除去無機鹽，將油狀物過硅膠柱分離，得到產(chǎn)物胺基保護的烷基咪唑；第六步，將第五步產(chǎn)物胺基保護的烷基咪唑與水合胼在乙醇中反應(yīng)，加熱回流，冷卻， 加入鹽酸再回流，過濾，加入氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷萃取，濃縮有機層得到產(chǎn)物不同長 度烷基鏈鍵連的咪唑基胺；第七步，將反應(yīng)器先抽真空然后通氮氣，加入第二步的產(chǎn)物Ts-⑶，加入DMF溶液，磁力 攪拌，再加入烷基鏈鍵連的咪唑基胺，攪拌回流，將反應(yīng)得到的溶液滴入丙酮溶液中，沉淀 出來的固體用丙酮洗滌，得到產(chǎn)物以對甲基苯磺酸根為陰離子、單取代烷基咪唑銨基雙正 電中心-β-環(huán)糊精；第八步，將第七步產(chǎn)物單取代雙正電中心-β _環(huán)糊精放于裝有陰離子交換樹脂滴液管中浸泡，放出液體滴入丙酮中，所得固體沉淀干燥，得到產(chǎn)物以Cl—為陰離子、單取代烷基 咪唑基銨基雙正電中心- β -環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精 的制備方法，其特征在于第一步中反應(yīng)時間是10 14h，反應(yīng)在室溫和無氧無水反應(yīng)體系 下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精 的制備方法，其特征在于第二步中攪拌時間是2 4h，反應(yīng)的溫度為70°C 90°C，加入的 氫氧化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 30%，加入的氯化銨調(diào)節(jié)pH到6 9。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精 的制備方法，其特征在于第三步中滴加的氫氧化鉀甲醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)是8-10%，攪拌 時間是2 6h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精 的制備方法，其特征在于第四步中攪拌回流10_12h。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精 的制備方法，其特征在于第五步中攪拌回流溫度是90°C 120°C，回流時間是10 12h， 加入溶解有咪唑的DMF溶液時的溫度控制在0-5°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精的制 備方法，其特征在于第六步中反應(yīng)的溫度為70°C 90°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精的 制備方法，其特征在于第七步中，加入乙醇后溫度為75°C 85°C回流13小時，加入鹽酸后 溫度為85°C 95°C回流4 8h，丙酮用量為6倍母液體積。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精的 制備方法，其特征在于第八步中，單取代雙正電中心的環(huán)糊精放于裝有陰離子交換樹脂滴 液管中浸泡的時間是10 12h。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精的 制備方法，其特征在于第六步中溶液為乙醇，在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精的 制備方法，其特征在于第八步中單取代雙正電中心-β-環(huán)糊精放于裝有陰離子交換樹脂 滴液管中浸泡的時間是10 12h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種單取代烷基鍵連的胺基和咪唑基雙正點中心β-環(huán)糊精，結(jié)構(gòu)通式為本發(fā)明在通過Gabriel合成法制備了胺基保護的烷基咪唑，之后將胺基保護的烷基咪唑和胺基去保護的烷基咪唑，分別與對甲基苯磺?；?β-環(huán)糊精(Ts-CD)反應(yīng)，得到兩大類單取代雙正點中心-β-環(huán)糊精，一類是單取代烷基鍵連胺基咪唑鎓基雙正點中心β-環(huán)糊精，結(jié)構(gòu)通式為第二類是單取代烷基鍵連咪唑基銨基雙正電中心-β-環(huán)糊精，結(jié)構(gòu)通式為本發(fā)明可以用于手性藥物外消旋體的手性拆分領(lǐng)域。
文檔編號B01J20/29GK101955552SQ20101027303
公開日2011年1月26日 申請日期2010年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月6日
發(fā)明者劉云, 周杰, 唐衛(wèi)華, 唐鍵, 孫東平, 戴云, 朱恩偉, 海杰峰 申請人:南京理工大學(xué)