專利名稱：一種愛普列特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及愛普列特的制備方法。
背景技術(shù)：
愛普列特，化學(xué)名為17 β - (N-叔丁基_氨基-甲?；?雄甾_3，5- 二烯_3_羧酸， 英文名Epristerid。國家藥品監(jiān)督管理局2001年9月批準(zhǔn)生產(chǎn)，(批準(zhǔn)證書號(hào)國藥證字 X19990154)。用于治療良性前列腺增生癥，改善因良性前列腺增生的有關(guān)癥狀。取代的甾 族二烯類化合物是制備愛普列特的關(guān)鍵中間體。已見公開的方法敘述如下1、用三氟甲基磺酸酐和17 β-(N-叔丁基-胺基-甲?；?雄甾-4-烯-3-酮反 應(yīng)，制成17 β - (N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄留-3，5- 二烯-3-三氟甲基磺酸酯，然后在 催化劑存在下和一氧化碳進(jìn)行羰基化反應(yīng)生成7 β - (N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄甾-3， 5-二烯-3-羧酸酯，堿性水解后酸化得愛普列特。這種辦法因?yàn)槿谆撬狒灰嗽诠?業(yè)生產(chǎn)中大量使用，僅限于試驗(yàn)室制備。2、朱臻等報(bào)導(dǎo)(Tetrahedron Leet, 1996，37 =8553-8556)，用 5H-3-氧-八氟戊磺 酰氟和17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮反應(yīng)，制成3-位的5Η-3-氧-八 氟戊磺酸酯，然后進(jìn)行羰基化和堿性水解制得愛普列特。這種辦法所用的原料5Η-3-氧-八 氟戊磺酰氟的供應(yīng)商極少，價(jià)格昂貴，工業(yè)生產(chǎn)不方便。3、Baine N. H 的專利(W093/16097)報(bào)導(dǎo)了用 17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基) 雄甾-3，5- 二烯-3-溴和氰化亞銅氰化鈉溶液反應(yīng)，制成17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰 基)雄留_3，5-二烯-3-氰，然后進(jìn)行堿性水解，酸化制得愛普列特。這種方法使用劇毒物 質(zhì)，在環(huán)境和勞動(dòng)防護(hù)方面存在巨大缺陷。4、1994 年 Baine NH 設(shè)計(jì)了一 個(gè)大規(guī)模生產(chǎn)的工藝(J Org Chem, 1994,59 5987-5989)，用17 β -(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5-二烯-3-溴，在四氫呋喃中 和乙基氯化鎂、仲丁基鋰等反應(yīng)，在C-3位上有效地實(shí)現(xiàn)溴-鋰互換，C-3負(fù)離子在二氧化 碳作用下形成愛普列特。因?yàn)橹俣』囆再|(zhì)活潑，對(duì)濕氣和空氣敏感，需要低于_20°C的貯 存條件，大量在工業(yè)上使用頗有難度。5、朱臻等報(bào)道(化學(xué)學(xué)報(bào)，1997，55 :926_929)，17 β - (N-叔丁基-氨基-甲?；? 雄甾-3，5-二烯-3-溴在甲醇和DMF的混合溶媒中，以醋酸鈀、三苯基膦為催化劑，可和一 氧化碳反應(yīng)生成17 β - (N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾-3，5- 二烯-3-羧酸甲酯，然后經(jīng) 過堿性水解，酸化制得愛普列特。但這種方法反應(yīng)時(shí)間長，中間產(chǎn)物需經(jīng)過硅膠柱層析純 化，收率偏低，工業(yè)生產(chǎn)不適用。以上公開技術(shù)的缺點(diǎn)正如各自項(xiàng)下所述，均存在不足，極有必要對(duì)制備愛普列特 的方法進(jìn)行改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種使用市場(chǎng)容易獲得的普通原料且操作簡(jiǎn)便、安全可靠的方法制備高質(zhì)量的愛普列特。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是以17 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾-3， 5- 二烯-3-溴為原料經(jīng)過催化羰基化步驟和堿性水解步驟制得愛普列特，具體可以為以 17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄留-3，5- 二烯-3-溴在雙三苯基膦二氯化鈀催化下于 甲醇中和一氧化碳反應(yīng)制得17 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄留-3，5- 二烯-3-羧酸 甲酯，然后在甲醇-水中堿性水解，酸化，乙醇-水重結(jié)晶制得愛普列特。根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法，催化羰基化步驟中所使用的催化劑優(yōu)選為雙三苯基 膦二氯化鈀。根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法，催化羰基化步驟中可以使用中和劑，該中和劑選自 硼砂、磷酸三鈉、醋酸鈉或1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)。根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法，在催化羰基化步驟中，上述17 β-(N-叔丁基-氨 基-甲?；?雄留-3，5-二烯-3-溴在甲醇溶劑中與一氧化碳進(jìn)行反應(yīng)生成17 β-(N-叔 丁基-氨基-甲酰基)雄留_3，5- 二烯-3-羧酸甲酯。根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法，包括將上述得到的17 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰 基)雄留-3，5-二烯-3-羧酸鈉在洗滌液中進(jìn)行洗滌的步驟，該洗滌液選自三氯甲烷、二氯 乙烷或氯化苯。其中，在洗滌液中進(jìn)行洗滌的洗滌溫度優(yōu)選為45 55°C。根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法，上述堿性水解步驟中使用的堿為碳酸鈉。根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法，還包括將所得愛普列特在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50.0 65. 0%的乙醇-水溶液中進(jìn)行重結(jié)晶純化的步驟。由于本發(fā)明在羰基化反應(yīng)時(shí)，能將催化劑雙三苯基膦二氯化鈀和反應(yīng)物 17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄留-3，5- 二烯-3-溴在甲醇中形成均相，從而大幅度地 提高了催化劑的效率，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)選擇性，顯著提高了羰基化反應(yīng)收率。在水解反應(yīng)之后，采用鹵代烴萃洗，操作簡(jiǎn)便，對(duì)提高產(chǎn)物質(zhì)量的效果明顯。采用乙醇-水混合溶劑對(duì)愛普列特進(jìn)行重結(jié)晶純化，質(zhì)量穩(wěn)定，操作安全。
綜上所述表明，本發(fā)明具有簡(jiǎn)便、安全的優(yōu)點(diǎn)，很適合于工業(yè)化生產(chǎn)。為讓本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能更明顯易懂，下文特舉較佳實(shí)施例， 作詳細(xì)說明。以下實(shí)施例僅用來說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的范圍在任何方面的限定。
具體實(shí)施例方式17 β - (N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾-3，5- 二烯_3_溴，參考文獻(xiàn)合成[藥學(xué) 進(jìn)展，2005，29 (2) :87-89]。實(shí)施例117 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5- 二烯_3_羧酸甲酯的制備(i) IOOOml四口燒瓶中加入17 β -(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5_ 二 烯-3-溴 21. 7g(50mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀 3. 51g(5mmol)，DBU15. 2g (IOOmmol)和甲 醇)760ml。攪拌，加熱回流30分鐘。在回流狀態(tài)下通入一氧化碳反應(yīng)2 2. 5小時(shí)。薄層 層析檢查反應(yīng)底物完全消失(展開劑乙醇-石油醚2 1)，停止通一氧化碳。冷卻后過 濾。濾液減壓濃縮去除甲醇，殘留物溶于600ml乙酸乙酯中，6mol/L鹽酸(150ml X 2)，飽和食鹽水(150ml X 3)和自來水(150ml X 3)依次分別洗滌。無水硫酸鈉干燥、過濾。濾液減 壓蒸盡乙酸乙酯，得棕黃色油狀物。加入石油醚220ml，在劇烈攪拌下回流10分鐘，析出白 色固體，冷藏4小時(shí)、抽濾。固體烘干，得17 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾-3，5-二 烯-3-羧酸甲酯類白色粉末狀結(jié)晶14. 7g，mpl40. 8-143. 2°C，收率71. 0%。(ii) 1000ml四口燒瓶中加入17 β -(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5_ 二 烯-3-溴 21. 7g(50mmol)，硼砂 42. Og(IlOmmol)，雙三苯基膦二氯化鈀 3. 51g(5mmol)，甲 醇)760ml，攪拌，加熱回流30分鐘，在回流狀態(tài)下通入一氧化碳反應(yīng)4. 5-5小時(shí)。薄層層析 檢查反應(yīng)底物完全消失(展開劑乙醚-石油醚2 1)，停止通一氧化碳。冷卻后過濾。濾 液減壓濃縮去除甲醇，殘留物溶于600ml乙酸乙酯中，6mol/L鹽酸(150ml X 2)，飽和食鹽水 (150ml X 3)和自來水(150mlX3)依次分別洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓蒸盡乙 酸乙酯，得棕黃色油狀物，加入石油醚220ml，在劇烈攪拌下回流10分鐘，析出白色固體，冷 藏4小時(shí)。抽濾，固體烘干。得17β-(Ν-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾-3，5-二烯-3-羧 酸甲酯白色粉末狀結(jié)晶13. 6g，mpl40.2 143.3°C，收率65.6%。(III)在500ml皿口燒瓶中加入17 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5_ 二 烯-3-溴15. 6g (36mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀2. 5g (3. 6mmol)，磷酸三鈉4. 6g(12mmol)，甲 醇312ml。攪拌，加熱至回流。在回流狀態(tài)下通入一氧化碳反應(yīng)8 9小時(shí)。簿層層析檢查 反應(yīng)底物消失(展開劑乙醚-石油醚2 1)。停止通一氧化碳，冷卻后過濾。濾液減壓 濃縮蒸去甲醇，殘留物用470ml乙酸乙酯溶解。依次分別用6mol/L鹽酸(IOOml)、飽和鹽水 (100mlX3)、自來水(100mlX3)洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓蒸盡乙酸乙酯，得 棕色油狀物。加入石油醚165ml，在劇烈攪拌下回流10分鐘，析出白色固體。冷藏4小時(shí)， 抽濾。固體烘干，得17 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3. 5- 二烯-3-羧酸甲酯類白 色粉末狀結(jié)晶 9. 8g。mp、140. 0-142. 7°C。收率 65. 8%。(IV)在500ml皿口燒瓶中加入17 β - (N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5_ 二 烯-3-溴15. 6g (36mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀2. 5g (3. 6mmol)，磷酸三鈉6. 5g (79mmol)，甲 醇312ml。攪拌，加熱至回流。在回流狀態(tài)下通入一氧化碳反應(yīng)7 8小時(shí)。簿層層析檢 查反應(yīng)底物消失后(展開劑乙醚-石油醚2 1)，停止通一氧化碳，冷卻后過濾。濾液減 壓蒸去甲醇，殘留物用470ml乙酸乙酯溶解。依次分別用6mol/L鹽酸(100ml)、飽和鹽水 (100ml X 3)、自來水(100ml X 3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓蒸盡乙酸乙酯，得 棕色油狀物。加入石油醚165ml，在劇烈攪拌下回流10分鐘，析出白色固體。冷藏4小時(shí)， 抽濾。固體烘干得17 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾-3. 5- 二烯-3-羧酸甲酯類白 色粉末狀結(jié)晶 9. 4g，mp、140. 1-143. 0°C。收率 63. 3%。實(shí)施例217 β-(N-叔丁基_氨基-甲酰基)雄甾-3，5- 二烯_3_羧酸鈉的制備(I)在IOOOml三口燒瓶中加入17 β - (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾_3，5_ 二 烯-3-羧酸甲酯20. 5g(50mmol)，甲醇410ml。攪拌，加熱回流使其溶解。將無水碳酸鈉15. 4g(145mmol)溶解于308ml水中，滴加到上述三口瓶中。滴畢， 回流反應(yīng)6小時(shí)，薄層層析檢查，反應(yīng)底物完全消失(展開劑乙醚-石油醚2 1)，將反應(yīng) 液冷卻到45 55°C后，依次分別加入三氯甲烷105ml，80ml，60ml各攪拌20-30分鐘，每次 分去三氯甲烷后，再加下一次。萃洗畢，減壓回收甲醇至水層中析出結(jié)晶，冷藏4小時(shí)。抽濾，少量甲醇洗滌，烘干，得17 β - (N-叔丁基-氨基-甲?；?雄留-3，5- 二烯-3-羧酸鈉 類白色鱗片狀結(jié)晶17. 7g，mp大于250°C，收率84. 0%。(II)在IOOOml三口燒瓶中加入17 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5_ 二 烯-3-羧酸甲酯20. 5g(50mmol)，甲醇410ml。攪拌，加熱回流使其溶解，并保持回流狀態(tài)。將無水碳酸鈉15. 4g(145mmol)和308ml水制成的溶液滴加到上述回流著的甲醇 溶液中。滴畢，回流反應(yīng)6小時(shí)，薄層層析檢查反應(yīng)底物完全消失(展開劑乙醚-石油 醚2 1)。將反應(yīng)液冷卻到45 55°C后，依次分別加入氯化苯100ml，80ml，60ml各攪拌 20-30分鐘。每次分去氯化苯后，再加入下一次。萃洗畢，減壓回收甲醇至水中出現(xiàn)大量結(jié) 晶，冷藏4小時(shí)。過濾。結(jié)晶用少量甲醇洗滌，烘干，得17β-(Ν-叔丁基-氨基-甲酰基) 雄甾-3，5- 二烯-3-羧酸鈉類白色鱗片狀結(jié)晶15. 7g，mp大于250°C，收率74. 6%。(III)在IOOOml三口燒瓶中加入17β-(Ν_叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5_ 二 烯-3-羧酸甲酯14. 5g(35mmol)，甲醇290ml。攪拌，加熱回流使其溶解，并保持回流狀態(tài)。將無水碳酸鈉10. 9g(103mmol)和218ml水制成的溶液滴加到上述回流著的甲 醇溶液中。滴畢，回流反應(yīng)6小時(shí)，薄層層析檢查反應(yīng)底物消失(展開劑乙醚-石油醚 2:1)。將反應(yīng)液冷卻到45 55°C后，依次分別加入二氯乙烷80ml，60ml，60ml各攪拌 20-30分鐘。每次分去二氯乙烷后，再加下一次。萃洗畢，減壓回收甲醇至水中出現(xiàn)大量結(jié) 晶，冷藏4小時(shí)。過濾。結(jié)晶用少量甲醇洗滌，烘干。得17β-(Ν-叔丁基-氨基-甲酰基) 雄甾-3，5- 二烯-3-羧酸鈉類白色鱗片狀結(jié)晶11. 7g，mp大于250°C，收率79. 3%。實(shí)施例317 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾_3，5-二烯-3-羧酸(愛普列特)的制備在IOOOml燒杯中加入實(shí)施例2中制得的產(chǎn)物21. 0g(50mmol)，2mol/L鹽酸120ml， 乙酸乙酯840ml，攪拌溶解。分去下層酸水，飽和食鹽水(150mlX3)洗滌，再用純化水洗滌 到中性，無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓濃縮到大量結(jié)晶析出，冷藏。過濾，結(jié)晶烘干，得 愛普列特 15. 7g, mp245. 6-247. 4°C，收率 76. 0%o取上述產(chǎn)物10g，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50. 0 65. 0%或60 62%的乙醇-水溶液 380ml，活性炭0. 5g，加熱回流20分鐘，剩熱過濾，冷藏結(jié)晶4小時(shí)，抽出，烘干，得白色愛普 列特結(jié)晶7. 5g。
權(quán)利要求
1.一種愛普列特的制備方法，其特征在于，以17 β-(N-叔丁基_氨基-甲?；?雄 甾-3，5- 二烯-3-溴為原料經(jīng)過催化羰基化步驟和堿性水解步驟制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，催化羰基化步驟中所使用的催化劑 為雙三苯基膦二氯化鈀。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，催化羰基化步驟中使用中和劑，該中 和劑選自硼砂、磷酸三鈉、醋酸鈉或1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5，4，0] i^一 -7-烯(DBU)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在催化羰基化步驟中，所述 17 β - (N-叔丁基-氨基-甲?；?雄留-3，5- 二烯-3-溴在有機(jī)溶劑中與一氧化碳進(jìn)行反 應(yīng)生成17 β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5- 二烯-3-羧酸甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿性水解步驟中使用的溶劑是 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50. 0 55. 0%的甲醇-水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿性水解步驟中使用的堿為碳 酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求6 7項(xiàng)下所述的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步包括對(duì)所述生成的 17 β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄留-3，5- 二烯-3-羧酸鈉在洗滌液中進(jìn)行洗滌的步 驟，該洗滌液選自三氯甲烷、二氯乙烷或氯化苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，在洗滌液中進(jìn)行洗滌的洗滌溫度為 45 55°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步包括將所得愛普列特在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為50. 0 65. 0%的乙醇-水溶液中進(jìn)行重結(jié)晶純化的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種愛普列特的制備方法。該方法以17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-溴為原料經(jīng)過催化羰基化和堿性水解制得，其中，催化羰基化中使用的催化劑為雙三苯基膦二氯化鈀。本發(fā)明在羰基化反應(yīng)時(shí)，能將催化劑雙三苯基膦二氯化鈀和反應(yīng)物17β-(N-叔丁基-氨基-甲?；?雄甾-3，5-二烯-3-溴在甲醇中形成均相，從而大幅度地提高了催化劑的效率，縮短了反應(yīng)時(shí)間。在水解反應(yīng)之后，采用鹵代烴萃洗，操作簡(jiǎn)便。采用乙醇-水混合溶劑對(duì)愛普列特進(jìn)行重結(jié)晶純化，質(zhì)量穩(wěn)定，操作安全，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)B01J31/24GK102002085SQ200910184690
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者唐精橋 申請(qǐng)人:江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司