專利名稱：弱酸性和/或弱堿性化合物的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及弱酸性和/或弱堿性化合物的結(jié)晶方法及實(shí)施該方法的裝置。
背景技術(shù)：
結(jié)晶是重要的純化和分離技術(shù)，應(yīng)用于多種商業(yè)方法中，例如生物技術(shù)、礦物加工、廢棄物處理、能量?jī)?chǔ)存、新材料和電子化學(xué)。結(jié)晶可以在溶液中、從蒸氣中或從熔體中產(chǎn)生?；瘜W(xué)工業(yè)中的大多數(shù)方法采用從溶液結(jié)晶，結(jié)晶起始點(diǎn)為形成飽和溶液。然而，使用目前已知的方法，飽和溶液的形成常常是耗費(fèi)時(shí)間的過程。通常達(dá)到化合物的可溶和不可溶形態(tài)之間的平衡需要幾天時(shí)間。因此，在大多數(shù)情況下使用過飽和溶液而不是飽和溶液作為結(jié)晶的起始點(diǎn)。然而，由于適于結(jié)晶的過飽和現(xiàn)象隨化合物不同并根據(jù)化合物的結(jié)晶能力而變化，因此在這種情況下重要的是知道過飽和水平。一般而言，隨著過飽和水平降低，晶體生長(zhǎng)變慢并且晶體質(zhì)量改善。
Wang曾嘗試通過向煙酸鈉水溶液中加入鹽酸來得到非常高過飽和的煙酸(Wang，F(xiàn) and Berglund，KA.Monitoring pH swing crystallization of nicotinic acid by the use ofattenuated total reflection Fourier transform infrared spectrometry.Industrial &Engineering Chemistry Research 39(6)，2000，2101-2104)。隨后，利用最高過飽和點(diǎn)作為煙酸結(jié)晶的起始點(diǎn)。
另一個(gè)實(shí)例是通過pH變化控制分批結(jié)晶，由Zhu開發(fā)(Zhu，J and Garside，J.Controlled batch crystallization by pH variation.Jubilee Research Event，a Two-DaySymposium，Nottingham，UK，Apr.8-9，1997，1，449-452)。根據(jù)Zhu，過飽和的短脈沖引發(fā)結(jié)晶，并且在整個(gè)結(jié)晶過程中，利用pH變化來保持過飽和水平的恒定。此外，Zhu嘗試盡可能提高過飽和水平以便縮短操作時(shí)間。
然而，過飽和被認(rèn)為存在形成無定形物質(zhì)和產(chǎn)生結(jié)晶缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，采用目前已知的依靠過飽和溶液的結(jié)晶方法，必須在每種情況下建立適當(dāng)?shù)倪^飽和水平，設(shè)法找到結(jié)晶速率和所形成晶體的質(zhì)量之間的妥協(xié)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是克服目前已知的結(jié)晶方法的局限性和缺點(diǎn)。
通過本發(fā)明的方法和裝置實(shí)現(xiàn)前述和進(jìn)一步的目的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供弱酸性和/或弱堿性化合物的結(jié)晶方法，所述化合物具有不帶電形態(tài)和至少一種帶電形態(tài)，所述方法包括下列步驟a)提供所述化合物在溶劑中的溶液，所述溶液具有起始pH值和所述化合物的起始總濃度，選擇所述起始pH值使得該化合物在所述溶液中主要以所述帶電形態(tài)存在，選擇所述起始總濃度使之大于所述不帶電形態(tài)的固有溶解度；b)逐步改變所述溶液的pH值，其改變方向?yàn)槭顾龌衔锶芙舛冉档椭敝吝_(dá)到預(yù)定的目標(biāo)pH值，在該pH值下所述溶液處于基本飽和狀態(tài)，并且所述不帶電形態(tài)的濃度基本等于其所述固有溶解度；和c)保持所述溶液處于基本飽和狀態(tài)，同時(shí)允許形成所述化合物的晶體。
在此過程中，以所關(guān)注的化合物的比較濃但不飽和的溶液開始，即，總濃度大于不帶電形態(tài)的固有溶解度。通過朝著降低所述化合物溶解度的方向逐步改變?cè)撊芤旱膒H值，可以快速進(jìn)入溶液處于基本飽和狀態(tài)的狀況。使溶液保持基本飽和狀態(tài)，隨后在最期望的條件下進(jìn)行結(jié)晶。具體而言，可以避免與從過飽和狀態(tài)結(jié)晶相關(guān)的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的方法適用于多種溶劑；具體而言，溶劑可以是水或水基溶劑的混合物。適用性的先決條件是所關(guān)注的化合物在所述溶劑中表現(xiàn)為弱酸和/或弱堿。在本文中，弱酸應(yīng)該理解為pK值為2-7的化合物，而弱堿應(yīng)該理解為pK值為7-12的化合物。本方法也適用于具有一個(gè)以上pK值的化合物。
具有一種以上形態(tài)的化合物的總濃度定義為存在于溶液中的所有化合物形態(tài)的濃度總和。在平衡狀態(tài)下，該總濃度等于化合物的有效溶解度。
化合物在給定溶劑體系中的固有溶解度定義為存在不帶電形態(tài)沉淀時(shí)，在平衡情況下可以達(dá)到的不帶電形態(tài)的最大濃度。因此，弱酸和/或弱堿的固有溶解度等于在基本上所有化合物以其不帶電形態(tài)存在時(shí)該化合物的平衡狀態(tài)總濃度。對(duì)于很多弱酸性和/或弱堿性化合物可以通過適當(dāng)調(diào)節(jié)pH值達(dá)到此條件。確定固有溶解度的方法在本領(lǐng)域是已知的(例如參見Avdeef，A.pH-metric solubility.1.Solubility-pHprofiles from Bjerrum plots.Gibbs buffer and pKA in the solid state.Pharmacy andPharmacology Communications 4(3)，1998，165-178)。
本發(fā)明的有利實(shí)施方案限定在從屬權(quán)利要求中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，上述步驟b)進(jìn)一步包括升高所述化合物的總濃度。有利的是通過引發(fā)所述溶劑緩慢蒸發(fā)，尤其是在將pH值調(diào)節(jié)到所述目標(biāo)pH值之后而實(shí)現(xiàn)。
在又一實(shí)施方案中，保持所述溶液處于基本飽和狀態(tài)的步驟包括，當(dāng)引發(fā)所述溶劑的緩慢蒸發(fā)時(shí)保持pH值基本恒定。
在另一實(shí)施方案中，保持所述溶液處于基本飽和狀態(tài)的步驟包括，監(jiān)控所述不帶電形態(tài)的濃度和調(diào)節(jié)pH值，使得所述不帶電形態(tài)的濃度保持在大于其所述固有溶解度的預(yù)定容許范圍內(nèi)。在實(shí)踐中，將需要連續(xù)或時(shí)常監(jiān)控不帶電形態(tài)的濃度。如果所述濃度達(dá)到超出所述預(yù)定容許范圍的值，則分別向溶液中加入少量強(qiáng)酸或強(qiáng)堿，例如鹽酸或氫氧化鉀，直到不帶電形態(tài)的濃度回到容許范圍內(nèi)。
在又一實(shí)施方案中，保持所述溶液處于基本飽和狀態(tài)的步驟包括，監(jiān)控所述化合物的總濃度和調(diào)節(jié)pH值，使得所述化合物的總濃度保持在預(yù)定的總?cè)芙舛惹€以上的預(yù)定容許范圍內(nèi)。在實(shí)踐中，將需要連續(xù)或時(shí)常監(jiān)控總濃度。此外，需要獲取作為pH值的函數(shù)的所述化合物的總濃度的預(yù)定曲線，至少在所關(guān)注的pH范圍。確定這種溶解度曲線的方法在本領(lǐng)域是已知的(例如參見Avdeef，A.Physicochemicalprofiling(solubility，permeability and charge state).Current Topics in MedicinalChemistry(Hilversum，NL)1(4)，2001，277-351)。如果在瞬時(shí)pH值下化合物的總濃度超過所述預(yù)定容許范圍而與所述總?cè)芙舛惹€不符，則分別向溶液中加入少量強(qiáng)酸或強(qiáng)堿，例如鹽酸或氫氧化鉀，直到在所得到的pH值下的總濃度回到容許范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供實(shí)施弱酸性和/或弱堿性化合物結(jié)晶的裝置，所述裝置包含a)所述溶液的容器；
b)測(cè)量所述溶液pH值的探測(cè)器；c)向所述溶液中加入受控量的酸和堿的定量裝置；d)測(cè)量存在于溶液中的至少一種化合物形態(tài)的濃度的傳感器裝置；和e)作用于所述定量裝置的控制裝置，其響應(yīng)接收自所述pH探測(cè)器和所述傳感器裝置的信號(hào)，對(duì)所述定量裝置編程以調(diào)節(jié)所述pH值來匹配預(yù)定曲線。


結(jié)合附圖參考本發(fā)明的各種實(shí)施方案的以下描述，本發(fā)明的上述和其它特征和目的以及實(shí)現(xiàn)它們的方式將更顯而易見并能更好的理解本發(fā)明，其中圖1示出弱堿B的溶解度-pH曲線；圖2示出弱酸HA的溶解度-pH曲線；圖3示出根據(jù)圖1的弱堿的溶解度-pH曲線，具有從飽和溶液和適量固體開始的從高pH值到低pH值的滴定路徑；圖4示出以下化合物的飽和溶液的Bjerrum圖(a)酮基布洛芬(酸)；(b)普萘洛爾(堿)；和(c)依那普利(兩性電解質(zhì))；圖5示出根據(jù)圖1的弱堿的溶解度-pH曲線，具有用不飽和溶液從低pH值到高pH值的滴定路徑；圖6示出法莫替丁的Bjerrum圖，其中實(shí)線表示沒有沉淀的對(duì)比情況，而圓圈顯示從低pH到高pH滴定得到的數(shù)據(jù)；圖7示出不同物質(zhì)濃度下弱酸(A)和弱堿(B)的一系列Bjerrum圖，所述濃度為(a)0.02mg/ml，(b)0.1mg/ml，(c)1.0mg/ml，(d)10mg/ml，(e)100mg/ml；圖8示出具有不同起始濃度的可待因的溶解度-pH曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例使用雙氯酚酸鈉、法莫替丁、氟比洛芬、呋塞米、雙氫氯噻嗪、酮基布洛芬、普萘洛爾和奎寧作為實(shí)施例。這些化合物可購(gòu)買到。所有這些化合物是pK值通常在2-10范圍內(nèi)的弱酸或弱堿或兩性電解質(zhì)。
弱堿和/或弱酸的溶解度圖1示出弱堿B的溶解度曲線，其中有效溶解度S作為pH值的函數(shù)。有效溶解度S等于平衡狀態(tài)下化合物的總濃度。該曲線也被稱為“溶解度-pH曲線”。暫且假定，堿B的溶液和與該溶液接觸的基本量的固體存在平衡狀態(tài)。在pH值非常高時(shí)(區(qū)域a)，基本上所有化合物以不帶電的堿形態(tài)B存在，也稱為游離堿形態(tài)。在pH值非常低時(shí)(區(qū)域d)，基本上所有化合物以質(zhì)子化形態(tài)BH+存在。在中間pH值時(shí)，不帶電形態(tài)和質(zhì)子化形態(tài)以依據(jù)pH值的比率共存。有效溶解度S等于平衡狀態(tài)下B和BH+濃度的總和。如圖1所示，不帶電形態(tài)的溶解度，也被稱為固有溶解度S0，其小于質(zhì)子化形態(tài)的溶解度S+，也被稱為鹽溶解度。
再考慮區(qū)域a，發(fā)現(xiàn)有效溶解度S基本上與pH無關(guān)。這是因?yàn)樵趐H值非常高時(shí)pH值的微小變化實(shí)際上對(duì)不帶電形態(tài)和質(zhì)子化形態(tài)之間的非常大的比率沒有影響。因此，有效溶解度S基本上等于固有溶解度S0。
現(xiàn)在考慮稍微低一些的pH值的情況(見圖1中區(qū)域b)，一些化合物將是其質(zhì)子化形態(tài)BH+。此時(shí)，有效溶解度S包含兩方面，分別反映不帶電形態(tài)和質(zhì)子化形態(tài)的貢獻(xiàn)。在區(qū)域b中，降低pH值與有效溶解度的升高相關(guān)?；A(chǔ)平衡可以描述為
換句話說，溶液中不帶電形態(tài)B與其溶液中帶電的對(duì)應(yīng)部分BH+以及不帶電的固體形態(tài)B(s)處于平衡狀態(tài)。
在區(qū)域b中，降低pH引起B(yǎng)質(zhì)子化為BH+，也反過來引起固體B(s)的溶解以代替“損失的”B。
此過程將持續(xù)至達(dá)到所謂“完美的”緩沖體系(例如參見Avdeef，A.，2001，loc.Cit.)。在該點(diǎn)，指定為圖1中的點(diǎn)2，固體游離堿B(s)與其固體共軛酸BH+(s)共存，因此只要兩種互變固體存在，就迫使pH和有效溶解度恒定。該特殊pH點(diǎn)被指定為Gibbs’pKa(pKaGIBBS)。與這種現(xiàn)象相關(guān)的平衡方程式為相關(guān)的平衡常數(shù)為KaGTBBS={H+}{B(s)}{BH(s)+}]]>點(diǎn)2處的有效溶解度由固有溶解度和鹽溶解度的總和得到S＝S0+Si.
從點(diǎn)2移動(dòng)到較低pH值(即，區(qū)域c)，此處固體相只由質(zhì)子化形態(tài)BH+(s)組成，BH+的濃度恒定并等于鹽溶解度。B質(zhì)子化為BH+導(dǎo)致形成進(jìn)一步質(zhì)子化的固體和溶液中組分B的損失。
BH+→BH+(s)因此，有效溶解度降低直至到達(dá)區(qū)域d。在區(qū)域d中，不再有可轉(zhuǎn)化為BH+(s)的B，主要的平衡現(xiàn)在描述為
當(dāng)涉及弱酸性化合物HA而不是弱堿B時(shí)，相關(guān)溶解度曲線具有如圖2中所示的一般外觀。在此，不帶電形態(tài)HA，也稱為游離酸形態(tài)在低pH值下占多數(shù)，而在較高pH值下，脫質(zhì)子化作用增加而產(chǎn)生帶負(fù)電的形態(tài)A-。當(dāng)涉及具有一個(gè)以上pK值的化合物時(shí)，溶解度曲線將具有圖1和2中所示曲線的組合外觀，同時(shí)物質(zhì)在酸性條件下帶正電，在堿性條件下帶負(fù)電。
確定溶解度根據(jù)所謂“pSol方法”，利用上述例如弱堿B從高pH值到低pH值的滴定來電位測(cè)定溶解度曲線(例如參見Avdeef，a.，1998，loc.cit.)。然而，在pSol滴定中，“完美”緩沖體系的現(xiàn)象不是經(jīng)常遇得到的，這是由于為了得到良好的滴定結(jié)果，適宜在研究中只使用少量化合物。由此導(dǎo)致在達(dá)到對(duì)應(yīng)于圖1中點(diǎn)2的最大有效濃度之前，全部量的化合物就被溶解了。這示于圖3中，其中pH值沿著溶解度曲線下降，直至到達(dá)圖3中標(biāo)注為2′的點(diǎn)。在該點(diǎn)化合物完全溶解；當(dāng)進(jìn)一步降低pH值時(shí)，溶液中的量不改變，如圖3中的水平虛線所示。因此，化合物的總濃度保持恒定在值CT處。
溶解度-pH曲線的測(cè)量在“pSol”裝置上進(jìn)行(例如參見Avdeef，a.，1998，loc.cit.)。使用pSol裝置的電位溶解度測(cè)量將下列數(shù)據(jù)作為輸入?yún)?shù)所述化合物的重量、溶液的體積、測(cè)量的pKa和測(cè)量的(或計(jì)算的)辛醇/水分配系數(shù)、logP。后面的參數(shù)用于計(jì)算固有溶解度S0，使用Hansch-型表達(dá)式logS0＝1.17-1.38*logP或中等親油性的可電離分子的改進(jìn)模型logS0＝-2.17-0.0082logP-0.134(logP)2使用所述化合物的重量、溶液的體積、pKa和估算的S0，采用數(shù)值程序在測(cè)試之前模擬整個(gè)滴定曲線。模擬的曲線用作在滴定過程中收集各個(gè)pH測(cè)量值的儀器的模板。含有沉淀的pH范圍由模擬顯而易見。樣品懸浮液的滴定朝著溶解的方向進(jìn)行，最終良好地經(jīng)過完全溶解的點(diǎn)。由典型的Noyes-Whitney表達(dá)式描述的固體溶解速率取決于儀器所考慮的許多因素。例如，當(dāng)接近完全溶解點(diǎn)時(shí)儀器減緩了pH數(shù)據(jù)采集的速率；在此情況下溶解附加固體需要的時(shí)間大量增加。只有在沉淀完全溶解之后，儀器才快速收集剩余的數(shù)據(jù)。典型地，需要3-10個(gè)小時(shí)用于收集全部平衡狀態(tài)溶解度數(shù)據(jù)。預(yù)計(jì)化合物越不溶(基于模板)，測(cè)試時(shí)間就越長(zhǎng)。
Bierrum圖如在分析化學(xué)中所公知的，Bjerrum圖是nH對(duì)pH的圖，其中nH是物質(zhì)的分子中結(jié)合氫的平均數(shù)。Bjerrum圖顯示了依據(jù)在nH的半整數(shù)位置的pH值的任意pKa值。如從上述涉及的各種平衡中所了解的，沉淀的存在引起B(yǎng)jerrum圖的移動(dòng)，產(chǎn)生表觀pKa值，下文中表示為pkaApp，對(duì)于酸而言其移向較高值，對(duì)于堿而言其移向較低值。在圖4中示出下列物質(zhì)飽和溶液的Bjerrum圖(a)酮基布洛芬(表現(xiàn)為弱酸)；(b)普萘洛爾(表現(xiàn)為弱堿)；和(c)依那普利(表現(xiàn)為兩性電解質(zhì))。
固有溶解度S0可以通過觀測(cè)曲線，應(yīng)用下面的關(guān)系式推導(dǎo)出來。
log S0＝log(C/2)-|pKaApp-pKa|其中C為樣品濃度。
除了溶解度-pH曲線和Bjerrum圖之外，從pSol方法得到的其它類型的圖是FluxFactor Profile(參見Avdeef，A.，1998，loc.cit.)。Flux Factor Profile是顯示所有種類化合物的濃度分?jǐn)?shù)作為pH的函數(shù)的圖表。
結(jié)晶方法為了得到晶體，將涉及圖3的上述滴定方向反轉(zhuǎn)。在弱堿性化合物B的情況下，由化合物的不飽和溶液在低起始pH值處開始，如圖5中描述的由點(diǎn)4開始。換句話說，選擇起始pH值和起始總濃度CT使得化合物在溶液中主要甚至完全以帶電形態(tài)BH+存在。如圖5所示，該起始總濃度CT大于不帶電形態(tài)B的固有溶解度S0。
隨后，逐步增加pH值。由此引起B(yǎng)H+向B脫質(zhì)子化作用的增加，但起初沒有固相沉淀。在到達(dá)點(diǎn)2′時(shí)，停止滴定。在此目標(biāo)點(diǎn)2′處，不帶電形態(tài)的濃度達(dá)到最大值[B]max，其與固有溶解度S0相等。因此，已經(jīng)得到所關(guān)注化合物的飽和溶液，這可用于在基本飽和狀態(tài)進(jìn)行結(jié)晶。
應(yīng)該注意到，目標(biāo)點(diǎn)2′可以選在溶解度-pH曲線的任何地方，只要在點(diǎn)2′處的總濃度位于S0和S0+S+之間即可，如圖5所示。例如，可以由接近飽和的溶液開始，即，起始總濃度CT只稍低于鹽濃度S+，隨后可以逐步增加pH值直至到達(dá)溶解度-pH曲線上相關(guān)的交叉點(diǎn)2′。
然而，由于實(shí)際的限制，可能很難精確到達(dá)目標(biāo)點(diǎn)2′。如果加入太多堿，則pH值超過對(duì)應(yīng)于點(diǎn)2′的pH值，并可能形成過飽和溶液。因此，通常在非常接近溶解度-pH曲線的某點(diǎn)停止滴定，該點(diǎn)對(duì)應(yīng)于略微不飽和的溶液。通過將溶液保存在無蓋的瓶中并允許緩慢的溶劑蒸發(fā)，溶液的濃度將緩慢地增加以至最終達(dá)到飽和狀態(tài)。這是結(jié)晶的起始點(diǎn)。如下面將更詳細(xì)討論的，在基本飽和條件下的結(jié)晶需要采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣肀３秩芤后w系一直盡可能接近溶解度-pH曲線。
當(dāng)涉及弱酸性化合物HA而不是弱堿時(shí)，相關(guān)溶解度圖具有如圖2所示的一般外觀。因此，當(dāng)上述結(jié)晶過程用于弱酸時(shí)，通常有必要由高pH值下的不飽和溶液開始，并逐步降低pH值直至到達(dá)溶解度-pH曲線上的目標(biāo)點(diǎn)。
當(dāng)涉及兩性電解質(zhì)化合物時(shí)，原則上可以從非常高或非常低的pH值開始，并朝向溶解度-pH曲線的相應(yīng)部分的目標(biāo)pH值移動(dòng)。
將沒有沉淀的條件下滴定的Bjerrum圖作為參比曲線是有幫助的。借助于該參比曲線，溶解度曲線中的點(diǎn)1和2′可以限定在Bjerrum圖中。圖6顯示法莫替丁的Bjerrum圖，我們認(rèn)為在較低pH值下該兩性電解質(zhì)的化合物表現(xiàn)為堿。圖6中的實(shí)線代表沒有沉淀的參比情況，而圓圈顯示pH從低到高滴定得到的數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)曲線和參比曲線在兩個(gè)不同的點(diǎn)會(huì)合。第一個(gè)點(diǎn)與溶解度曲線中的點(diǎn)2′相同。這表示在溶液中達(dá)到未帶電形態(tài)的最大濃度。在該點(diǎn)，帶電形態(tài)的濃度仍很高，但不帶電形態(tài)已經(jīng)達(dá)到其最大濃度。繼續(xù)滴定朝著得到更不溶形態(tài)的方向改變pH值，觀察到離子形態(tài)的濃度降低。越來越多的BH+失去H+轉(zhuǎn)化為沉淀B(s)，同時(shí)不帶電形態(tài)的濃度保持恒定。此過程將持續(xù)，直到到達(dá)實(shí)驗(yàn)曲線和參比曲線的另一個(gè)交叉點(diǎn)。該交叉點(diǎn)與溶解度曲線中的點(diǎn)1相同。在該點(diǎn)，沉淀完全并且離子形態(tài)達(dá)到其濃度最小值，在溶液中幾乎只存在不帶電形態(tài)。由于沉淀的存在，在點(diǎn)2′和1之間化合物顯示表觀pKa值(即，pKaApp)。如上所述，對(duì)于酸pKaApp移向較高值，對(duì)于堿移向較低值。
實(shí)際考慮使用飽和溶液進(jìn)行結(jié)晶即避免過飽和，大大降低形成無定形固體的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究化合物形成飽和溶液的趨勢(shì)的方法是有用的。這可以通過比較由pSol方法利用反向滴定獲得的溶解度-pH曲線或Bjerrum圖來完成。這將通過使用法莫替丁作為實(shí)施例并參考圖6中的Bjerrum圖來解釋。圖6的實(shí)驗(yàn)曲線通過從約11的較高pH值開始而獲得，在該pH值下不溶形態(tài)占優(yōu)勢(shì)。如上所述，在點(diǎn)1和2′之間的范圍內(nèi)實(shí)驗(yàn)曲線與參比曲線的偏差是由于沉淀的存在所致。通過從較高到較低pH值的滴定，沒有出現(xiàn)過飽和。
如果滴定的方向相反，即，如果通過升高pH值從其可溶形態(tài)向不溶形態(tài)來滴定法莫替丁，則實(shí)驗(yàn)確定的Bjerrum曲線通常與從另一個(gè)方向滴定獲得的Bjerrum曲線之間顯示出偏差。具體而言，過飽和將導(dǎo)致沉淀不在目標(biāo)點(diǎn)2′處開始，反而在pH值稍高的點(diǎn)2″處開始。換句話說，由低到高pH值滴定的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將沿著參比曲線直至到達(dá)點(diǎn)2″。此外，在開始沉淀的點(diǎn)2″處，結(jié)晶速率將很大，因而存在形成無定形固體的很大可能性。
因此，為了得到良好的結(jié)晶產(chǎn)物，溶液中不帶電化合物的濃度應(yīng)該保持與其固有溶解度值相等。
在最簡(jiǎn)單的方法中，足以接近目標(biāo)點(diǎn)2′，隨后簡(jiǎn)單地保持pH值基本恒定，同時(shí)引起所述溶劑的緩慢蒸發(fā)。在溶解的化合物量實(shí)質(zhì)上大于以晶體形態(tài)收集的固體量時(shí)，上述方法將起作用。換句話說，需要使用相對(duì)大量的溶液和收集比較少量的晶體。隨后結(jié)晶將基本上只在目標(biāo)點(diǎn)2′處進(jìn)行。
然而，在大多數(shù)情況下，期望收集盡可能多的結(jié)晶固體。這意味著，在到達(dá)目標(biāo)點(diǎn)2′之后，系統(tǒng)將沿著圖5中所示的溶解度曲線發(fā)展。因此，有必要使pH值適應(yīng)變化的濃度，反之亦然。
實(shí)際上，這可以通過監(jiān)控不帶電形態(tài)的濃度和調(diào)節(jié)pH值來實(shí)現(xiàn)，使得不帶電形態(tài)的濃度保持在固有溶解度之上的預(yù)定容許范圍內(nèi)。作為替代方案，可以監(jiān)控化合物的總濃度并調(diào)節(jié)pH值，使得總濃度保持在預(yù)定的總?cè)芙舛惹€之上的預(yù)定容許范圍內(nèi)。
這可以通過適用裝置例如那些用于電位溶解度測(cè)量的裝置來實(shí)現(xiàn)。除用于溶液的容器和用于測(cè)量所述溶液pH值的適當(dāng)探測(cè)器之外，該裝置還包括用于向所述溶液中加入可控量的酸和堿的定量裝置。此外，該裝置還包括用于測(cè)量存在于溶液中的至少一種化合物形態(tài)的濃度的傳感器裝置和作用于定量設(shè)備的控制單元，該控制單元響應(yīng)接收自pH-探測(cè)器和傳感器裝置的信號(hào)。將該定量設(shè)備編程以調(diào)節(jié)pH值來匹配預(yù)定曲線。
優(yōu)選容器由玻璃制造并可以配備攪拌裝置，例如磁力攪拌器。測(cè)量pH值的探測(cè)器可以是傳統(tǒng)的玻璃電極，盡管也可以使用本領(lǐng)域已知的其它探測(cè)器類型。用于加入可控量的酸和堿溶液例如1N HCl-和NaOH-或KOH-溶液的定量裝置可以包括導(dǎo)入容器的分配器玻璃管和適當(dāng)體積的定量單元。傳感器裝置通常取決于待檢測(cè)的物質(zhì)的特性；例如，可以使用UV或可見光光度探測(cè)系統(tǒng)。控制裝置通常包括若干信號(hào)輸入通道，即用于輸入來自pH探頭、傳感器裝置和其它監(jiān)控裝置例如溫度測(cè)量裝置的信號(hào)。此外，控制裝置將包括可編程單元和輸入設(shè)備，所述輸入設(shè)備用于輸入所需規(guī)范、尤其是溶解度曲線和用于輸入某些操作者指令。
濃度影響當(dāng)允許在結(jié)晶期間蒸發(fā)時(shí)，產(chǎn)生的濃度變化將引起表觀pKa值根據(jù)下列方程式改變logS0=logC2-|pKaAPP-pKa|]]>10倍的濃度變化導(dǎo)致表觀pKa值的改變大約1log單位。這示于圖7中，圖7示出一系列具有不同量的加入的弱酸(A)和弱堿(B)樣品的Bjerrum圖，兩者分子量為300和固有溶解度為5μg/mL(pS0＝4.8)，鹽溶解度為75mg/ml(pSa，pSBH＝0.6)。樣品濃度為(a)0.02mg/ml，(b)0.1mg/ml，(c)1.0mg/ml，(d)10mg/ml，(e)100mg/ml。如圖5所示，隨著樣品濃度的增大，對(duì)于弱酸曲線從pKa向上移動(dòng)，對(duì)于弱堿從pKa向下移動(dòng)。
換句話說，溶解度-pH曲線分別取決于表觀pKa值、化合物的總濃度。因此，溶解度-pH曲線應(yīng)該通過測(cè)量pH值、化合物的總濃度和應(yīng)用適當(dāng)?shù)男拚齺聿粩嗟馗拢谌跛岬那闆r下通過下式給出logS0=logC2+pKaAPP-pKa]]>和logS=log(1+[H+]KaAPP)+logS0.]]>然而，圖7示出在某種條件下表觀pKa值、化合物的總濃度分別對(duì)溶解度-pH曲線的影響是有限的。實(shí)際上，濃度的變化應(yīng)該小于5倍。如圖8中所示，當(dāng)使用具有總濃度約為58mg/mL的可待因來滴定時(shí)，在pH約為7時(shí)開始沉淀。當(dāng)使用總濃度為13mg/mL的可待因來滴定時(shí)，在pH約為8時(shí)開始沉淀。盡管如此，在高pH值時(shí)兩種溶解度-pH曲線重疊。因?yàn)樵谏鲜龅慕Y(jié)晶過程中pH滴定停止在非常接近溶解度-pH曲線中的目標(biāo)點(diǎn)2′的點(diǎn)處，因此溶液的總濃度從開始直到發(fā)生結(jié)晶通常改變不超過5倍。在這些情況下，溶解度-pH曲線可以認(rèn)為幾乎與溶液濃度無關(guān)。
權(quán)利要求
1.弱酸性和/或弱堿性化合物的結(jié)晶方法，所述化合物具有不帶電形態(tài)和至少一種帶電形態(tài)，該方法包括下列步驟a)提供所述化合物在溶劑中的溶液，所述溶液具有起始pH值和所述化合物的起始總濃度，選擇所述起始pH值使得該化合物在所述溶液中主要以所述帶電形態(tài)存在，選擇所述起始總濃度使其大于所述不帶電形態(tài)的固有溶解度；b)逐步改變所述溶液的pH值，其改變方向?yàn)槭顾龌衔锶芙舛冉档?，直至達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)pH值，在該pH值下所述溶液處于基本飽和狀態(tài)，所述不帶電形態(tài)的濃度基本等于其所述固有溶解度；和c)保持所述溶液處于基本飽和狀態(tài)，同時(shí)允許形成所述化合物的晶體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟b)進(jìn)一步包括升高所述化合物的總濃度。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟c)包括保持pH值基本恒定，同時(shí)引發(fā)所述溶劑的緩慢蒸發(fā)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟c)包括監(jiān)控所述不帶電形態(tài)的濃度和調(diào)節(jié)pH值，使得所述不帶電形態(tài)的濃度保持在其所述固有溶解度以上的預(yù)定容許范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟c)包括監(jiān)控所述化合物的總濃度和調(diào)節(jié)pH值，使得所述化合物的總濃度保持在預(yù)先確定的總?cè)芙舛惹€以上的預(yù)定容許范圍內(nèi)。
6.實(shí)施根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法的裝置，包含a)所述溶液的容器；b)測(cè)量所述溶液pH值的探測(cè)器；c)向所述溶液中加入可控量的酸和堿的定量裝置；d)測(cè)量存在于溶液中的至少一種化合物形態(tài)的濃度的傳感器裝置；和e)作用于所述定量設(shè)備的控制裝置，該控制裝置響應(yīng)接收自所述pH探測(cè)器和所述傳感器裝置的信號(hào)，對(duì)所述定量裝置編程以調(diào)節(jié)所述pH值從而匹配預(yù)定曲線。
全文摘要
具有不帶電形態(tài)和至少一種帶電形態(tài)的弱酸性和/或弱堿性化合物的結(jié)晶方法，包括下列步驟a)提供所述化合物在溶劑中的溶液，所述溶液具有起始pH值和所述化合物的起始總濃度，選擇所述起始pH值使得該化合物在所述溶液中主要以所述帶電形態(tài)存在，選擇所述起始總濃度使其大于所述不帶電形態(tài)的固有溶解度；b)逐步改變所述溶液的pH值，其改變方向?yàn)槭顾龌衔锶芙舛冉档?，直至達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)pH值，在該pH值下所述溶液處于基本飽和狀態(tài)，所述不帶電形態(tài)的濃度基本等于其所述固有溶解度；和c)保持所述溶液處于基本飽和狀態(tài)，同時(shí)允許形成所述化合物的晶體。
文檔編號(hào)B01D9/02GK1923328SQ200610111599
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者雷·杜-庫(kù)尼, 曼弗雷德·坎西, 約格·胡維勒 申請(qǐng)人:F·霍夫曼-拉·羅奇股份有限公司