專利名稱：用于將微流體裝置與流體處理裝置接口的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于化學(xué)、生物和生化處理或反應(yīng)的微流體電路領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明公開了用于將微流體裝置與流體處理裝置接口的裝置和方法。
背景技術(shù)：
近年來，制藥、生物科技、化學(xué)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)逐漸采用含有微室和通道結(jié)構(gòu)的裝置以用于執(zhí)行各種不同的反應(yīng)和分析。這些裝置，通常稱為微流體裝置，允許減少執(zhí)行一個(gè)化驗(yàn)所需要的試劑和樣本量。它們還能使其以很可預(yù)知和可再現(xiàn)方式并行或依次地發(fā)生大量反應(yīng)而沒有人的介入。微流體裝置因此保證裝置實(shí)現(xiàn)微全體分析系統(tǒng)(微-TAS)，該定義描述了具有傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)功能的小型化裝置。
通常，在微-TAS裝置的所有嘗試可以表現(xiàn)為兩個(gè)方式根據(jù)負(fù)責(zé)流體運(yùn)輸?shù)牧透鶕?jù)用于指引流體流動(dòng)的機(jī)構(gòu)。前者稱為電動(dòng)機(jī)。后者稱為閥門并構(gòu)成邏輯或模擬促動(dòng)器，對(duì)于多種基本操作是必要的，例如流體的容量定量、流體混合、將一組流體進(jìn)口連接到一組流體出口、以足夠緊密的方式密封容器(根據(jù)本發(fā)明到氣體或到液體通道)而允許流體存儲(chǔ)、調(diào)節(jié)流體流速。微流體網(wǎng)絡(luò)上的閥門和電動(dòng)機(jī)的組合，由輸入裝置執(zhí)行以載入裝置，并由讀數(shù)裝置執(zhí)行以測(cè)量分析的結(jié)果，使得微-TAS成為可能并可用。隨著裝置的性能和小型化的逐漸增強(qiáng)，為了研究和商業(yè)應(yīng)用，到宏觀領(lǐng)域的可靠和適用的接口的需要成為讓使用者開發(fā)這些系統(tǒng)的功能的一種需求。
顯然，現(xiàn)今的多數(shù)試劑以沒有專門為微流體設(shè)計(jì)的形式貯存，且這些形式是不同種類的，例如，在診斷領(lǐng)域和科研領(lǐng)域中的小瓶和試管，藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)中的微板。現(xiàn)存的這些標(biāo)準(zhǔn)(例如，生物分子篩選協(xié)會(huì)已經(jīng)定義了微板的公開標(biāo)準(zhǔn))已經(jīng)激發(fā)了多年的專門為通用標(biāo)準(zhǔn)形式而設(shè)計(jì)的大量流體處理工具的商業(yè)化。儀器的大型安裝的底座的可用性引入與流體存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)不相符的產(chǎn)品變得困難，這是因?yàn)榕c實(shí)驗(yàn)空間實(shí)用性、維護(hù)、成本和使用者習(xí)慣的原因。
流體處理裝置，也叫做流體處理器、分配裝置、樣本載入自動(dòng)機(jī)、化合物分配器、分配裝置、移液管、移液管工作臺(tái)，具有轉(zhuǎn)移流體的目的，尤其是液體，從流體貯液器轉(zhuǎn)移到另一流體貯液器。根據(jù)它們?cè)谶^程中的作用，參與典型流體處理過程的組件由此被分為三類(i)原始流體貯液器的來源，(ii)轉(zhuǎn)移流體的裝置，和(iii)流體被移動(dòng)到的流體貯液器中的容器。
概括地，并不總是確實(shí)需要自動(dòng)分配裝置，因?yàn)榉峙洳僮骺梢杂膳溆兄T如移液管或相似裝置的專用工具的人員執(zhí)行。但是，根據(jù)它們的總體特性能描述所有的分配裝置，例如運(yùn)行速度、性能、成本、污染問題和多功能。流體處理裝置的期望的需求是盡能的高速(以取得高生產(chǎn)力，以及允許在諸如溫度、試劑活性等相似條件下執(zhí)行化驗(yàn))、在來源和容器之間的最小污染、每次分配操作時(shí)的最小固定成本和最小成本(可消耗)、性能(計(jì)量精度、分配的容量范圍、足跡等)和多功能(多種形式的相符性、執(zhí)行的操作類型、來源和容器的自動(dòng)識(shí)別等)。
現(xiàn)有的所有流體處理裝置解決或部分解決這些需求，且使用者根據(jù)具體的應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)環(huán)境選擇。不同種類的環(huán)境，分配儀器-確切為用于流體存儲(chǔ)裝置-完全不同并采用不同的技術(shù)可棄吸頭和吸入裝置、浸在流體中的金屬釘、吸液針和隨后的沖洗和清潔操作、泵和管道、由壓電或其他機(jī)械裝置噴射的液滴。而且，圍繞分配技術(shù)的構(gòu)造及其自動(dòng)化程度大大不同，從制藥產(chǎn)業(yè)中的化合物實(shí)驗(yàn)室管理的復(fù)雜安裝到單個(gè)手持裝置。
微流體裝置處理在標(biāo)準(zhǔn)試劑化驗(yàn)環(huán)境中通常忽略的容量，因此它們通常以分配裝置的形式或以容器的形式參與該過程；實(shí)際上，不可能將微量流體移動(dòng)到宏觀容器中，因?yàn)樵诨?yàn)的隨后步驟中使用的檢測(cè)方法可能達(dá)不到靈敏度，或因?yàn)榉磻?yīng)只需要更大量的樣本。微流體分配裝置的一個(gè)例子是壓電噴嘴。微流體容器的一個(gè)例子是遺傳分析的微陣列。但是，應(yīng)該注意到，當(dāng)大量化驗(yàn)以微流體的形式執(zhí)行時(shí)，“微尺度-到-微尺度裝置”的流體轉(zhuǎn)移就會(huì)變成非常重要；如果那樣，微流體裝置將會(huì)也作為來源參與該過程。
向心裝置是微流體裝置的特有類別，其中微-流體裝置以這種方式在轉(zhuǎn)動(dòng)軸周圍旋轉(zhuǎn)，使得向心加速度在微流體裝置自身和包含在微流體裝置內(nèi)的任一流體上產(chǎn)生明顯的離心力。如果角動(dòng)量改變，離心力在徑向和切線方向上充當(dāng)電動(dòng)機(jī)。但是，這種力并行施加到包含在微流體裝置內(nèi)的任一物質(zhì)，包括被包含在進(jìn)口中的流體。在大多數(shù)的向心微流體裝置中，例如Gyros AB、Tecan AG、Burstein科技公司等生產(chǎn)的那些裝置。例如，微-流體裝置形狀為盤形，且轉(zhuǎn)動(dòng)軸與正面垂直并經(jīng)過盤的中心。因此，離心力還與盤的表面平行顯然，在表面上制造的非密封輸入需要很特有的形狀從而防止流體從進(jìn)口孔溢出。
這些裝置中的進(jìn)口的可能的幾何形狀是一個(gè)圓錐體，其頂點(diǎn)被與其底座平行的平面切開，已知為截錐體，其中進(jìn)口孔位于被截錐體的頂部上。當(dāng)包含在進(jìn)口中的流體上的離心力超過重力和表面張力時(shí)，輸入貯液器的唯一的可用量是容量的一部分，由比進(jìn)口孔的最大半徑大的半徑所描述。這將進(jìn)口的容量明顯限制為實(shí)際貯液器容量的一部分，如果流體被分配超過這部分(例如，當(dāng)處理小容量時(shí)流體分配系統(tǒng)的受限的分配精度)，則不能防止不期望的溢出。
另外，已知有多種不同的技術(shù)，例如，注射模塑約束進(jìn)口的幾何形狀。在注射模塑過程中，復(fù)制的裝置必須從決定其形狀的模子中抽出，并且如果先前提到的具有截錐體形狀的進(jìn)口由頂部連接到模子結(jié)構(gòu)，則該操作變得不可行?？梢宰⒁獾剑瑢?duì)于代表性的微流體裝置的容量，多數(shù)流體的表面張力值特性防止它們當(dāng)輸入端不垂直時(shí)流出裝置，使得微流體裝置能保持靜止-以空間的任何方向(例如，水平方向)。當(dāng)微流體裝置受制于小加速度或?qū)τ谟羞m當(dāng)?shù)姆较虻哪切┘铀俣葧r(shí)，這種現(xiàn)象保持有效。
在第一實(shí)施例中的接口微流體裝置的難題是將流體從傳統(tǒng)的來源(例如，小管、微量滴定板或艾本德(Eppendorf)管)載入到微流體裝置中的問題。這種接口的難題過去已經(jīng)典型地提出在專門的工程學(xué)、為給定微流體裝置常規(guī)的專有分配裝置，或適當(dāng)?shù)亍昂暧^尺度-到-微觀尺度界面”的設(shè)計(jì)提出。這種接口通過將其應(yīng)用延伸到微觀尺度領(lǐng)域，而允許有效使用現(xiàn)有的下部構(gòu)造和流體載入設(shè)備。雖然這種方法具有通過使用現(xiàn)有的下部構(gòu)造而減少切換成本的優(yōu)點(diǎn)，但是它時(shí)常將該優(yōu)點(diǎn)限定為隨小型化效果產(chǎn)生的優(yōu)點(diǎn)(例如小的試劑消耗、給定基層的數(shù)據(jù)點(diǎn)密度等)。
但是，當(dāng)宏觀接口在小型化裝置上執(zhí)行時(shí)，通常是大的活動(dòng)區(qū)犧牲地用于輸入?yún)^(qū)及其之間的間隔。這個(gè)輸入?yún)^(qū)在用高級(jí)高分辨率復(fù)制技術(shù)制造的裝置上執(zhí)行，有顯著的生產(chǎn)成本并減少在固定的微結(jié)構(gòu)的主尺寸(典型為4、6或8寸直徑的盤)上的有效空間。不過，依照提到的接口組織的輸入的產(chǎn)生增加了顯著的加工成本。另外，大的盤直徑應(yīng)該優(yōu)選保持在標(biāo)準(zhǔn)的微板足跡內(nèi)，而避免傳統(tǒng)的微量滴定板處理器中的盤的管理或?qū)ΜF(xiàn)有處理系統(tǒng)的軟件或硬件的需求的問題。當(dāng)微-裝置必須用在為微板形式設(shè)計(jì)的儀器中時(shí)，例如熒光和吸光閱讀器、恒溫器、成像裝置、離心機(jī)、振動(dòng)器、條形碼標(biāo)記器等，最大盤直徑的同樣限制也是明顯的。
目前方法的另外限制是大部分微流體裝置根據(jù)產(chǎn)生假的三維結(jié)構(gòu)的二維過程而設(shè)計(jì)和制造。通過以包含在網(wǎng)絡(luò)中的所有的組件(或它們的一部分)相同的深度蝕刻或有時(shí)擠壓基層，二維網(wǎng)絡(luò)被轉(zhuǎn)換成三維微結(jié)構(gòu)層。出于這個(gè)原因，大多數(shù)的微流體網(wǎng)絡(luò)基本上為平面或由具有平面構(gòu)造的多層制得。
這些特性代表在最普通的制造技術(shù)中的平版過程。平版印刷需要掩模，且每個(gè)掩模在平面基層上典型地對(duì)應(yīng)于給定的蝕刻深度。許多其它的加工過程有相似的約束例如，基層的激光燒蝕有一個(gè)受限的蝕刻深度，而微流體網(wǎng)絡(luò)典型地在平面基層上產(chǎn)生。還有通過疊層取得的裝置基本上是二維，其中不同薄片被切割并疊層在一起。對(duì)于熱壓法同樣有效，其中微結(jié)構(gòu)通過將平面基層壓在壓力機(jī)上獲得，也對(duì)注射模塑技術(shù)有效。注射模塑可能是最重要的大量生產(chǎn)技術(shù)底版被蝕刻-在硅、玻璃、SU8、聚醚醚酮或其它材料中-并可以通過電鍍到金屬模子插入物中來復(fù)制。微結(jié)構(gòu)插入物布置在對(duì)注入模子中的高溫聚合物定形的?？字?，且自從插入物基本產(chǎn)生于平版過程(或?qū)嵸|(zhì)上的平面技術(shù))，以這種方式復(fù)制的微結(jié)構(gòu)也分布在一個(gè)平面上。
在生產(chǎn)微流體裝置過程中通常的問題在于一個(gè)事實(shí)通常需要將流體載入裝置中的輸入必須用不同于在微構(gòu)造操作中使用的方法制造。這個(gè)問題產(chǎn)生于一個(gè)需求，即微-流體裝置必須從外部載入；因此輸入必須到達(dá)裝置的外表面。輸入制造通常需要后處理或特定的制造技術(shù)。這些過程的例子是基層本體的激光鉆孔、機(jī)械鉆孔、針穿透過軟基層和在含有微結(jié)構(gòu)的基層頂部上包含端口的蓋結(jié)構(gòu)的組件。但是，加工過程中的任何另外的過程不是期望的，因?yàn)樗馕吨@著的制造問題，例如成本增加、產(chǎn)量下降、生產(chǎn)率減少、灰塵污染破壞、相對(duì)的排列問題和過程質(zhì)量控制。
具體地，注射模塑過程是制造塑料裝置的通用方法。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，介質(zhì)存儲(chǔ)裝置出于大量生產(chǎn)規(guī)模的考慮可以廉價(jià)生產(chǎn)，還因?yàn)樗鼈儧]有穿通連接，且所有的精密分辨率結(jié)構(gòu)、數(shù)據(jù)被編碼的凹坑，可以在單個(gè)微平版印刷步驟中復(fù)制。當(dāng)需要穿通結(jié)構(gòu)時(shí)，用于制造的模子就變得更為復(fù)雜，且模制周期變得更長(zhǎng)因而增加了生產(chǎn)成本。例如，穿通連接可能需要另外的其它模子插入物，其應(yīng)當(dāng)精確匹配并連接到裝置上復(fù)制微結(jié)構(gòu)的插入物。在由兩個(gè)不同插入物形成的裝置的零件之間的流體連接意味著插入物位置的很關(guān)鍵的匹配，以及在兩個(gè)插入物之間的連接中的任一可能的間隙將會(huì)被流體聚合物在注入處填充，能潛在地?cái)_亂在復(fù)制的塊中的流體連接的一種現(xiàn)象。
當(dāng)它是注射模塑的情況時(shí)，其它的生產(chǎn)技術(shù)受到用于微流體裝置的輸入端口的有效和可靠制造的需求的挑戰(zhàn)。作為最后一個(gè)例子，因?yàn)楫a(chǎn)生灰塵和聚合物殘留，其可能會(huì)填充毛細(xì)管進(jìn)口并因此阻礙了流體的將來的開口，所以輸入端口的簡(jiǎn)單機(jī)械鉆孔也是很關(guān)鍵的。
微流體網(wǎng)絡(luò)的平面結(jié)構(gòu)實(shí)際上影響并決定微流體裝置的本體結(jié)構(gòu)的整個(gè)幾何構(gòu)造。因?yàn)樗械奈⒔Y(jié)構(gòu)位于二維平面上，所以多數(shù)基層實(shí)際上是平面多面體，特征為具有一個(gè)大表面區(qū)域(基本比另一個(gè)表面大)的兩個(gè)面，而兩個(gè)面基本平行于其中微結(jié)構(gòu)所位于的平面。這些面將是多面體的“正面”，而所有余下的面稱為“小面”。
可以理解，所有的幾何構(gòu)造，其中尤其為小面的面不能再與該概念有關(guān)，例如，通過有限元件分割。例如，盤的側(cè)表面(具有小高度的圓柱體)組成非平面表面，但是相同的表面可以由具有矩形形狀的大量小面所表示，并因此這里它可以看作盤的小面。另外，小面的延伸部，壓出在由正面所限定的平面之間界定的空間，在所有的情況下可以看作小面(或小面的部分)。
下面的這些考慮，顯然，大多數(shù)微流體裝置基本上有平面結(jié)構(gòu)，“平面”的含義是微結(jié)構(gòu)被放置在空間中的一個(gè)或多個(gè)表面上。此后，具有基本平面結(jié)構(gòu)的微流體裝置也被稱為“瓦片(tile)”。
解決上述問題的多種嘗試已經(jīng)在由Caliper生命科學(xué)有限公司(Caliper Life Science)提出的專利No.6.251,343中進(jìn)行了例示，其公開一種接口技術(shù)，其中微流體電路的輸入由安裝在裝置的頂部上的包含多個(gè)孔的蓋產(chǎn)生。該蓋板與同微流體網(wǎng)絡(luò)流體連通的本體結(jié)構(gòu)的端口配對(duì)，且孔允許分配流體和應(yīng)用其中含有流體的電連接。
這種方案依賴于本體結(jié)構(gòu)與蓋的接合質(zhì)量，并具有的優(yōu)點(diǎn)在于，該蓋的制造不需要與微流體裝置的制造中需要的相同的復(fù)制質(zhì)量-因此它的成本低(但是損害了另外的生產(chǎn)步驟)。而且，這個(gè)方案為了電泳設(shè)計(jì)，其中輸入端口預(yù)載有顯著量的流體，從而保證填充毛細(xì)管并允許電極與毛細(xì)管中的流體電接觸。這種接口的使用對(duì)于需要例如在微-升或次微升級(jí)別的非常少量流體的那些裝置和技術(shù)是很不明顯的，因?yàn)樵谏w和芯片之間的接口處收集微量流體更為關(guān)鍵，在不同零件之間的接合點(diǎn)發(fā)生。
在另一種方法中，由Aclara生物有限公司的公開號(hào)為WO 00/78456的專利，描述一種微流體裝置，其接口為平面并制造在微結(jié)構(gòu)層的頂部。接口以這種方式設(shè)計(jì)以與標(biāo)準(zhǔn)的96或384的微滴定板的井-到-井間距相符，這是制藥工業(yè)中的發(fā)明實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)。使用這種方法，單個(gè)芯片可以從標(biāo)準(zhǔn)的分配系統(tǒng)下載，好像它是單個(gè)微-滴定板。多個(gè)微流體裝置的載入操作因此變成單個(gè)裝置載入程序的多次重復(fù)，而載入時(shí)間因此與將被載入的裝置數(shù)量成比例。
另一種方法公布在Evotec OAI AG的公開號(hào)為WO 02/055197的專利中。在這個(gè)公開文件中，公開了一種樣本載體，其中微反應(yīng)在與標(biāo)準(zhǔn)的微滴定板相同的井中，但是表現(xiàn)為化驗(yàn)量的顯著減少。這種減少通過防止蒸發(fā)的專用裝置變得可行，其包括用硬蓋蓋住裝置來緊密密封井，通過為了少量分配優(yōu)化的專用分配裝置和為了這種形式設(shè)計(jì)的讀數(shù)裝置執(zhí)行。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，雖然為了簡(jiǎn)化載入操作，但是Evotec還商業(yè)化了與標(biāo)準(zhǔn)1536/384/96微滴定板形式相符的裝置。
這種方法基本接近流體處理和容器的當(dāng)前機(jī)構(gòu)，通過常規(guī)的方法具體提出這些限制(其中的蒸發(fā)和分配精度)。尤其，為了完全開發(fā)反應(yīng)小型化，分配精度必須對(duì)應(yīng)于容量的減少來增加，且Evotec因此商業(yè)化了具有性能增加的常規(guī)的分配裝置，以替換在工業(yè)中使用的傳統(tǒng)系統(tǒng)，其可以構(gòu)成采用的一個(gè)障礙。
這些常規(guī)的裝置需要基本上不同于常規(guī)吸移系統(tǒng)的分配頭，例如從其中分配頭是可棄(塑料吸頭)的技術(shù)到分配頭部不可棄的技術(shù)。與噴射印刷領(lǐng)域不同的是，其中包含在分配頭部?jī)?nèi)的流體在頭部使用期間內(nèi)不變化，這里流體被連續(xù)替換，且它們有非常不同的化學(xué)屬性。最為重要的是會(huì)避免任何可能的污染，且不可棄的分配頭部的使用因此組成需要清洗和清洗過程的質(zhì)量檢查的限制，否則頭部的替換會(huì)伴隨有操作成本的顯著增加。
另一種方法公開在TECAN AG公司提出的公開號(hào)為WO 01/87475的專利中。本公開內(nèi)容描述接口的實(shí)施，意味著采用向心微流體盤到傳統(tǒng)自動(dòng)化流體處理系統(tǒng)。這通過在微流體結(jié)構(gòu)占據(jù)的區(qū)域的內(nèi)部區(qū)域中制造，具有分別對(duì)應(yīng)于行和列的384和96的井-板標(biāo)準(zhǔn)的間隙間距的48個(gè)輸入井而取得。使用這種方法，一半的微滴定板可以轉(zhuǎn)移到單個(gè)微流體裝置，而該裝置可以載有傳統(tǒng)的流體處理裝置。不過，由接口占據(jù)的表面不能用作另外的微結(jié)構(gòu)，因?yàn)榱黧w徑向向外流動(dòng)，并因此在輸入中的流體不會(huì)到達(dá)比輸入自身的半徑小的微結(jié)構(gòu)。
接口流體處理裝置的另一種方法如美國(guó)Caplier生命科學(xué)公司的美國(guó)專利6,620,625和6,149,787中所述。這些公開內(nèi)容認(rèn)可用于在藥品篩分中的化合物樣品的微流體裝置的高吞吐量接口的需要。Caliper方法依靠將毛細(xì)管浸入液體中(虹吸)產(chǎn)生的毛細(xì)管力解決這個(gè)難題。根據(jù)這個(gè)接口，通過首先將毛細(xì)管的一端、微流體電路整個(gè)部分浸入流體源并隨后充滿毛細(xì)管而獲得流體轉(zhuǎn)移。本技術(shù)的限制在于采樣例如當(dāng)試劑有不同濃度時(shí)所需要的不同量的流體的難度。使用這種技術(shù)，不可能在一次操作中轉(zhuǎn)移大量試劑，因?yàn)楸砻鎻埩Σ粫?huì)克服重力。這種接口技術(shù)的更另一限制在于污染問題。虹吸操作意味著預(yù)先虹吸的化合物的殘留物可能會(huì)轉(zhuǎn)移到下一個(gè)井，因此損害了來源的完整性。
還有另一種方法在Capier生命科學(xué)有限公司的美國(guó)專利號(hào)No.6,090,251中公開。該專利公開了一種用于將流體分配到微流體裝置中的常規(guī)的微結(jié)構(gòu)板。接口被設(shè)計(jì)為了使流體損失最小，并被優(yōu)化以并行轉(zhuǎn)移微量流體。雖然，這個(gè)方案提高了載入操作的吞吐量，但是，卻在多用性方面受到限制，因?yàn)橛嘘P(guān)的量不是任意的并依賴于板的幾何結(jié)構(gòu)和有關(guān)的流體特性，例如表面張力特性。
還有一種方法在Gyros AB的公開號(hào)為WO 03/035538的專利中公開。本公開內(nèi)容描述了一種適用于向心系統(tǒng)的接口，其中高吞吐量分配的需求通過在固定位置中以高重復(fù)率分配液滴而實(shí)現(xiàn)，與此并行，微流體裝置在分配器下面旋轉(zhuǎn)。這種微流體裝置在固定的半徑而不是不同的角度位置處出現(xiàn)輸入。通過將盤運(yùn)動(dòng)與液滴噴射同步，液滴進(jìn)入出現(xiàn)在盤中的右接受器。這種接口技術(shù)優(yōu)化小量流體的轉(zhuǎn)移速度和計(jì)量精度，前提為載入設(shè)備是為了這種特定的微流體裝置而定制設(shè)計(jì)。不過，這種分配技術(shù)的限制在于污染液滴噴射的頭部，其通過非可消耗組件與流體的接觸產(chǎn)生。為了避免污染，必須在下一次不同液體的分配操作中再次使用之前精確地清洗。
另一種方法在Orchid生物有限公司的公開號(hào)為WO 00/78456的專利中公開。本公開內(nèi)容是微流體裝置接口的一個(gè)最初實(shí)施，因?yàn)榱黧w連接對(duì)電子工業(yè)比生物化學(xué)慣例更容易激勵(lì)。這些芯片通過流體-緊密槽連接到外面管連接，并且作為被外部促動(dòng)器施加到試管的壓力的結(jié)果，液體流入微流體裝置內(nèi)。連接的復(fù)雜性使得這個(gè)方案對(duì)于高吞吐量的液體載入成為不可能，因?yàn)槊總€(gè)芯片必須在使用之前被完全連接到載入裝置。試管污染是主要的難題，而且它的系統(tǒng)性替換會(huì)意味著大量的消耗成本和另外的輸給系統(tǒng)。
一種產(chǎn)生微流體裝置的制造方法在M.A.Gretillat等人的(傳感器和促動(dòng)器A 60(1997)219-222)中公開。本文章公開了一種用于在Pyrex微流體裝置上實(shí)現(xiàn)輸入的制造方法，其根據(jù)多層和多基層結(jié)構(gòu)制造。這種微流體組件、薄毛細(xì)管在一層上制造并通過連接孔，與具有更大尺寸的第二層結(jié)構(gòu)、進(jìn)口連通。進(jìn)口達(dá)到裝置的邊緣，并且流體載入通過將針插入孔中而成為可能。在這個(gè)設(shè)計(jì)中，進(jìn)口和微結(jié)構(gòu)位于用相同的技術(shù)但獨(dú)立地制造的兩個(gè)不同層上。對(duì)于總數(shù)為四的不同微構(gòu)造步驟，整個(gè)裝置的制造需要構(gòu)造三個(gè)不同的平面基層，其中之一在兩層之間蝕刻并由該兩層共用。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的裝置和方法中，多個(gè)微-流體裝置或瓦片組裝在三維空間結(jié)構(gòu)中，同時(shí)維持二維接口形式。這種組裝允許快速和有效地載入這些微-流體瓦片。根據(jù)本發(fā)明，多種瓦片可以并行載入，好像它們會(huì)是單個(gè)傳統(tǒng)的微-滴定井板，而不是通過大多數(shù)現(xiàn)有的實(shí)施依次執(zhí)行。另外，本發(fā)明的微流體瓦片的這些多維特性能通過傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)液體處理器裝置載入來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的三維組件可以是永久的，或優(yōu)選制成允許分離單個(gè)瓦片、或瓦片的一部分，用于其它操作，包括載入、化驗(yàn)處理、化驗(yàn)的讀數(shù)、流體的布置或組件的部分處理。
為了公開的目的，在輸入、進(jìn)口、出口、端口、連接部、井、貯液器和相似的詞之間沒有進(jìn)行區(qū)別，全部指流體從微流體網(wǎng)絡(luò)能進(jìn)入、或離開的裝置。
根據(jù)本發(fā)明，端口并沒有位于基層的平面上，如在現(xiàn)有的方法中，而是位于一個(gè)或多個(gè)小面上。在示例的一個(gè)實(shí)施例中，輸入位于微流體結(jié)構(gòu)的相同平面中。這使得利用用于復(fù)制微結(jié)構(gòu)的相同的制造技術(shù)來制造端口成為可能。典型地，端口將會(huì)位于接口蓋-基層或基層-基層的中間、與其鄰接或在其附近；這個(gè)接口時(shí)常出現(xiàn)在平面的微流體裝置中，其中開頂結(jié)構(gòu)在平面的表面上產(chǎn)生，而另一基層關(guān)閉頂部以保證流體緊密性。蓋和基層可以起到對(duì)稱作用，例如在兩者中的相似的尺寸和出現(xiàn)的微結(jié)構(gòu)，還能在大小、足跡、厚度、尺寸和制造過程上基本不同。
根據(jù)本發(fā)明制造的一類裝置，其由單連通的夾層基層組成，并具有可從夾層外部存取的輸入端口。如果它由一塊組成并且沒有任何的圓形“孔”或“手桿”，則幾何物體只被稱為單連通。例如，環(huán)形室(具有孔)不是單連通，而是球室(即使是空心的)是單連通。圓不是單連通，但是盤和線卻是單連通。在單連通的基層中，可以取出一塊線繩并線繩的第一端放置在基層的任一點(diǎn)上。當(dāng)線繩的第二端允許跟隨任意路徑，而且它可以再次與第一端連接時(shí)，線繩形成一個(gè)圈。如果總是可以從基層拆卸該圈而不切斷線繩或基層，則基層是單連通。換句話說，如果沒有任一路徑可以使線繩回路脫離成為可能，則基層不是單連通。如果沒有來自入口的任何點(diǎn)的路徑使該圈抓在基層中，那么它是單連通。
有利地，關(guān)于如上所述的本發(fā)明的穿通方案，在正面上具有輸入，本發(fā)明的裝置和方法允許使用用于端口和微結(jié)構(gòu)的同樣的制造方法，其最小化復(fù)制成本和后處理操作。許多生產(chǎn)過程允許在生產(chǎn)微流體結(jié)構(gòu)的并行在小面上產(chǎn)生輸入端口。這樣減少生產(chǎn)過程的成本并提高相關(guān)質(zhì)量控制。
根據(jù)本發(fā)明，諸如熱壓法的生產(chǎn)方法能利用在小面上制造的輸入。當(dāng)溫度升高時(shí)，熱壓法技術(shù)依賴于聚合物和相似材料的特性的變化，根據(jù)本發(fā)明形成基層。材料的軟化，借助于施加在表面上的壓力，允許修改基層表面的形態(tài)，達(dá)到復(fù)制微結(jié)構(gòu)的目的。在本發(fā)明的示例性實(shí)施例中，能依靠相同的過程制造進(jìn)口，而不需要對(duì)基層的深部分進(jìn)行任何修改，其將是很難實(shí)現(xiàn)并意味著大量材料的移位，還有樣本的隨后的變形。輸入能因此在含有微流體結(jié)構(gòu)的主體中被直接設(shè)計(jì)，從而復(fù)制在單個(gè)生產(chǎn)步驟中的微流體組件和進(jìn)口。
在另一示例性實(shí)施例中，通過注射模塑產(chǎn)生的本發(fā)明的瓦片優(yōu)選在小面上允許端口。實(shí)際上，穿通進(jìn)口需要在模子中存有深結(jié)構(gòu)，且它們的設(shè)計(jì)關(guān)于與微流體結(jié)構(gòu)的連接，如前所述，以及關(guān)于在噴射期間的流體聚合物的填充行為都關(guān)鍵。該噴射的流量尤其應(yīng)該允許聚合物到達(dá)空腔的所有空的部分，伴隨有有限的壓力下降和溫度減少，而當(dāng)沖壓結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在路徑上時(shí)，這將會(huì)變得更困難。典型地，具有低縱橫比且放置在復(fù)制部分的外部表面上的結(jié)構(gòu)是優(yōu)選的，當(dāng)在側(cè)邊輸入設(shè)計(jì)的情況下時(shí)，因此側(cè)面端口是通過注射模塑復(fù)制的裝置的一種期望的方案。
在另一示例的實(shí)施例中，因?yàn)椴恍枰钌畲┩高M(jìn)入硅結(jié)構(gòu)，所以在小面上的輸入還構(gòu)成硅微流體裝置的生產(chǎn)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)楣枋蔷哂芯w結(jié)構(gòu)的硬性材料，所以用機(jī)械的方法來制造是脆而難的。穿通輸入優(yōu)選通過化學(xué)蝕刻產(chǎn)生，需要長(zhǎng)和強(qiáng)烈侵蝕的材料，其意味著在形狀的控制和進(jìn)口的垂直輪廓方面的特別關(guān)注。由于小面上的輸入，穿透過程可以限制到基層的外皮，獨(dú)立于能被平面平板印刷的掩模設(shè)計(jì)調(diào)整的端口容量和形狀。蝕刻過程因此更可靠，而用于蝕刻的時(shí)間被有利地減少。
在另一示例的實(shí)施例中，激光燒蝕經(jīng)常用于生產(chǎn)微流體裝置。在這種生產(chǎn)方法中，通過聚合物的紫外線輻射，激光束去除期望的材料，并因此能產(chǎn)生一個(gè)小坑，其可在基層上移動(dòng)以設(shè)計(jì)出實(shí)際的微流體結(jié)構(gòu)。利用這種方法，用現(xiàn)有技術(shù)方法實(shí)現(xiàn)穿通輸入將會(huì)需要不切實(shí)際的量的時(shí)間，或另外的處理。但是，在小面上的輸入的情況下，端口可以在基層的外皮上制造。
在傳統(tǒng)的正面輸入的情況下，需要厚的基層或設(shè)計(jì)，其中含有空腔的液體比輸入的大。但是，使用較大的空腔會(huì)產(chǎn)生氣泡，該氣泡防止端口容易填充，這對(duì)于載入而言幾乎是人機(jī)無法控制的。根據(jù)本發(fā)明的接口設(shè)計(jì)考慮到輸入幾何的大的變化，包括開口的外形和管理流體收集的貯液器的縱向形狀。尤其，根據(jù)本發(fā)明的位于小面上的端口能被分成2等分，每個(gè)部分屬于不同基層。端口可以對(duì)稱，例如基層上的一半和夾層的另一基層的一半，但是它也可以不對(duì)稱，例如完全在一個(gè)基層上。
本發(fā)明的輸入開口的形狀可以是任何幾何形狀的形式，包括但不限于正方形或六邊形形狀的輸入。本發(fā)明的輸入可以通過熱壓法或注射模塑或通過壓有長(zhǎng)方形或梯形底版對(duì)稱接合兩個(gè)基層來制造。輸入的縱向形狀可以基本根據(jù)需要選擇。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是，錐體、倒錐體或“膨脹錐體”變得可行，否則在穿通部分位于正面上的情況下，端口會(huì)很貴。
根據(jù)本發(fā)明的在小面上的輸入的另一優(yōu)點(diǎn)涉及正面的光學(xué)完整性。根據(jù)本發(fā)明，微流體瓦片的正面在它的外部表面上沒有另外的結(jié)構(gòu)。這個(gè)優(yōu)點(diǎn)允許包含在裝置中的微流體結(jié)構(gòu)從外部光學(xué)存取，通過同種的、平面的和光級(jí)別基層表面。本發(fā)明的這個(gè)方面具體關(guān)于多個(gè)光學(xué)讀數(shù)裝置、例如顯微鏡、共焦成像器、表面等離子諧振讀數(shù)器、熒光讀數(shù)器、吸光率讀數(shù)器、光散射測(cè)量設(shè)備、極化感光檢測(cè)器，還有輻射樣本的裝置或具有光束的微流體裝置，例如，在國(guó)際的專利申請(qǐng)WO 04050242 A2中公開的微流體裝置，其全部?jī)?nèi)部并入作為參考。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是具有微板，側(cè)面輸入直接或通過適配器插入在傳統(tǒng)的讀數(shù)器，其可從正面之一或兩者的基本平面光存取微流體反應(yīng)器。這種配置不妥協(xié)樣本的光學(xué)讀數(shù)，其最好通過平面窗口存取。同樣的光學(xué)方案，具有仍在正面上但從微流體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移的端口，在制造成本方面更低效，因?yàn)橄嗤难b置會(huì)占領(lǐng)更大的表面。
除了對(duì)生產(chǎn)方法的最小修改以外，側(cè)面輸入通常不需要對(duì)在微流體裝置中使用的材料做修改，基本與用于復(fù)制裝置中的微流體結(jié)構(gòu)采用加工過程相同。例如，在注射模塑中使用的多數(shù)聚合物，例如COC、COP、PC、PMMA、PS等均適用于側(cè)面輸入的注射模塑生產(chǎn)，而具有側(cè)面輸入和不同的制造方法的裝置可以由現(xiàn)今使用的諸如PDMS、玻璃、光敏性基層、硅、金屬半導(dǎo)體和結(jié)晶體制得。
當(dāng)用例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 04050242 A2中公開的特定的微流體技術(shù)執(zhí)行時(shí)，本發(fā)明的接口的其它優(yōu)點(diǎn)變得更顯而易見。這樣，精確滴定微量液體的需求，其對(duì)于傳統(tǒng)的分配系統(tǒng)通常很難，通過用精確計(jì)量微流體裝置內(nèi)的流體補(bǔ)充分配裝置的功能取得。
通過用微流體裝置擴(kuò)充和擴(kuò)大它們的使用，而不需要利用另外的儀器，本發(fā)明有利地允許使用現(xiàn)存的為宏觀領(lǐng)域設(shè)計(jì)的分配方案。例如，從使用者的觀點(diǎn)來看，現(xiàn)有的分配裝置的計(jì)量精確度近乎延伸到微流體，并提高了小量分配。另一方面，仍然可以將大的容量分配到微流體裝置，這有時(shí)對(duì)分配緩沖區(qū)液體是必需的。因此增加樂分配操作的動(dòng)態(tài)范圍，并允許與為微流體明確設(shè)計(jì)的方案有關(guān)的更靈活的操作。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)與載入過程有關(guān)，尤其當(dāng)微流體裝置的性能意味著高透過(傳輸)量(或高效率)載入時(shí)。高吞吐量載入是需要優(yōu)化各種不同的方法和裝置性能的挑戰(zhàn)性的過程，例如流體分配作用和相關(guān)的操作，像吸頭布置或者針清洗，還有微流體裝置的自動(dòng)處理，其決定需要用新的單元代替在流體處理器設(shè)備上的裝置的時(shí)間。這些操作，尤其在藥物發(fā)明中，經(jīng)常需要使用自動(dòng)化，不僅僅是因?yàn)樗俣?，還因?yàn)榭煽啃院驮佻F(xiàn)性。
因此，傳統(tǒng)的流體處理站的性能可以沿著各種不同的方向優(yōu)化首先，通過平均對(duì)流體處理站的單元運(yùn)算執(zhí)行較多的化驗(yàn)，即載入過程。這典型是多數(shù)微流體裝置的目的，即集成讀數(shù)和不同級(jí)別的樣本準(zhǔn)備并在裝置自身的內(nèi)部進(jìn)行計(jì)量。其次，通過設(shè)計(jì)微流體裝置和它們的接口從而只在化驗(yàn)過程開始或在其結(jié)束時(shí)與流體處理系統(tǒng)接觸，并允許試劑存儲(chǔ)在微流體芯片上達(dá)到化驗(yàn)期間，從而不在化驗(yàn)治療方案期間需要外部分配操作。第三，通過減少由在流體處理系統(tǒng)及其相關(guān)輸給系統(tǒng)上的微流體裝置替換產(chǎn)生的停滯時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明，多個(gè)微流體裝置的并行載入在單個(gè)流體處理操作中執(zhí)行。實(shí)際上，傳統(tǒng)的流體處理自動(dòng)機(jī)花費(fèi)大部分的時(shí)間，還有最大部分的消耗成本，在清洗分配頭部(或替換)的操作中，以及在將右邊流體載入分配系統(tǒng)的操作中。因此，由單個(gè)或多個(gè)分配裝置并行載入多于一個(gè)的裝置允許更快的吞吐量并縮減消耗的成本。
本發(fā)明的目的之一是多個(gè)微流體裝置共同地組織在一個(gè)空間中，具有一個(gè)提供給流體處理裝置一個(gè)單元接口的一個(gè)適當(dāng)?shù)男问?。接口，可以與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)相符，有利地開發(fā)在微流體裝置的小面上出現(xiàn)的輸入，從而將瓦片組裝在緊密的物體中，由此稱為“磚”。瓦片可以通過機(jī)械解決方式保持在一起，例如通過銷釘、外殼、裂縫、槽、鎖定器、蓋、快速壓緊元件、定距片、“樂高(lego)型”連接器、彈性裝置，以及還利用粘合層、磁性裝置等。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是，磚能包含附加結(jié)構(gòu)，例如框架，或能通過只是以無框架形式將瓦片單連接在一起進(jìn)行組裝?？梢栽O(shè)計(jì)框架從而再生標(biāo)準(zhǔn)微滴定板的載入特征，還可以設(shè)計(jì)從而最小化，例如進(jìn)口的灰塵污染。這種框架具有另外的功能作用，例如瓦片噴射裝置、瓦片抽出的可拆卸結(jié)構(gòu)，或熱絕緣，加熱和冷卻性能。
框架還可以激發(fā)在電子產(chǎn)業(yè)中的硅晶片的管理中使用的結(jié)構(gòu)，例如專利US 4248346和US 5125524中所描述的，其全部?jī)?nèi)容并入作為參考，或激發(fā)在用于數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的光學(xué)介質(zhì)產(chǎn)業(yè)中使用的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是，該框架能起到運(yùn)送支撐的作用，保護(hù)瓦片好像它們?cè)谝粋€(gè)包裝里面，或只排在中間從而用傳統(tǒng)的流體處理裝置易化液體的載入。
這種將磚組裝和拆卸成組成瓦片，或?qū)⒁粋€(gè)或多個(gè)瓦片添加到磚中和從磚中去除一個(gè)或多個(gè)瓦片，能以不同方式獲得，并且這些操作在這里個(gè)別或共同地稱為填塞操作。在一些示例的實(shí)施例中，框架可以起到瓦片支架的作用，且瓦片位置由框架限定。在其它的示例的實(shí)施例中，瓦片的位置能被鄰近的瓦片或磚中的其它瓦片限定。在一些情況下，個(gè)別的瓦片可以獨(dú)立填塞，或可以通過“先入先出”填塞方法存取。
這些瓦片可以通過“頂部面”插入方式填塞在磚中，其中磚的頂部面限定為由提供輸入的瓦片面的組裝構(gòu)成的面，還通過從底部或通過一個(gè)或多個(gè)磚的側(cè)面填塞。還可以理解的是，不依賴于存在的框架，液體進(jìn)出的磚面并不一定對(duì)應(yīng)于瓦片為填塞操作進(jìn)出的面。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是磚流體可以在化驗(yàn)開始時(shí)載入，最小化流體處理的系統(tǒng)的占用時(shí)間，以及并行使用諸如吸頭的分配的消耗品。磚然后能拆卸到它的組成瓦片內(nèi)，然后根據(jù)使用者的需要獨(dú)立或并行處理。根據(jù)本發(fā)明的在小面上的輸入的位置允許多種裝置的輕巧、單元接口。
在磚組裝中，因?yàn)橥咂恼姹舜讼鄬?duì)，所以表面占有被最小化，而所有的輸入保持可存取。如果正面垂直，則瓦片占有適度損害磚的垂直占用完成。
如在國(guó)際申請(qǐng)WO 04050242 A2中公開的特別的微流體技術(shù)，因?yàn)榇罅坑性捶磻?yīng)器和計(jì)量元件可以在瓦片上制造，所以可以另外開發(fā)磚幾何結(jié)構(gòu)。因此，載入接口的輸入恰好是入口端，其允許流體存取更復(fù)雜的流體邏輯，該流體邏輯允許在多種情況下并行執(zhí)行化驗(yàn)。
磚的功能相對(duì)于微-滴定板的功能很大擴(kuò)展，因?yàn)榛?yàn)可以從未加工的反應(yīng)物開始執(zhí)行，不需要預(yù)稀釋或潛伏，而所有的化驗(yàn)?zāi)茉谳d入操作之后而不需要在外部分配系統(tǒng)的化驗(yàn)治療期間執(zhí)行。這種可能性允許吞吐量和輸給系統(tǒng)顯著的提高，因?yàn)檩d入過程成為對(duì)磚提供所需試劑的直接操作，然后當(dāng)來自載入的磚的瓦片正被處理時(shí)，可以為了后來的載入操作松開流體處理儀器。
根據(jù)本發(fā)明的在小面上的輸入和磚設(shè)計(jì)的另一優(yōu)點(diǎn)，涉及微流體裝置對(duì)微結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的顆?；驓埩粑锏墓逃徐`敏度，該微結(jié)構(gòu)能潛在相符它們的功能。這些顆?？梢栽诓徊⑿锌踢M(jìn)入微結(jié)構(gòu)在制造過程期間，當(dāng)液體插入在微流體裝置中時(shí)，還有在進(jìn)口周圍的氣體含有灰塵時(shí)，其在液體被載入裝置之前進(jìn)入輸入端。在最終情況下，液體運(yùn)送在微流體裝置內(nèi)的顆粒，且當(dāng)顆粒的尺寸與液體通道的尺寸類似時(shí)，會(huì)發(fā)生堵塞現(xiàn)象。
典型的用于防止灰塵顆粒在輸入內(nèi)部沉積的過程在于，通過應(yīng)用密封、薄膜、蓋或相似的裝置對(duì)進(jìn)口進(jìn)行系統(tǒng)性保護(hù)。當(dāng)其在側(cè)面輸入上執(zhí)行時(shí)，這個(gè)程序是更簡(jiǎn)單、更有效和更經(jīng)濟(jì)，因?yàn)樵诰哂袀?cè)面輸入的瓦片中的蓋的每個(gè)單元表面的密封輸入的數(shù)量相對(duì)于在正面上具有相同輸入的瓦片更大，且當(dāng)它們被組裝進(jìn)磚內(nèi)時(shí)，更多的瓦片能在并行被一個(gè)蓋保護(hù)。
根據(jù)本發(fā)明的磚的概念的另一優(yōu)點(diǎn)在于，將磚密封為單個(gè)目標(biāo)的可能性，目的在于保留載入在瓦片中的試劑，防止在操作和實(shí)際化驗(yàn)之間的時(shí)間間隙中蒸發(fā)。這很重要，因?yàn)檩d入和處理步驟之間的時(shí)間間隙不影響化驗(yàn)的結(jié)果，考慮到儀器和其它有關(guān)資源的最優(yōu)分配和安排。密封可以在磚中的整組瓦片上執(zhí)行，或在磚中的部分組的瓦片上執(zhí)行，還有在磚中的整組的瓦片輸入上執(zhí)行或在磚中的部分組的瓦片輸入上執(zhí)行，或這些方案的任一組合。
根據(jù)本發(fā)明，密封存在于將薄膜沉積在由瓦片輸入組成的磚輸入表面的頂部上。密封薄膜可以是一層聚合物、金屬或兩者的組合。薄膜可以通過施加另外的壓力敏感或熱敏感的膠粘劑，而且薄膜本身會(huì)呈現(xiàn)固有的粘連性。熱密封是與大多數(shù)試劑相符的選擇之一，且它可用于臨時(shí)密封(防止蒸發(fā)的可剝薄膜)或永久密封(長(zhǎng)期存儲(chǔ)，其保證樣本的完整性，例如在藥物包裝中)。密封選擇的其它實(shí)施例包含使用薄膜，其能被針或吸頭刺穿，允許在分配期間通過流體但防止在已經(jīng)執(zhí)行了流體分配之后氣體通過，如美國(guó)專利號(hào)No.US5789251所公開。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是側(cè)面輸入的設(shè)計(jì)可以再生標(biāo)準(zhǔn)微滴定板的一或多行(或列)，從而可以使用用于微滴定板的多數(shù)現(xiàn)有的密封技術(shù)。
本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是當(dāng)磚已經(jīng)被密封時(shí)，如果需要可以沿著平行于正面的方向切割密封磚的薄膜，將單個(gè)瓦片獨(dú)立地分離和處理，因此在從磚組件去除后，具有保持磚密封的可能性。
當(dāng)用特定的微流體技術(shù)執(zhí)行時(shí)，單個(gè)瓦片的密封變得更重要，例如在國(guó)際申請(qǐng)WO 04050242 A2中公開的技術(shù)。利用在該國(guó)際申請(qǐng)中描述的閥門技術(shù)，包含在密封的貯液器中的液體可以轉(zhuǎn)移到微流體結(jié)構(gòu)中而不需要打開密封。因此，預(yù)載有試劑的單個(gè)瓦片，能被直接處理，而不需要打開密封貯液器，因此可以被永久密封。實(shí)際上，貯液器通過打開兩條線以與微流體電路流體連通方式放置，一種為液體流動(dòng)所需，而另一為氣體通道所需，通常為空氣，以避免在在貯液器中形成防止抽出液體的欠壓。利用這種方法，瓦片預(yù)載變得可能并還可以施加到在磚中存在的一小部分的輸入。
根據(jù)本發(fā)明的將瓦片組裝到磚中的另一優(yōu)點(diǎn)在于標(biāo)記瓦片的可能性，或單獨(dú)地，作為一個(gè)塊或兩塊。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是磚的識(shí)別可以依據(jù)為微板采用的相同的通用做法，且單個(gè)瓦片標(biāo)記可以由用戶可讀，而不需要另外的儀器，以在磚中進(jìn)行簡(jiǎn)單和快速的瓦片存儲(chǔ)。當(dāng)執(zhí)行化驗(yàn)時(shí)，同樣的信息可以用于知道，哪些試劑已經(jīng)被載入瓦片以及哪種化驗(yàn)應(yīng)該為特定的瓦片執(zhí)行。
通過光學(xué)、機(jī)械、磁性或無線電裝置可以獲得標(biāo)記，而標(biāo)記讀數(shù)需要外部?jī)x器，或也通過簡(jiǎn)單的視覺檢驗(yàn)進(jìn)行。條形碼實(shí)施的例子是瓦片或磚(沖壓或者去除標(biāo)記)的修改、瓦片的顏色、對(duì)磚瓦排序的繪制的附圖(例如跨越許多瓦片的對(duì)角線或文本)、應(yīng)用粘合條碼標(biāo)記、通過噴射或熱方法將標(biāo)記直接印刷在瓦片上，應(yīng)用具有磁的特性的基層，或插入無線電發(fā)射器或轉(zhuǎn)發(fā)器。
光學(xué)標(biāo)記信息可以以一維或二維的形式編碼，或者考慮到空間節(jié)省。光學(xué)條碼可以按一種方式預(yù)先應(yīng)用在小面上，該方式為當(dāng)瓦片以磚的形式組裝時(shí)，標(biāo)記仍然是可存取和可視。光學(xué)條碼也可以放置在側(cè)面輸入位于的相同的面上，還可以在側(cè)向或可選在底部或凸出部分上。
本發(fā)明的磚的另一重要優(yōu)點(diǎn)在于極其輕巧的形式，其中每單元容量(或每單元表面)的化驗(yàn)的數(shù)量可以急劇增長(zhǎng)。這種輕巧的形式在制藥產(chǎn)業(yè)所需要化合物的存儲(chǔ)的應(yīng)用中有用，且上述的優(yōu)點(diǎn)不僅可以通過化合物你那個(gè)在磚基底上存取和通過抽出單獨(dú)瓦片而被進(jìn)一步提高。


本發(fā)明的這些和其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和功能將通過實(shí)施例的詳細(xì)描述以及與其有關(guān)的附圖而變得顯而易見。還可以理解的是，前述的總體描述和下列的詳細(xì)描述是示例性而不是限制本發(fā)明的范圍。
圖1A、IB、1C和1D圖示了根據(jù)本發(fā)明的轉(zhuǎn)子瓦片的實(shí)施例，其中進(jìn)口在瓦片的小邊上而瓦片能被設(shè)計(jì)成裝入磚中；圖2圖示了根據(jù)本發(fā)明的輸入接口的一個(gè)設(shè)計(jì)，為注射模塑大量生產(chǎn)而優(yōu)化；圖3例示了根據(jù)本發(fā)明的另一具體的實(shí)施例，其中側(cè)面輸入可以被制造，使得在瓦片上的微流體結(jié)構(gòu)和進(jìn)口在基層的生產(chǎn)期間被實(shí)體分開；圖4圖示了根據(jù)本發(fā)明的單個(gè)瓦片，其通過應(yīng)用防止流體蒸發(fā)的薄膜密封；圖5A、5B和5C圖示了另一示例性實(shí)施例，具有與1536微板相符的形式，其中只有輸入的768被實(shí)際實(shí)現(xiàn)；圖6圖示了根據(jù)本發(fā)明的一塊瓦片和相關(guān)的磚組件圖；圖7圖示了多頭分配裝置的吸頭，和用微-滴定板執(zhí)行的瓦片載入圖；圖8圖示了根據(jù)本發(fā)明的向心微流體系統(tǒng)，其中微流體瓦片通過允許在微結(jié)構(gòu)內(nèi)移動(dòng)流體的旋轉(zhuǎn)裝置而受制于離心力；圖9例示了根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實(shí)施例，其中多塊磚用在載入操作中，其相對(duì)于單塊磚加載器的設(shè)計(jì)有微小修改；圖10例示了根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實(shí)施例，其中磚內(nèi)的瓦片從磚的底部抽出；圖11例示了根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實(shí)施例，其中示出了為了去除瓦片的自動(dòng)抽出方案；以及圖12例示了根據(jù)本發(fā)明的適用于容納瓦片的轉(zhuǎn)子。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供微流體瓦片，其用在離心的轉(zhuǎn)子和微系統(tǒng)中，并具體為納米尺度或中間尺度的微流體平臺(tái)，以及用于提供向心動(dòng)力顯微操作的多種應(yīng)用。為了例示的目的，附圖和說明書主要提及向心系統(tǒng)。但是，在本發(fā)明中公開的裝置同樣應(yīng)用在依賴其他的力實(shí)現(xiàn)流體運(yùn)輸?shù)奈⒘黧w組件中。
為了說明的目的，術(shù)語(yǔ)“樣本”將會(huì)被理解為包含任何的流體，溶液或混合物，或被隔離或被檢測(cè)作為更為復(fù)雜的混合物的組分，或從前體種類中綜合。
為了說明的目的，術(shù)語(yǔ)“流體連通”或“流體連接”意在限制可操作性互連的組件以允許流體在組件之間流動(dòng)。在示例的實(shí)施例中，微-分析平臺(tái)包括在可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)中的微流體瓦片，例如盤，或?qū)嶒?yàn)的微芯片，由此在芯片旋轉(zhuǎn)時(shí)可以由向心力促動(dòng)流體在芯片上運(yùn)動(dòng)，而由泵促動(dòng)流體在實(shí)驗(yàn)的芯片上運(yùn)動(dòng)。
為了說明的目的，術(shù)語(yǔ)“生物樣本”、“重要樣本”或“生物流體樣本”將會(huì)被理解為意味著任一生物衍生的分析樣本，包括但不限于血、血漿、血清、淋巴、唾液、淚、腦脊液、尿、汗、植物和蔬菜提取液、精液或任何的細(xì)胞或這種樣本的細(xì)胞組分。
為了說明的目的，術(shù)語(yǔ)“中間尺度”，或“納米尺度”將會(huì)被了解為意味著任何的量，能夠含有如流體，尺寸優(yōu)選在次微米到毫米范圍。
在向心系統(tǒng)(例如，離心機(jī))中的微流體瓦片的代表性應(yīng)用使用矩形形狀的裝置，轉(zhuǎn)動(dòng)軸放置在裝置的足跡之外。為了例示的目的，附圖還有說明書將主要提及這種裝置。除了矩形形狀之外的其它裝置包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括但不限于橢圓和圓裝置、不規(guī)則表面和容量，而轉(zhuǎn)動(dòng)軸穿過本體結(jié)構(gòu)的裝置，可以對(duì)具體的應(yīng)用有益。
參考圖1A和1B，示出了根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例的瓦片101。瓦片101是由第一基層102和第二基層106形成的基本平面的物體。
本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是瓦片101還能由超過兩個(gè)的基層形成?；鶎?02、106可以是任何幾何形狀?；鶎?02、106含有凹坑、空襲或凸出部，其當(dāng)基層連結(jié)在一起時(shí)形成微流體。在第一示例的實(shí)施例中，基層102、106具有夾在它們之間的薄膜層110。薄膜層110考慮到在形成微流體電路的基層中分離薄膜層110，其通過對(duì)薄膜層110穿孔而被放置與彼此流體連通。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是基層102、106能加入在它們之間的薄膜層110中。
在這個(gè)第一示例的實(shí)施例中，瓦片101基本為矩形結(jié)構(gòu)，具有輸入端103、底端105、第一平表面109和第二平表面108。底端105具有聯(lián)結(jié)翼片107，考慮到處理和將瓦片101插入支架或框架中。在這個(gè)示例性的實(shí)施例中，輸入端103，也稱作小面，具有多個(gè)輸入端口113。輸入端口113與至少一個(gè)流體處理微流體電路115流體連通。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是這些微流體電路115可以由一系列閥門、室、貯液器、微反應(yīng)器和微毛細(xì)管組成。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是一系列的微反應(yīng)器和微毛細(xì)管與檢測(cè)室流體連通。
瓦片101有一個(gè)附加區(qū)117，其為了制造而使用，把手、結(jié)構(gòu)支撐、精確間隔條、沖洗量、接合區(qū)、識(shí)別區(qū)等。
特定微流體電路115的功能可以配置在瓦片101內(nèi)以在選定的樣本上執(zhí)行需要的化驗(yàn)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是本領(lǐng)域已知的任何的微流體或流體化驗(yàn)?zāi)芘渲迷谕咂?01中以取得期望的功能。參考圖1C，流體電路121示出具有第一狀態(tài)，為在第一貯液器120和第二貯液器122中包含試劑。進(jìn)一步參考圖1D，流體電路121示出在第二狀態(tài)，為在閥門矩陣123中的閥門被促動(dòng)之后。可以預(yù)想，通過促動(dòng)如在如圖1C和1D所示的流體電路121的第一和第二狀態(tài)所例示的閥門矩陣123，本發(fā)明的瓦片101有能在不同的區(qū)域中執(zhí)行過程的多個(gè)流體電路121。
如圖1C所示，示出了在選定的時(shí)間以給定比例聯(lián)結(jié)兩個(gè)流體的方法，有關(guān)于第一貯液器120內(nèi)的第一試劑和第二貯液器122內(nèi)的第二試劑。根據(jù)本發(fā)明，第一和第二試劑以期望的比例傳遞到混合室125。每個(gè)試劑的期望比例通過促動(dòng)如圖1D所示的閥門矩陣123而傳送到混合室125。這些試劑包括但不限于將試劑稀釋到緩沖區(qū)中、與給定比率量的試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、通過添加酸或堿修改溶液的pH值、蛋白質(zhì)與抗體等開始接觸的酶化驗(yàn)。
流體處理過程起始于打開閥門矩陣123內(nèi)的閥門130，該閥門矩陣可以是專利申請(qǐng)WO 04050242 A2(‘242申請(qǐng))中描述的類型，其中薄膜層被穿孔以促動(dòng)該閥門，‘242申請(qǐng)的教示在此并入作為參考。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是閥門機(jī)構(gòu)可以是現(xiàn)有技術(shù)中已知的不同類型，例如機(jī)械閥門等。根據(jù)本發(fā)明，貯液器120、122相對(duì)于閥門矩陣123內(nèi)連接毛細(xì)管的放置在不同的平面上，且它們可以依靠在選定的位置通過輻射穿孔的薄膜層110分開，由此產(chǎn)生如圖1D所示的虛擬閥門130。
打開閥門130，還有將非平衡力施加在流體上，考慮到將液體移動(dòng)到混合室125。非平衡力可以由本領(lǐng)域已知的方法產(chǎn)生。在這個(gè)第一示例的實(shí)施例中，非平衡力通過離心法取得，使得液體受制于指向瓦片101底部的向心加速度。根據(jù)本發(fā)明，轉(zhuǎn)移到混合室125的流體的量由閥門130的半徑位置決定，因?yàn)橹挥邪趯?duì)應(yīng)的閥門130上面的流體被允許降至混合室125內(nèi)。過程可以在多個(gè)隨后的層中復(fù)制，給出不同級(jí)的幅度的連續(xù)稀釋的可能性，一起混合兩種或多種類型的液體，對(duì)流體恒溫達(dá)給定量的時(shí)間進(jìn)入反動(dòng)器中，或甚至在矩陣層上執(zhí)行實(shí)時(shí)方案。
轉(zhuǎn)向圖2，示出了描述根據(jù)本發(fā)明的微流體瓦片的第二示例性實(shí)施例。微流體瓦片210由第一基層200和第二基層201構(gòu)成。兩個(gè)基層200、201的接合形成微流體瓦片210。微流體瓦片210有底部面202、輸入面203、第一平面(未示出)和第二平面207。輸入面203，已知為微流體瓦片201的小面，含有在第一輸入行211和第二輸入行212之間的多個(gè)輸入端口209。該輸入面203擠在第一和第二平面之間限定的空間的外部，從而使得形成磚的多個(gè)微流體瓦片210有期望的入口接口。
在這個(gè)示例的實(shí)施例中，輸入面203含有輸入端口209，該輸入端口有標(biāo)準(zhǔn)的384井微-板形式的間距和開口尺寸。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是輸入端口209能配置成適用于任何標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)接口。微流體瓦片210適用于手動(dòng)載入操作，因?yàn)楦菀妆苊庠谳斎攵丝?09之間的污染，并將期望的輸入端口209定位在微流體瓦片210上。根據(jù)本發(fā)明，輸入端口209在形成微流體瓦片210的基層200和201上對(duì)稱制造。這些基層200、201不是單連通，因?yàn)樗鼈兊妮斎肱c在基層200和201的接觸表面出現(xiàn)的微流體組件流體連通，其也是基層200、201接合在一起的表面。
轉(zhuǎn)向圖3，示出了通過單接合連接的基層制造的裝置的一個(gè)實(shí)施例。第一基層301和第二基層303形成微流體瓦片305。輸入307在任一基層301、303上制造成凹部。這些凹部通過微構(gòu)造方法制造。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是凹部也可以通過具有有限精度的宏觀方法制造，例如通過研磨。
在制造步驟期間，輸入307并沒有與在基層301、303其中之一上的微流體電路流體連通。當(dāng)微流體瓦片305被組裝時(shí)，在微流體電路和輸入307之間有流體連通。當(dāng)兩個(gè)基層301、303接合在一起時(shí)，通過基層301、303建立了與微流體結(jié)構(gòu)的流體連通。同樣地，所有的其它輸入端口307與微流體瓦片305的微流體電路流體連通。
如圖4所示，永久存儲(chǔ)應(yīng)用的典型需求，例如在微流體裝置上診斷化驗(yàn)的分配，需要試劑以液體、固體、在微流體裝置內(nèi)的膠囊或凍干形式存儲(chǔ)。根據(jù)本發(fā)明的具有輸入端口402的瓦片401通過使用防滲透蓋403密封。當(dāng)在載入試劑和實(shí)際的化驗(yàn)操作之間使用標(biāo)準(zhǔn)的微板時(shí)，覆蓋輸入端口402的不滲透蓋403的使用通常在藥物發(fā)現(xiàn)方面被常規(guī)使用。防滲蓋403防止微量流體蒸發(fā)，結(jié)果改變了它們的濃度并因此修改了化驗(yàn)條件。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是防滲蓋403能由聚合材料、天然橡皮或具有對(duì)使用的液體惰性特征的任何材料，其可刺穿以引入液體，并行維持氣密性以隨后避免蒸發(fā)存儲(chǔ)的試劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還可以預(yù)期的是防滲蓋403能通過應(yīng)用含有金屬和聚合層的疊片薄膜取得。金屬層對(duì)氣和液體允許低滲透性，而聚合層允許在瓦片402內(nèi)存儲(chǔ)的試劑的簡(jiǎn)易而有效的密封。
轉(zhuǎn)向圖5A、5B和5C，平面微流體瓦片501通過微構(gòu)造第一密封面503和第二密封面504的一個(gè)或兩個(gè)的密封面產(chǎn)生。輸入端口505在兩個(gè)密封面基層503、504的其中之一中制造，并完全包含在密封面基層503、504的一個(gè)或兩個(gè)中。輸入端口505在基層503、504內(nèi)有一個(gè)長(zhǎng)度，其能對(duì)應(yīng)于將被載入的流體的量而任意決定，而在連續(xù)的輸入端口505之間的間距能對(duì)應(yīng)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)和特定的集成需要而選定。標(biāo)稱節(jié)距值2.25毫米、4.5毫米或9毫米分別對(duì)應(yīng)于1536、384和96井微-滴定板標(biāo)準(zhǔn)。在這個(gè)示例的實(shí)施例中，所選擇的間距對(duì)應(yīng)于1536微-滴定板形式，輸入端口505有正方形開口。
具有輸入端口505的基層503、504單連通。輸入端口505能通過產(chǎn)生形成微流體電路的微結(jié)構(gòu)所需要的相同的模子插入物產(chǎn)生，或通過位于微流體電路產(chǎn)生插入物的相同邊上的第二插入物(或模子組件)產(chǎn)生。在這兩種情況下，可以不需要可移動(dòng)的零件而把該片從模子去除。
在如圖6所示的另一示例性實(shí)施例中，如先前在圖5中所描述的微流體瓦片601含有一行輸入端口602，和如圖1所示的微結(jié)構(gòu)閥門矩陣603。微流體瓦片601由第一基層和第二基層組成，其彼此面對(duì)并接合在一起，在其中間有薄膜層。
在這個(gè)示例的實(shí)施例中，微流體瓦片601有48個(gè)輸入端口602，和16個(gè)微流體瓦片601形成磚607。在這個(gè)示例的實(shí)施例中，磚607被框架608保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是可以使用將微流體瓦片601聯(lián)結(jié)到磚607的其它方法。磚607有上部表面609和下部表面610。上部表面609由包含微流體602的多個(gè)輸入端口601形成。多個(gè)輸入端口602在第一方向上在微滴定板中形成1536形式的輸入端口，和輸入端口602，其在第二方向上具有384輸入間距的微滴定板。上部表面609是輸入端口602的高密度區(qū)域，其考慮到用標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)有多個(gè)頭部或單頭分配裝置有效填充磚607，其典型具有與96和384輸入微滴定板形式相符的頭部間距。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是本發(fā)明的設(shè)備和方法考慮到以任何的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室形式或常規(guī)形式組裝磚607形式的微流體瓦片601。在這個(gè)示例的實(shí)施例中的微流體瓦601平行于磚607的長(zhǎng)邊，但具有不同的瓦片設(shè)計(jì)，磚可以容納(host)平行于微流體瓦片607短邊的瓦片，每塊微流體瓦片601的32個(gè)輸入端口602(1系列32個(gè)輸入)，磚607含有16個(gè)微流體瓦片601。
每個(gè)微流體瓦片601的輸入602的數(shù)量，在磚607中的微流體瓦片601的數(shù)量，以及微流體瓦片601的定向可以變成取得具有標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)形式或常規(guī)形式的多種配置。多種不同的配置依賴于微流體瓦片601設(shè)計(jì)和應(yīng)用以及將微流體瓦片601收集到微板樣的方式(strategy)。在微流體瓦片601上的微流體瓦片601的分割和輸入端口602的數(shù)量可以實(shí)現(xiàn)，而不需要改變流體處理裝置和載入過程。
轉(zhuǎn)向圖7，其圖示了具有96個(gè)輸入微-板并行分配器702的磚701的載入操作。在這個(gè)示例的實(shí)施例中，磚701由具有多個(gè)輸入端口709的多個(gè)瓦片705形成。并行分配器702有8個(gè)頭部712并通過柱體執(zhí)行載入。在這個(gè)示例的實(shí)施例中，頭部712平行于磚701的長(zhǎng)邊移動(dòng)，并允許將試劑或其它選定的流體分配進(jìn)入瓦片705的輸入端口709內(nèi)。因?yàn)樵S多化驗(yàn)存在于方案的重復(fù)，以并行測(cè)試不同的目標(biāo)或不同的化學(xué)實(shí)體，化驗(yàn)的試劑或選定的流體的一部分共用，而試劑的一部分變化。一旦試劑在分配器頭部712中可用，它能因此以非常有效的方式在不同的瓦片上分配，因?yàn)橥咂枰×慷埔汗芪^只此一次用于包含在磚中的所有瓦片。
并行分配裝置702有典型的間距，因?yàn)榇蠖鄶?shù)分配頭部比1536微板的間距大，以維持與每個(gè)微板含有384和96個(gè)井的低密度形式相符。在這個(gè)示例的實(shí)施例中，用于輸入的間隔由瓦片705的凸出結(jié)構(gòu)和磚框架710決定。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是瓦片705可以通過梳狀支撐保持垂直。
如圖8所示，在以手動(dòng)或自動(dòng)方式從磚802拆卸之后，根據(jù)本發(fā)明的瓦片801以固定的半徑放置在錠子支撐803上。根據(jù)吞吐量需要，瓦片801能單獨(dú)或成組處理。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是不需要將瓦片801距離轉(zhuǎn)動(dòng)軸固定的距離放置，而是瓦片801能以多行形式載入從而在錠子支撐803上節(jié)約空間。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選為在對(duì)著轉(zhuǎn)動(dòng)軸的瓦片801的邊緣上具有輸入804。這種定位是所期望的，因?yàn)槭苤朴谙蛐募铀俣鹊牧黧w將會(huì)趨向于向錠子的外部部分徑向移動(dòng)，而輸入804最佳為流體收集而設(shè)計(jì)。
配置了正面上的輸入804以避免溢出。當(dāng)瓦片801的輸入804在小面上時(shí)，如前所述，另外的優(yōu)點(diǎn)在于去除氣泡。實(shí)際上，大氣壓的氣體的密度比任何液體的密度低。氣泡還遵循阿基米德定律。在液體中的氣體靜止時(shí)，如果氣泡的重量加上表面張力克服了阿基米德力，則氣泡能保持在液體中。在向心裝置中，通過旋轉(zhuǎn)可以快速克服重力。
因此，在向心裝置中的氣泡，會(huì)受制于指向轉(zhuǎn)動(dòng)軸并與之垂直的強(qiáng)力，其強(qiáng)度等于移位的液體的表面重量。輸入804應(yīng)該放置在指向轉(zhuǎn)動(dòng)軸的瓦片801面上，因?yàn)橄蛐牧?huì)將氣泡推向液體/氣體界面，結(jié)果氣泡消失。相同的考慮適用于外部分配系統(tǒng)載入的流體位于氣體體積頂部的情況，現(xiàn)象通常發(fā)生在液體的引入沒有在容器本身的最底部發(fā)生時(shí)。這一種現(xiàn)象通常是小型端口，因?yàn)橥ㄟ^在側(cè)壁的接觸區(qū)域處產(chǎn)生的表面張力，流體向開口快速堵塞下面的氣體的通道。在先前描述的側(cè)面輸入配置中的向心加速度將會(huì)驅(qū)動(dòng)流體進(jìn)入進(jìn)口的“底部”。
可以按照不同的方式完成磚802的處理，與包含在瓦片801的特定的微流體技術(shù)有關(guān)。因此，在閥門技術(shù)用在向心平臺(tái)的特定實(shí)施例中，磚802的處理例子能用國(guó)際申請(qǐng)WO 04050242 A2中公開的微流體技術(shù)產(chǎn)生。在這個(gè)實(shí)施例中，瓦片801能在向心平臺(tái)上處理，其旋轉(zhuǎn)以將閥門促動(dòng)器放置在正確位置中，能通過離心力移動(dòng)瓦片內(nèi)的流體，并允許讀數(shù)傳感器在局域位置中檢測(cè)化驗(yàn)的結(jié)果。
如圖8所示，平臺(tái)在一些方面與離心轉(zhuǎn)子主水平瓦片相似。瓦片801能以多種方式從磚802轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)子，一種方法如圖所示作為例子。過程的步驟可以確認(rèn)為磚載入、瓦片抽出、瓦片定位、瓦片處理、瓦片卸載。磚802可以下載在儀器上，瓦片801處于水平位置，得益于一個(gè)事實(shí)由于表面張力(或通過施加到進(jìn)口的密封)，流體不能從進(jìn)口漏出。在附圖中的磚802的垂直平移允許選擇要處理的瓦片801，而不需要直接的瓦片識(shí)別，這種方法允許正在處理的瓦片801與載有試劑的微板列(或行)唯一相關(guān)。
從磚802抽出瓦片能通過外部促動(dòng)器施加壓力來實(shí)現(xiàn)，例如以向著轉(zhuǎn)軸的方向推動(dòng)瓦片的底部。在另一示例的實(shí)施例中，瓦片801可以被夾子抓住，或在瓦片801上產(chǎn)生的特定結(jié)構(gòu)(例如插銷、孔、折翼、卡口、磁鐵、粘合層)可以用作與促動(dòng)器建立連結(jié)的裝置。瓦片定位能通過在專門為容納瓦片801而設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)子槽內(nèi)垂直移動(dòng)抽出的瓦片801而取得。
在另一示例性的實(shí)施例中，轉(zhuǎn)子可以提供可從轉(zhuǎn)子外部部分存取的槽，且瓦片801通過活動(dòng)機(jī)構(gòu)鎖在槽內(nèi)部，例如鑰匙或電機(jī)促動(dòng)器，防止瓦片801由于轉(zhuǎn)動(dòng)而從轉(zhuǎn)子脫離。
依靠定位在轉(zhuǎn)子下面的光學(xué)拾取器，通過以有源方式打開瓦片801中的閥門而產(chǎn)生瓦片處理，化驗(yàn)的讀數(shù)依靠相同的光學(xué)路徑執(zhí)行。應(yīng)該注意到，在這個(gè)配置中，瓦片801的識(shí)別條碼還可以定位在瓦片801的正面上，并在錠子轉(zhuǎn)動(dòng)期間讀取。實(shí)際上，即使當(dāng)瓦片801在磚802中成組時(shí)，條形碼也不可光學(xué)存取，當(dāng)瓦片801放置在磚802上時(shí)，條形碼的讀數(shù)允許執(zhí)行在磚中的瓦片位置(換句話說，微板的行或列識(shí)別符)與條形碼唯一相關(guān)，產(chǎn)生不必要的另外的瓦片識(shí)別程序。
在處理之后，瓦片的卸載能通過經(jīng)過相同的移動(dòng)路徑將瓦片801重新定位在磚框架(在相同的位置或不同的位置中)中取得。作為瓦片卸載的另一種可能性，瓦片801可以通過完全舉起(或放下)磚的垂直譯碼器，放置到與磚相似的布置單元或到用于布置的單堆瓦片。
如圖9所示，可以設(shè)想對(duì)于磚處理的各種不同的方案并不限制成將瓦片901從磚902轉(zhuǎn)移到處理儀器905，而是還指將瓦片901從多塊磚902轉(zhuǎn)移到儀器的移動(dòng)過程，而不需要實(shí)質(zhì)性的修改。在本發(fā)明的一個(gè)方面，磚902在磚承載器907內(nèi)垂直堆積，并由磚承載器907的單垂直平移的載入所選定。
根據(jù)本發(fā)明的磚901因此能設(shè)計(jì)成考慮多個(gè)磚902的垂直堆積，因?yàn)樗ǔＴ诰逋瓿桑疫€堆積含有水平磚902的瓦片901，達(dá)到側(cè)面堆積的目的。根據(jù)本發(fā)明的瓦片901的堆積可以通過機(jī)械定位裝置易化，例如用針、槽、“樂高連接”、凸出互補(bǔ)結(jié)構(gòu)等，從而允許磚902的垂直和側(cè)面堆積。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是組裝多塊磚902并將它們處理作為單塊磚902的可能性在所有的步驟是基本可能的，包括載有流體的磚，這個(gè)特征基本上與瓦片901的組件的模塊概念有關(guān)。
載入步驟的數(shù)量由在化驗(yàn)中出現(xiàn)的不同的基本試劑的總數(shù)量決定。在典型的化學(xué)篩選程序中，根據(jù)化驗(yàn)的結(jié)果，化學(xué)化合物的數(shù)量N對(duì)目標(biāo)(例如，蛋白質(zhì))的數(shù)量M篩選，典型包含少數(shù)試劑(在下面的考慮中并對(duì)于這個(gè)目的被忽略)，操作已知為是在化合物成形的情況下。
在藥業(yè)產(chǎn)業(yè)的化合物成形程序是很平常的，例如它們的其中之一存在于確定在各種不同的現(xiàn)有激酶抑制劑中的激酶蛋白質(zhì)族的催酶活動(dòng)率。當(dāng)向同族的其它蛋白質(zhì)測(cè)量相同的分子的邊際效果但調(diào)整不同生物過程時(shí)，激酶成形具有重要的目標(biāo)來估計(jì)潛在藥物的效力。在化合物成形的操作中，有用數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)量基本與N倍M成比例，而載入操作的數(shù)量存在于N加上M步驟。
如果載入過程隨后的所有步驟被自動(dòng)化，則在將微流體裝置收集在一起以產(chǎn)生一個(gè)盡可能多的數(shù)據(jù)點(diǎn)方面具有顯著的比例優(yōu)勢(shì)，如本發(fā)明所實(shí)現(xiàn)，因?yàn)檩d入步驟將只會(huì)緩和增加例如，用基本20個(gè)載入步驟對(duì)比10個(gè)目標(biāo)篩選10個(gè)化合物產(chǎn)生100個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，而對(duì)100個(gè)目標(biāo)篩選100個(gè)化合物產(chǎn)生100倍多的數(shù)據(jù)點(diǎn)，只增加了十倍的載入步驟(即使用者所作的工作量)。對(duì)于集成和集體接口相同的自變量對(duì)于大部分藥發(fā)現(xiàn)和診斷應(yīng)用有效，其中一板多個(gè)化驗(yàn)在多個(gè)生物樣本上執(zhí)行，而我們能預(yù)測(cè)藥學(xué)一基因?qū)W的未來發(fā)展將會(huì)增加用于篩選與潛在的治療劑相符的病人的板的需要和利用。
根據(jù)本發(fā)明的瓦片被有利地提供，具有適用于特別應(yīng)用的多種合成和表面涂層。瓦片合成將會(huì)是結(jié)構(gòu)需求、制造過程、試劑相符性和化學(xué)電阻特性的函數(shù)。尤其，瓦片可以由無機(jī)晶體或非晶態(tài)材料制成，例如硅、氧化硅、石英、惰性金屬、或由有機(jī)材料，例如塑料性物質(zhì)，例如，聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、氰代甲烷-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯、聚乙稀、聚苯乙稀、聚烯烴、聚丙烯和茂金屬制成。這些可以用于未修改或修改的表面。
這些材料的表面特性可以為特定的應(yīng)用所修改。表面修改可以通過本領(lǐng)域已知的方法取得，例如包括但不限于硅烷化、離子注入和用惰性氣體等離子層的化學(xué)處理。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是瓦片可以用這些材料的化合物或組合物做成，例如，由聚合材料制造的瓦片已經(jīng)在其中嵌入包含諸如瓦片檢測(cè)室的光透明表面。
本發(fā)明的范圍內(nèi)，還可以預(yù)期的是瓦片可以由塑料性物質(zhì)，例如聚四氟乙烯、聚乙稀、聚丙烯、甲基丙烯酸甲酯和聚碳酸酯制成，此外，還因?yàn)樗鼈円子谀Ｖ啤_壓和研磨。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是能用氧化硅、玻璃、石英或惰性金屬制成。在一個(gè)示例的實(shí)施例中，有流體電路的瓦片能通過使用已知接合技術(shù)連接具有其中蝕刻有補(bǔ)充微流體電路的相對(duì)基層建立。
本發(fā)明的瓦片能用注射模塑光清晰或不透明連接基層或部分清晰或者不透明的基層制成。瓦片可以是長(zhǎng)方形、矩形或任一幾何形狀，厚度大約在1毫米和10毫米之間?；鶎觾?nèi)的光學(xué)表面能用來提供用于檢測(cè)分析或其它流體操作的裝置，例如激光閥門。包括除了聚碳酸酯之外的材料的層能并入瓦片。
形成瓦片的基層的合成主要仰賴特定的應(yīng)用和與瓦片一起用的試劑的化學(xué)相符性的需求。電層和對(duì)應(yīng)的組件能合并在需要電子電路的瓦片中，例如電泳應(yīng)用和電控閥門?？刂茩C(jī)構(gòu)，例如集成電路、激光二極管、光電二極管和能形成選擇性加熱區(qū)域或柔性邏輯結(jié)構(gòu)的電阻網(wǎng)絡(luò)，能適當(dāng)合并在與瓦片的繞線區(qū)。能被干存的試劑可通過在制造瓦片期間使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)噴灑到貯液器中而引入適當(dāng)?shù)拈_著的室。液體試劑還可以噴射到適當(dāng)?shù)馁A液器中，緊接著應(yīng)用包含薄塑料膜的蓋層，該薄塑料膜可以用于在瓦片內(nèi)的流體電路中的閥門的裝置。
本發(fā)明的微流體瓦片可以具有多種組件，或直接在形成瓦片的基層上制造，或放置在作為預(yù)先制造的模塊的瓦片上。除了整個(gè)流體組件，某些裝置和元件可以位于瓦片的外部，優(yōu)選放置在瓦片的組件上，或在當(dāng)在轉(zhuǎn)動(dòng)裝置內(nèi)旋轉(zhuǎn)或與磚形成靜止時(shí)放置使其與瓦片接觸或與單個(gè)瓦片接觸。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選包含瓦片的流體組件包含但不限于檢測(cè)室、貯液器、閥門機(jī)構(gòu)、傳感器、傳感器、溫度控制元件、過濾器、混合元件和控制系統(tǒng)。
例子下列的例子提供用于特別選擇的上述的幾個(gè)部件以例示本發(fā)明的方法和產(chǎn)品。如上所述，在這些特別的例子上的許多變化是可以的。這些例子只是示例性的而不是限制本發(fā)明。
第一例根據(jù)本發(fā)明的磚1000如圖10所示。磚1000由在磚框架1005內(nèi)的多個(gè)微流體瓦片1001組成。在第一示例的實(shí)施例中，為了用有關(guān)裝置處理，瓦片1001從框架1002的底部抽出。微流體瓦片1001在磚1000的頂部面上由微流體進(jìn)口1003存取。
這個(gè)示例的實(shí)施例允許獨(dú)立于機(jī)器接口設(shè)計(jì)的人類接口。試劑可以在磚1000的頂部面載入進(jìn)口1003，或通過手動(dòng)或自動(dòng)化裝置。進(jìn)口1003以傳統(tǒng)的微-板形式安排。因?yàn)槲⒘黧w技術(shù)消耗非常有限的量的試劑，因此試劑量基本上很小。本領(lǐng)域已知小量的液體受制于迅速蒸發(fā)，具由于蒸發(fā)可以耗盡液體或改變?cè)噭┑臐舛取?duì)蒸發(fā)問題的解決方案包含在試劑載入后，在頂部面的頂部上應(yīng)用粘合聚合物薄膜(未示出)。通過使用熱膠粘劑、壓力敏感粘合劑或相似的裝置以保證氣密性，粘合的聚合物薄膜為暫時(shí)性或永久性，其防止由增加的蒸汽壓力產(chǎn)生的液體蒸發(fā)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是能用于磚1000。磚1000特征為底部抽出，如圖10所示。底部抽出的優(yōu)點(diǎn)在于薄膜層(未示出)，放置在頂部面上，能保持在適當(dāng)?shù)奈恢弥钡酵咂?001從框架1002抽出，使液體暴露到空氣的時(shí)間最小，由此提高化驗(yàn)質(zhì)量并最小化外部污染的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的瓦片1001和框架1002以一種方式設(shè)計(jì)，使得在正常的實(shí)驗(yàn)操作期間，瓦片1001沒有從框架1002的底部離開。在一個(gè)示例的實(shí)施例中，粘合緊固件防止瓦片1001滑離出框架1002。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)期的是瓦片的去除可以用任何機(jī)械的方法取得，例如翼片、杠桿等。
在進(jìn)一步示例的實(shí)施例中，在瓦片1001中或在框架1002中或在兩者內(nèi)的彈性元件，在瓦片1001的位置中施加壓力從而避免了不期望的瓦片抽出。瓦片1001能通過依靠推動(dòng)或拉插銷、推動(dòng)或推桿，各種不同類型的夾子、夾具、磨擦輪、旋轉(zhuǎn)齒輪、滑動(dòng)桿等，沿著向底部開口1007的方向施加而取得。尤其，彈性元件可以集成到框架1002中，最小化瓦片1001的復(fù)雜性和成本。
例2轉(zhuǎn)向圖11，示出了用于去除瓦片的自動(dòng)化抽出方案。在第一示例的實(shí)施例中，在磚1102中選定的微流體瓦片1112被選為通過盤子1101的線性運(yùn)動(dòng)抽出。在這個(gè)示例的例子中，只有磚1102被抽出裝置存取。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，這個(gè)拆卸的過程能在一個(gè)儀器中或在生產(chǎn)線中依次或以期望的順序應(yīng)用到多個(gè)磚1102。這種類型的自動(dòng)化是有效率的解決方法，考慮到高吞吐量或無人照料的生產(chǎn)線，范圍在化合物載入、試劑分配、方案運(yùn)行和實(shí)驗(yàn)讀數(shù)。生產(chǎn)線可以由軌條或皮帶驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)組件，其中有或沒有試劑的磚1102，供給到運(yùn)送機(jī)的槽內(nèi)，而連續(xù)流動(dòng)的實(shí)驗(yàn)可以通過運(yùn)送機(jī)的“分支”、瓦片抽出、再分配和磚處理而依次或并行執(zhí)行。
如圖11所示，微流體瓦片1112通過夾子1103抽出，其從底部抓住瓦片1112、在第一示例的例子中，在瓦片1112上的清洗容量1008被配置使得夾子1103的運(yùn)動(dòng)被螺線管1104或步進(jìn)電動(dòng)機(jī)、氣壓促動(dòng)器等促動(dòng)，在考慮到在夾子1103中的瓦片1112的薄膜支持的瓦片1112施加壓力。通過將包含在磚中的垂直瓦片1114(未示出)帶到操作位置1106，其中瓦片處于水平，曲線軌條1105配置成沿著復(fù)雜跡線運(yùn)送夾子1103。指狀元件1107，由諸如電磁線圈1108或電動(dòng)機(jī)的氣體或電裝置促動(dòng)，打開在錠子1110的固定支架1109，在該時(shí)刻，線平臺(tái)1111允許錠子1110移動(dòng)到設(shè)定位置106的瓦片1112上。
如圖12所示，錠子1201有用于將瓦片保持在轉(zhuǎn)子中的槽1202。瓦片依靠指狀元件1207、1208由按鈕1205、1206促動(dòng)的支撐裝置1203、1204徑向鎖住。還參考圖11，指狀元件1107被禁用，而來自?shī)A子1103的壓力從瓦片1106釋放。轉(zhuǎn)向圖12，瓦片保持在錠子1201的槽1202內(nèi)，而錠子1201的隨后運(yùn)動(dòng)拖著瓦片遠(yuǎn)離載入機(jī)構(gòu)，由此對(duì)下個(gè)操作做好準(zhǔn)備。與載入操作相似，瓦片的卸載(從錠子到框架)能以相似的方式按照反向路徑執(zhí)行。應(yīng)該注意到，一塊瓦片還可以送到另一塊磚，或到指定為類似于瓦片布置或瓦片恒溫的區(qū)域。
雖然瓦片處理的例子對(duì)儀器和公開的閥門技術(shù)是特定的，但是本領(lǐng)域人員可以理解的是同樣的原理可以應(yīng)用于使用無源閥門系統(tǒng)的系統(tǒng)，或在向心和非向心環(huán)境內(nèi)，應(yīng)用于基于機(jī)械和電促動(dòng)器的閥門系統(tǒng)。
雖然根據(jù)本發(fā)明的示例的微流體瓦片由其中間有薄膜層的第一和第二基層構(gòu)成，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明的微流體瓦片能由多個(gè)基層形成。同樣，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解基層可以組裝，在其中間具有或沒有薄膜層。
雖然根據(jù)本發(fā)明的示例的微流體瓦片應(yīng)用于納米或中間尺度實(shí)施例中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，不管尺度如何，在此公開的原理能應(yīng)用到流體處理技術(shù)。
當(dāng)前公開的原理、優(yōu)選實(shí)施例和操作模式已經(jīng)在前面的說明書中進(jìn)行了描述。但是，目前公開的內(nèi)容，并不構(gòu)成對(duì)示出的特別的實(shí)施例的限制，因?yàn)檫@些實(shí)施例被視為示例性而非約束性。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行變化和修改，而不背離其中公開的以及隨附的權(quán)利要求引用的此時(shí)的公開內(nèi)容的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于執(zhí)行化驗(yàn)的設(shè)備，包括瓦片，具有頂部和底部平表面，所述瓦片還有輸入端和相對(duì)端，所述輸入端具有至少一個(gè)輸入端口；至少一個(gè)流體處理構(gòu)件，位于所述瓦片的頂部和底部平表面之間，所述至少一個(gè)流體處理構(gòu)件與所述至少一個(gè)輸入端口流體連通。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，還包括用于將所述瓦片連接到另外的瓦片的裝置。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述瓦片具有用于連接到向心轉(zhuǎn)子設(shè)備的裝置。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)流體處理構(gòu)件選自包括通道、檢測(cè)室、貯液器、閥門機(jī)構(gòu)、檢測(cè)器、傳感器、溫度控制元件、過濾器、混合元件和控制系統(tǒng)的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述瓦片連接到多個(gè)瓦片，所述多個(gè)瓦片形成一個(gè)瓦片磚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，進(jìn)一步包含用于識(shí)別所述瓦片的裝置。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的設(shè)備，進(jìn)一步包含用于識(shí)別所述磚的裝置。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其中所述識(shí)別裝置選自包括光學(xué)識(shí)別、機(jī)械識(shí)別、物理識(shí)別、電識(shí)別、磁識(shí)別和無線電識(shí)別的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的設(shè)備，其中所述瓦片磚包含多個(gè)輸入端口，所述輸入端口形成標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室輸入形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的設(shè)備，其中所述瓦片磚可被堆疊。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的設(shè)備，其中所述可被堆疊的瓦片磚可被堆疊成使得所述輸入端口在磚的頂部上。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的設(shè)備，其中所述可堆疊的瓦片磚可被堆疊成使得所述輸入端口在所述瓦片磚的側(cè)面上。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的設(shè)備，其中所述可堆疊的瓦片磚可被堆疊成使得輸入端口在所述瓦片磚的頂部上，且輸入端口在所述瓦片磚的側(cè)面上。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述瓦片含有多種流體部件。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述瓦片由選自包括聚四氟乙烯、聚乙稀、聚丙烯、甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、硅、氧化硅、氰代甲烷-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯、聚乙稀、聚苯乙稀、聚烯烴、聚丙烯、茂金屬或其混合物的組。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述瓦片還包含另外的部件，該部件選自包括電控閥門、集成電路、激光二極管、光電二極管和電阻加熱元件、熱點(diǎn)和冷點(diǎn)以及光學(xué)構(gòu)件。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述輸入端口還包含用于密封的裝置。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述用于密封的裝置是薄膜。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其中所述薄膜是自密封件。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述用于密封的裝置是微板蓋。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述用于密封的裝置密封一個(gè)子集或可用的輸入端口。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述輸入端口預(yù)載有氣體、液體或固體試劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述輸入端口預(yù)載有蛋白質(zhì)或核酸或細(xì)胞或有機(jī)試劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述輸入端口預(yù)載有處于凍干或脫水狀態(tài)的分子。
25.一種用于執(zhí)行化驗(yàn)的設(shè)備，包含至少一個(gè)微流體瓦片，所述至少一個(gè)微流體瓦片具有與至少一個(gè)流體電路流體連通的至少一個(gè)輸入端口；多個(gè)所述微流體瓦片，形成所述瓦片的組件，其中所述組件形成具有多個(gè)輸入端口的單元表面，所述多個(gè)輸入端口形成標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室接口；以及拆卸裝置，用于從所述組件分離瓦片以用在處理裝置中。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)輸入端口位于微流體瓦片的小面上。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的設(shè)備，其中所述處理裝置選自包括向心轉(zhuǎn)子和微板讀數(shù)器的組。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的設(shè)備，其中所述組裝和拆卸裝置選自包括銷釘、外殼、狹縫、槽、鎖定器、蓋、快速壓緊元件、定距片、樂高型連接器、彈性裝置、粘合層、磁性裝置、抽吸器的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的設(shè)備，其中所述標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室接口選自包括96、384、1536微板標(biāo)準(zhǔn)接口的組或它們的規(guī)格的一部分。
30.一種執(zhí)行化驗(yàn)的方法，包含以下步驟提供至少一個(gè)微流體瓦片，所述至少一個(gè)微流體瓦片具有與至少一個(gè)流體電路流體連通的至少一個(gè)輸入端口；組裝形成所述瓦片的組件的多個(gè)所述微流體瓦片，其中所述組件形成具有多個(gè)輸入端口的表面，所述多個(gè)輸入端口具有標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室接口；將樣本插入至少一個(gè)輸入端口；將所述瓦片的組件拆卸成各個(gè)瓦片；以及將所述各個(gè)瓦片放進(jìn)處理裝置中。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述處理裝置是向心轉(zhuǎn)子設(shè)備。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述輸入端口接近于所述向心轉(zhuǎn)子設(shè)備的轉(zhuǎn)動(dòng)軸。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述含有選定樣本的輸入端口在樣本插入之后被密封。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述插入選定的樣本的步驟由標(biāo)準(zhǔn)流體處理自動(dòng)機(jī)系統(tǒng)完成。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室接口等同于96、384或1536微板。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述至少一個(gè)流體電路與至少一個(gè)檢測(cè)室流體連通，所述檢測(cè)室具有用于檢測(cè)所關(guān)注分析物的裝置。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述化驗(yàn)選自包括化合物成形、蛋白質(zhì)晶體形成、酶生化化驗(yàn)、細(xì)胞化驗(yàn)、用于診斷目的的體液測(cè)試的組。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述檢測(cè)室含有專用于所關(guān)注分析物的一種試劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述至少一個(gè)輸入端口與所述多個(gè)流體電路流體連通。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述多個(gè)流體電路能在單個(gè)樣本上并行執(zhí)行多個(gè)化驗(yàn)。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述多個(gè)流體電路能在多個(gè)樣本上并行執(zhí)行相同的化驗(yàn)。
42.一種形成微流體瓦片的方法，包括以下步驟模制第一基層，該基層具有第一和第二平坦表面，在所述第一和第二平坦表面的至少其中之一上具有至少一個(gè)凹坑，以及在相同的平面上的第一流體電路；模制第二基層，該基層具有第一和第二平坦表面以及其中的第二流體電路；以及粘結(jié)形成微流體瓦片的所述第一和第二基層，其中所述凹坑在微流體瓦片內(nèi)形成至少一個(gè)輸入端口，所述微流體瓦片具有頂部和底部平坦表面和輸入邊緣，所述輸入邊緣具有與所述流體電路流體連通的至少一個(gè)輸入端口。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述輸入端口利用第二流體電路與所述第一流體電路流體連通。
44.一種用于執(zhí)行化驗(yàn)的設(shè)備，包括微流體瓦片，它包含單連通和粘結(jié)在一起的第一和第二基層；至少一個(gè)輸入端口；以及至少一個(gè)流體處理構(gòu)件，它位于所述瓦片的第一和第二基層之間，所述至少一個(gè)流體處理構(gòu)件與所述至少一個(gè)輸入端口流體連通。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的設(shè)備，其用選自如下的方法制造熱壓、注射模塑、激光燒蝕、層疊、化學(xué)蝕刻。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的設(shè)備，還包含在頂部和底部基層之間粘結(jié)的薄膜層。
47.一種用于形成瓦片的方法，包含粘結(jié)形成至少一個(gè)輸入端口的第一單連通基層和第二單連通基層；以及在所述瓦片的第一和第二基層之間形成至少一個(gè)流體處理構(gòu)件，所述至少一個(gè)流體處理構(gòu)件與所述至少一個(gè)輸入端口流體連通。
48.一種用于執(zhí)行化驗(yàn)的設(shè)備，包括第一和第二瓦片，它們粘結(jié)在一起以形成微流體瓦片；至少一個(gè)輸入端口，被放置在所述的微流體瓦片的小面上；至少一個(gè)流體處理構(gòu)件，它位于所述第一和第二瓦片之間，所述至少一個(gè)流體處理構(gòu)件與所述至少一個(gè)輸入端口流體連通；以及用于將所述微流體瓦片附于另外的微流體瓦片的裝置。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，還包括在所述第一和第二瓦片之間的薄膜。
50.一種用于形成瓦片的方法，包括粘結(jié)第一和第二瓦片，在其之間具有薄膜以形成微流體瓦片，所述微流體瓦片包括放置在所述微流體瓦片的小面上的至少一個(gè)輸入端口，以及在所述第一和第二瓦片之間的至少一個(gè)流體處理構(gòu)件，所述至少一個(gè)流體處理構(gòu)件與所述至少一個(gè)輸入端口流體連通。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一個(gè)流體處理構(gòu)件包括與至少一個(gè)腔室流體連通的通道，所述腔室具有用于探測(cè)所關(guān)注分析物的裝置。
52.根據(jù)權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述識(shí)別裝置選自包括光學(xué)識(shí)別、機(jī)械識(shí)別、物理識(shí)別、電識(shí)別、磁性識(shí)別和無線電識(shí)別的組。
53.根據(jù)權(quán)利要求16所述的設(shè)備，其中所述輸入端口預(yù)載有冷凍狀態(tài)的分子。
54.根據(jù)權(quán)利要求24所述的設(shè)備，其中所述瓦片通過底部抽出部從所述組件分離。
55.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中從組件抽出所述瓦片的步驟是在組件的底部執(zhí)行的。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及用于將微流體裝置與分配和流體處理系統(tǒng)接口的裝置和方法。具體地，本發(fā)明包括以如此方式設(shè)計(jì)微流體裝置的進(jìn)口，從而利用與現(xiàn)有的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相符的單元接口形式多個(gè)單元可以被載入作為單個(gè)緊湊裝置。
文檔編號(hào)B01L3/00GK101094722SQ200580033642
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者皮耶羅·祖凱利, 蒂洛·卡倫巴赫, 吉安-盧卡·萊蒂耶里, 赫爾穆特·梅特, 伊莎貝爾·塞馬可, 巴爾特·范德維維爾, 赫維·維奧蘭 申請(qǐng)人:斯平克斯公司