一種海洋天然產(chǎn)物Puupehedione的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種海洋天然產(chǎn)物Puupehedione的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明以（?）香紫蘇醛和1?碘?2,4,5?三烷氧基苯為起始原料，經(jīng)過（?）香紫蘇醛與對(duì)甲苯磺酰肼生成香紫蘇腙2，香紫蘇腙2再與1?碘?2,4,5?三烷氧基苯在鈀催化下偶聯(lián)構(gòu)建Puupehedione的骨架4，骨架化合物4在氧化劑作用下，先氧化成中間體醌，醌再與C?8位羥基反應(yīng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)環(huán)化、異構(gòu)化、脫醇反應(yīng)一步得到天然產(chǎn)物Puupehedione。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【專利說明】
-種海洋天然產(chǎn)物Puupehed i one的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種海洋天然產(chǎn)物化upehedione的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 海洋天然產(chǎn)物化upehedione于1993年從深海海綿Verongid sponge中首次分離提 取得菌KHamann Μ T,Scheuer P J, et al. The Journal of organic chemistry, 1993, 58(24): 6565-6569.)。它是活性海洋天然產(chǎn)物puupehenone的衍生物，呈現(xiàn)出包括細(xì)胞毒 性、抗病毒、抗真菌和免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性化ongleyRE，McConnelOJ，EssichE, HarmodyD. Journal of natural products, 1993, 56, 915.; PopovAM, StekhovaSI, UtkinaNK, RebachukNM. Pharmaceutical chemistry journal. 1999, 33, 71.; PinalC, SandersML'CrewsPJ. J. Nat. Prod. 2003, 66, 2.; Cas1:;ro, M. E.;Gonz自 lez-Iriarte, M.; Barrero, A. F. et al. International journal of cancer, 2004, 110， 31.)。
[0003] 對(duì)于化upehenone的合成方法報(bào)道較少，大部分合成方法都只得到了 C-8位甲基取 向相反的差向異構(gòu)體，（Ishibashi H, Ishihara K, Yamamoto H. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(36): 11122-11123.; Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, Cabrera E, et al. The Journal of organic chemistry, 2007, 72 (9): 3332-3339.)。目前，只有Barrero等人在1999年的研究報(bào)道，通過徑基進(jìn)攻環(huán)氧開環(huán) 的方法首次實(shí)現(xiàn)了該天然產(chǎn)物正確構(gòu)型的合成，最終經(jīng)14步反應(yīng)完成了化upehedione的合 成石開究（Barrero A F, Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, et al. Tetrahedron, 1999, 55(52): 15181-15208. XAlvarez-Manzaneda等人于2005年通過鈕催化的關(guān)環(huán)合成 策略，經(jīng)13步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了該天然產(chǎn)物正確構(gòu)型的合成(Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, Barranco P紅ez I, et al. Organic letters, 2005, 7(8): 1477-1480.)，但是上述 方法都存在反應(yīng)路線長、收率極低，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)等弊端。
[0004] 鑒于上述論述，開發(fā)一種合成路線簡(jiǎn)潔、成本低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)的海洋天然產(chǎn) 物化upehedione的化學(xué)合成方法就顯得尤為必要。本發(fā)明報(bào)道的該天然產(chǎn)物的合成方法即 具備了反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于提供一種海洋天然產(chǎn)物化upehedione的合成方法。反應(yīng)步驟少、 產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 1.為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括W下步驟(見附圖）： a) (-)香紫蘇醒1在醇溶液中，經(jīng)過與對(duì)甲苯橫酷阱反應(yīng)，合成香紫蘇腺2; b) 香紫蘇腺2和1-艦-2，4，5-烷氧基苯在鈕催化下經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)，合成骨架化合物4; C)骨架化合物4經(jīng)氧化劑作用下的氧化-環(huán)化反應(yīng)，先氧化成釀，釀再與C-8位徑基反 應(yīng)，實(shí)現(xiàn)環(huán)化、異構(gòu)化、脫醇反應(yīng)，一步合成最終天然產(chǎn)物化upehedione. 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(-)香紫蘇醒1與對(duì)甲苯橫酷阱的反應(yīng)，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、 叔下醇、異丙醇等脂肪醇為溶劑，反應(yīng)溫度為0 T到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
[0007] 3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香紫蘇腺2和1-艦-2,4,5-烷氧基苯在鈕催化下的偶聯(lián)反 應(yīng)，優(yōu)先選擇1-艦-2，4，5-甲氧基苯、1-艦-2，4，5-乙氧基苯、1-艦-2，4，5-異丙氧基苯等作 為原料，氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸飽、碳酸鐘等為堿，雙Ξ苯基憐二氯化鈕、雙乙臘氯化鈕、Ξ (二亞芐基丙酬)二鈕、[1，Γ-雙(二苯基憐)二茂鐵]二氯化鈕、四Ξ苯基麟鈕等為催化劑， 四氨巧喃、甲苯、乙臘、1,2-二氯乙燒、1,4-二氧六環(huán)、Ν，Ν-二甲基甲酯胺等為溶劑，反應(yīng)溫 度為0 Τ到回流，反應(yīng)時(shí)間為3-12小時(shí)條件。
[0008] 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架化合物4的氧化-環(huán)化反應(yīng)，優(yōu)先選擇二氯二氯基苯 釀、硝酸姉錠、二乙酸艦苯等為氧化劑，丙酬-水、乙臘-水、水等為反應(yīng)溶劑，0 °C到室溫反 應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間10分鐘到2小時(shí)條件。
[0009] 與之前的相關(guān)合成報(bào)道相比，本發(fā)明具有W下特點(diǎn)： 1.本發(fā)明W (-)香紫蘇醒和1-艦-2，4，5-Ξ烷氧基苯為起始原料，反應(yīng)步驟少，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 2.總收率高、產(chǎn)物選擇性好。
【附圖說明】
[0011] 附圖是本發(fā)明具體合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 實(shí)施例1:香紫蘇腺(2,見附圖）的合成 取(+)香紫蘇醒2.38克(1，10.0 mmol)溶于30毫升無水甲醇中，加入對(duì)甲苯橫酷阱1.86 克（10.0 mmol),室溫下攬拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。濃縮，即得白色固體(+ )香紫蘇 橫酷腺3.98克，收率為98%。
[0013] 實(shí)施例2:骨架化合物(4,見附圖）的合成 取(+)香紫蘇橫酷腺2.03克(2，5.0 mmol)溶于25毫升無水四氨巧喃中，加入四Ξ苯基 麟鈕144毫克(0.125mmol)、碳酸鐘2.07克（15mmol)反復(fù)充排氣氣Ξ次，排盡空氣。另取艦代 1，2,4-Ξ甲氧基苯1.47克(3,5 mmol)溶于5毫升無水四氨巧喃中，緩慢滴加至上述反應(yīng)體 系中，升溫至110 °C，攬拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)體系中加入水50毫升，乙 酸乙醋萃取(30 mL X 3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，過濾，濃縮，柱層 析提純，得白色固體1.47克，收率為76%。
[0014] 實(shí)施例3:天然產(chǎn)物化upehedione (見附圖）的合成 取骨架化合物1.16克(4,3 mmol)溶于10毫升乙臘中，降溫至0 DC，取硝酸姉錠3.29克 (6 mmol)溶于20毫升水中，將硝酸姉錠水溶液滴加至上述體系中，攬拌反應(yīng)0.5小時(shí)，TLC檢 測(cè)反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)體系中加入水10毫升，乙酸乙醋萃取(20 mL X 3)，合并有機(jī)相，飽和食 鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，過濾，濃縮，柱層析提純，得紅色固體568毫克，收率為58%。|鍵f =51 (C = 0.087 in MeOH); IR (film): vmax = 2922， 2359， 1653， 1646， 1603， 1559, 1457, 1393, 1229, 1065, 668 cm-1;IH NMR (400 MHz, CDC13): δ = 6.31 (s, IH), 6.12 (s, IH), 5.95 (s, IH), 1.54 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ= 180.94, 179.51, 169.42, 164.47， 138.33， 122.09， 115.25， 109.11， 81.78， 77.31， 77.00， 76.68， 43.38， 41.59, 40.84, 38.58, 33.84, 32.72, 30.82, 29.54, 25.06, 21.12, 18.67, 16.74 ppm. 本發(fā)明設(shè)及(-)香紫蘇醒生成香紫蘇腺的反應(yīng)、鈕催化的偶聯(lián)反應(yīng)、氧化-環(huán)化反應(yīng)，最 終合成海洋天然產(chǎn)物化upehedione。上述具體實(shí)施舉例僅是本發(fā)明的較佳實(shí)例而已，并非 是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種海洋天然產(chǎn)物Puupehedione的合成方法，其特征在于，包括以下合成步驟(見附 圖）： a) (-)香紫蘇醛1在醇溶液中，經(jīng)過與對(duì)甲苯磺酰肼反應(yīng)，合成香紫蘇腙2; b) 香紫蘇腙2和1-碘-2，4，5-烷氧基苯在鈀催化下經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)，合成骨架化合物4; c) 骨架化合物4經(jīng)氧化劑作用下的氧化-環(huán)化反應(yīng)，先氧化成醌，醌再與C-8位羥基反 應(yīng)，實(shí)現(xiàn)環(huán)化、異構(gòu)化、脫醇反應(yīng)，一步合成最終天然產(chǎn)物Puupehedione。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（_)香紫蘇醛1與對(duì)甲苯磺酰肼的反應(yīng)，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、 叔丁醇、異丙醇等脂肪醇為溶劑，反應(yīng)溫度為〇 °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的香紫蘇腙2和1-碘_2,4,5_烷氧基苯在鈀催化下的偶聯(lián)反應(yīng)， 優(yōu)先選擇1-碘-2，4，5-甲氧基苯、1-碘-2，4，5-乙氧基苯、1-碘-2，4，5-異丙氧基苯等作為原 料，氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀等為堿，雙三苯基磷二氯化鈀、雙乙腈氯化鈀、三(二 亞芐基丙酮)二鈀、[1，Γ-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、四三苯基膦鈀等為催化劑，四氫 呋喃、甲苯、乙腈、1，2_二氯乙烷、1，4_二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺等為溶劑，反應(yīng)溫度為0 °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為3-12小時(shí)條件。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架化合物4的氧化-環(huán)化反應(yīng)，優(yōu)先選擇二氯二氰基苯醌、硝 酸鈰銨、二乙酸碘苯等為氧化劑，丙酮-水、乙腈-水、水等為反應(yīng)溶劑，0 °C到室溫反應(yīng)，反 應(yīng)時(shí)間10分鐘到2小時(shí)條件。
【文檔編號(hào)】C07D311/78GK106083803SQ201610460944
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月23日
【發(fā)明人】吳彥超, 王洪雙, 李惠靜, 劉穎
【申請(qǐng)人】哈爾濱工業(yè)大學(xué)（威海）