脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，依次包括以下步驟：1)、初始反應(yīng)，依次進(jìn)行以下步驟：①、將脯氨酸、溶劑、吡啶類催化劑投入容器中，再通入氯化氫氣體，室溫下反應(yīng)生產(chǎn)脯氨酸鹽酸鹽；②、之后將醇投入容器中，繼續(xù)通入氯化氫氣體，在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，旋蒸反應(yīng)液，重結(jié)晶冷卻析出固體，用溶劑洗滌后，過(guò)濾，濾餅干燥，得脯氨酸酯類鹽酸鹽；濾液旋蒸，作為下一個(gè)循環(huán)的母液；2)、循環(huán)套用：將步驟①中的溶劑改成占步驟①0.5～0.7體積倍的溶劑，以步驟1)所得的母液替代步驟①中吡啶類催化劑，其余同步驟1)，進(jìn)行脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備，從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)套用。
【專利說(shuō)明】
脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及有機(jī)化合物脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 脯氨酸甲醋鹽酸鹽，分子式:C出12C1N02,純品為白色固體。目前主要的合成方法是 采用氯化亞諷作氯化劑，再與醇成醋。
[0003] 例如，在英格蘭威爾±專利1072954中，采用脯氨酸和甲醇，在S0C12的作用下合成 脯氨酸甲醋鹽酸鹽的方法:在冰浴條件下，摩爾比1:1的脯氨酸與SOCh，在甲醇中反應(yīng)2地， 再經(jīng)真空脫低沸物后得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為98%。此方法雖然產(chǎn)率較高，但由于SOCh活性高，反 應(yīng)劇烈，須低溫操作，且SOCh毒性較大，放出摩爾量的S〇2，Ξ廢大，原子經(jīng)濟(jì)性差，環(huán)境污染 嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種工藝簡(jiǎn)潔、后處理簡(jiǎn)單、收率高、污染少的脯 氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法。
[0005] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法，依次包 括W下步驟：
[0006] 1)、初始反應(yīng)，依次進(jìn)行W下步驟：
[0007] ①、將脯氨酸、溶劑、化晚類催化劑投入容器(例如為Ξ口燒瓶）中，再通入氯化氨 氣體，室溫下反應(yīng)生產(chǎn)脯氨酸鹽酸鹽(用于保護(hù)氨基），反應(yīng)時(shí)間為0.5~1小時(shí);氯化氨氣體 與脯氨酸的摩爾比為1:1;
[000引②、之后將醇投入容器中，繼續(xù)通入氯化氨氣體，在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，于共沸 帶水過(guò)程中滴加溶劑(滴加溶劑速率=共沸帶水過(guò)程溶劑被帶出的速率），從而維持反應(yīng)中 溶劑的量，反應(yīng)2~4小時(shí)后，旋蒸反應(yīng)液(反應(yīng)液冷卻至室溫后減壓旋蒸)從而除去剩余的 溶劑和醇，重結(jié)晶冷卻析出固體，用溶劑洗涂后，過(guò)濾，分別得濾液和濾餅，濾餅經(jīng)干燥，得 脯氨酸醋類鹽酸鹽；
[0009] 備注說(shuō)明：
[0010] 上述濾液由作為產(chǎn)物的脯氨酸醋類鹽酸鹽、作為原料的脯氨酸鹽酸鹽、化晚類催 化劑溶解在溶劑中所形成的；
[0011] 將所述濾液旋蒸至步驟①溶劑的0.5~0.7體積倍(較佳為2Λ體積倍），作為下一 個(gè)循環(huán)的母液；
[0012] 上述共沸帶水過(guò)程蒸出的混合液(該混合液由溶劑和水組成)經(jīng)除水處理后在下 一個(gè)步驟中作為滴加時(shí)所需溶劑使用(從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用）；
[0013] 脯氨酸與醇的摩爾比為1:1.1~1.5(較佳為1:1.3);
[0014] 脯氨酸與步驟②中的繼續(xù)通入的氯化氨氣體的摩爾比為1:0.16~1:0.6(較佳為 1:0.16 ~0.32);
[0015] 脯氨酸與化晚類催化劑摩爾之比為15:1~10:1;
[0016] 2)、循環(huán)套用：
[0017] 將步驟①中的溶劑改成占步驟①0.5~0.7體積倍(較佳為1/2~2Λ體積倍）的溶 劑，W步驟1)所得的母液替代步驟①中化晚類催化劑，其余同步驟1 )，進(jìn)行脯氨酸醋類鹽酸 鹽的制備，從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)套用。
[0018] 作為本發(fā)明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的改進(jìn):所述化晚類催化劑為化晚 (巧)或4-二甲氨基化晚(DMAP)。
[0019] 作為本發(fā)明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：
[0020] 所述溶劑為二氯乙燒、二氯甲燒、甲苯、正己燒或環(huán)己燒；
[0021] 溶劑的體積與脯氨酸重量之比為1.2-2.6mL/g。
[0022] 作為本發(fā)明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn):所述醇為甲醇、乙醇 或丙醇。
[0023] 作為本發(fā)明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟②中帶水回流反 應(yīng)的溫度為35~115°C，反應(yīng)時(shí)間為2~地。
[0024] 作為本發(fā)明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn):循環(huán)套用的次數(shù)為至 少5次(即，單次循環(huán)后，得到的母液可用于下一個(gè)循環(huán)套用，套用次數(shù)為5次W上）。
[00巧]在本發(fā)明中，室溫一般是指10~25Γ。
[0026] 本發(fā)明的脯氨酸醋類鹽酸鹽的合成方法，W化晚類催化劑在合適溶劑中，脯氨酸 與氯化氨先生成脯氨酸鹽酸鹽，然后，在回流溫度下與醇醋化，通過(guò)共沸帶出生成水，推動(dòng) 醋化反應(yīng)，反應(yīng)完成后，經(jīng)過(guò)濾、低壓脫除低沸物，重結(jié)晶等后處理過(guò)程，得到目標(biāo)產(chǎn)物脯氨 酸醋類鹽酸鹽。重結(jié)晶后的母液循環(huán)套用，循環(huán)次數(shù)為5次W上。
[0027] 本發(fā)明的脯氨酸醋類鹽酸鹽合成的反應(yīng)方程式如下：
[002引
[0029] 本發(fā)明的方法具有原料成本較低、轉(zhuǎn)化率較高、后處理較簡(jiǎn)單、不需要氯化亞諷等 氯化劑、Ξ廢排放較少等優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 實(shí)施例1、一種脯氨酸醋類鹽酸鹽的制備方法，W脯氨酸和甲醇為原料，依次進(jìn)行 W下步驟：
[0031] 1)、初始反應(yīng)，依次進(jìn)行W下步驟：
[0032] ①、將11.5g(0.1mol)脯氨酸、30ml二氯乙燒和 0.79g(0.01mol)Py"比晚）投入 250πι1Ξ 口燒瓶中，Wl.25ml/s的速率通入氯化氨氣體(0.化的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)一直W該速率通 入氯化氨氣體），室溫下反應(yīng)0.化，消耗肥1 0.1mol。
[0033] ②、之后將4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ口燒瓶中，W〇.05ml/s通入氯化氨(3h的反 應(yīng)時(shí)間內(nèi)一直W該速率通入氯化氨氣體），W保持脯氨酸的鹽酸鹽存在形式，在回流條件 (約84°C)下進(jìn)行反應(yīng)，蒸出含水的二氯乙燒（即，為共沸帶水過(guò)程蒸出的混合液），并向反應(yīng) 系統(tǒng)W相同的速度滴加無(wú)水二氯乙燒，從而維持反應(yīng)中二氯乙燒的量基本不變，反應(yīng)3小時(shí) 完成。消耗肥1 〇.〇24mol，共蒸出120mL共沸物（即，含水的二氯乙燒）。所得的反應(yīng)液冷卻至 室溫后，減壓旋蒸（lOmmHg的壓力、40°C的溫度)除去剩余的二氯乙燒(溶劑)和甲醇，在-10 °(：下重結(jié)晶冷卻析出固體，用20ml的0°C冰二氯乙燒洗涂后，過(guò)濾，分別得濾液和濾餅，濾餅 40°(：下干燥化，得心脯氨酸甲醋鹽酸鹽12.15旨(0.0734111〇1)，收率為73.4%。
[0034] 濾液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作為下一個(gè)循環(huán)的母液(即，作為原料投入步驟2) 中）。該濾液中含有脯氨酸醋類鹽酸鹽、作為原料的脯氨酸鹽酸鹽、化晚類催化劑。
[0035] 上述帶水過(guò)程蒸出的混合液(含水的二氯乙燒）120ml，經(jīng)除水處理（用無(wú)水硫酸鋼 除水)后得到無(wú)水二氯乙燒約llOmL，該無(wú)水二氯乙燒可在下述的循環(huán)套用中的滴加無(wú)水二 氯乙燒時(shí)被使用(從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用）。
[0036] 上述步驟1)中肥1總用量為0.124mol。
[0037] 2)、首次套用：
[003引①、將11.5g(0.1mol)脯氨酸、15ml二氯乙燒W及步驟1)所得的母液（即步驟1)旋 蒸后所得濾液20ml)投入250mlS 口燒瓶中，W1.25ml/s的速率通入氯化氨氣體，室溫下反 應(yīng)0.化，消耗肥1 O.lmol。
[00例②、之后將4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ 口燒瓶中，繼續(xù)通入氯化氨氣體(0.05ml/ S)，在回流條件下，蒸出含水的二氯乙燒，并向反應(yīng)系統(tǒng)W相同的速度滴加無(wú)水二氯乙燒 (可使用步驟1)除水處理后所得的二氯乙燒），從而維持反應(yīng)中二氯乙燒的量基本不變，反 應(yīng)3小時(shí)后，消耗HC1 0.024mol，共蒸出共沸物(含水的二氯乙燒）130ml。所得的反應(yīng)液冷卻 至室溫后，再減壓旋蒸（lOmmHg的壓力、40°C的溫度)反應(yīng)液除去剩余的二氯乙燒(溶劑）和 甲醇，在-10°C下重結(jié)晶冷卻析出固體，用20ml的(TC冰二氯乙燒洗涂后，過(guò)濾，分別得濾液 和濾餅，濾餅40°C下干燥化，得脯氨酸甲醋鹽酸鹽14.3g(0.0866mol)收率為86.6%。
[0040] 蒸出的帶水混合液(含水的二氯乙燒，即，共沸物)約130ml，經(jīng)除水處理后，得到無(wú) 水二氯乙燒約120mL，該無(wú)水二氯乙燒可在下述的循環(huán)套用中的滴加無(wú)水二氯乙燒時(shí)被使 用(從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用）。
[0041] 濾液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作為下一個(gè)循環(huán)的母液(即，作為原料投入步驟3) 中）。
[0042] 上述步驟2)中肥1總用量為0.124mol。
[0043] 3)、第二次套用：
[0044] ①、將11.5g(0.1mol)脯氨酸、20ml二氯乙燒W及步驟2)所得母液（即步驟2)旋蒸 后濾液20ml)投入250mlS口燒瓶中，W1.25ml/s的速率通入氯化氨氣體，室溫下反應(yīng)0.化， 消耗肥lO.lmol。
[0045] ②、之后將4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ 口燒瓶中，繼續(xù)通入氯化氨氣體(0.05ml/ S)在回流條件下，蒸出含水的二氯乙燒，并向反應(yīng)系統(tǒng)W相同的速度滴加無(wú)水二氯乙燒(可 使用步驟2)除水處理后所得的二氯乙燒），從而維持反應(yīng)中二氯乙燒的量基本不變，反應(yīng)3 小時(shí)后，消耗HC10.024mol，共蒸出共沸物(含水的二氯乙燒)約140ml。所得的反應(yīng)液冷卻至 室溫后，再減壓旋蒸（10mm化的壓力、40°C的溫度)反應(yīng)液除去剩余的二氯乙燒(溶劑)和甲 醇，在-10°C下重結(jié)晶冷卻析出固體，用20ml的(TC冰二氯乙燒洗涂后，過(guò)濾，分別得濾液和 濾餅，濾餅40°C下干燥化，得脯氨酸甲醋鹽酸鹽16.5g(ο. 0996mol)收率為99.6%。
[0046] 蒸出的共沸物(含水的二氯乙燒)經(jīng)除水處理后，得到無(wú)水二氯乙燒，該無(wú)水二氯 乙燒可在下述的循環(huán)套用中的滴加無(wú)水二氯乙燒時(shí)被使用(從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用）。
[0047] 濾液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作為下一個(gè)循環(huán)的母液（即，作為原料投入后續(xù)步 驟中）。
[004引上述步驟3)中肥1總用量為0.124mol。
[0049] (4)、重復(fù)上述套用，至第5次時(shí)，脯氨酸甲醋鹽酸鹽16.5g(0.0996mol)收率為 99.6%。
[(K)加]實(shí)施例2~實(shí)施例10、
[0051]改變實(shí)施例1中的W下反應(yīng)條件:選用溶劑（簡(jiǎn)稱S)、醇(Acohol)、催化劑(Cat)、 HC1總用量(簡(jiǎn)稱Μ)、溶劑用量(V)、反應(yīng)時(shí)間（簡(jiǎn)稱t)，得到實(shí)施例2~10,從而獲得相應(yīng)的脯 氨酸醋類鹽酸鹽的產(chǎn)品質(zhì)量(W)、產(chǎn)品收率簡(jiǎn)稱(y)。具體內(nèi)容及數(shù)據(jù)結(jié)果見(jiàn)表1。
[0化2] 表1
[0化3]
「00541
[ο化5]
[0化6] 備注說(shuō)明：
[0057]當(dāng)醇為甲醇時(shí)，所得產(chǎn)物為脯氨酸甲醋鹽酸鹽；
[005引當(dāng)醇為乙醇時(shí)，所得產(chǎn)物為脯氨酸乙醋鹽酸鹽；
[0059] 當(dāng)醇為丙醇時(shí)，所得產(chǎn)物為脯氨酸丙醋鹽酸鹽。
[0060] 對(duì)比例1、將實(shí)施例1中的溶劑由"二氯乙燒"改成"甲醇"，相應(yīng)的洗涂時(shí)所用的"冰 二氯乙燒"也改成"甲醇"；其余等同于實(shí)施例1。
[0061] 表 2
[0062]
[0063] 此過(guò)程也可W循環(huán)，但是由于醋化反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，本發(fā)明用二氯乙燒可W 帶出反應(yīng)體系的水，推動(dòng)反應(yīng)的正向移動(dòng)，提高產(chǎn)物的收率。
[0064] 最后，還需要注意的是，W上列舉的僅是本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施例。顯然，本發(fā) 明不限于W上實(shí)施例，還可W有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容 直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是依次包括以下步驟： 1 )、初始反應(yīng)，依次進(jìn)行以下步驟： ① 、將脯氨酸、溶劑、吡啶類催化劑投入容器中，再通入氯化氫氣體，室溫下反應(yīng)生產(chǎn)脯 氨酸鹽酸鹽，反應(yīng)時(shí)間為0.5~1小時(shí);氯化氫氣體與脯氨酸的摩爾比為1:1; ② 、之后將醇投入容器中，繼續(xù)通入氯化氫氣體，在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，于共沸帶水 過(guò)程中滴加溶劑，從而維持反應(yīng)中溶劑的量，反應(yīng)2~4小時(shí)后，旋蒸反應(yīng)液，重結(jié)晶冷卻析 出固體，用溶劑洗滌后，過(guò)濾，分別得濾液和濾餅，濾餅經(jīng)干燥，得氨基酸芐酯鹽酸鹽； 將所述濾液旋蒸至步驟①溶劑的〇. 5~0.7體積倍，作為下一個(gè)循環(huán)的母液； 上述共沸帶水過(guò)程蒸出的混合液經(jīng)除水處理后在下一個(gè)步驟中作為滴加時(shí)所需溶劑 使用； 脯氨酸與醇的摩爾比為1:1.1~1.5; 脯氨酸與步驟②中的繼續(xù)通入的氯化氫氣體的摩爾比為1 :〇. 16~1:0.6; 脯氨酸與吡啶類催化劑摩爾之比為15:1~10:1; 2)、循環(huán)套用： 將步驟①中的溶劑改成占步驟①0.5~0.7體積倍的溶劑，以步驟1)所得的母液替代步 驟①中吡啶類催化劑，其余同步驟1)，進(jìn)行脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備，從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)套用。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:所述吡啶類催化劑 為吡啶或4-二甲氨基吡啶。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是： 所述溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或環(huán)己烷； 溶劑的體積與脯氨酸重量之比為1.2-2.6mL/g。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:所述醇為甲醇、 乙醇或丙醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:步驟②中帶水回流 反應(yīng)的溫度為35~115°C，反應(yīng)時(shí)間為2~4h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任一所述的脯氨酸酯類鹽酸鹽的制備方法，其特征是:循環(huán)套用 的次數(shù)為至少5次。
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK106083684SQ201610516980
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月1日
【發(fā)明人】祁超, 高銳, 葛新, 楊建平
【申請(qǐng)人】馬鞍山德鴻生物技術(shù)有限公司