一種n?（氯乙酰）?l?谷氨酸甲酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化工合成領域，具體涉及一種N?（氯乙酰）?L?谷氨酸甲酯的制備方法。該方法包括如下步驟：（a）在水中加入無機堿，溶解，降溫至?6℃?2℃，加入L?谷氨酸甲酯，反應液降溫至?6℃?2℃，形成水溶液；（b）在步驟（a）得到的水溶液中，直接加入氯乙酰氯甲苯溶液，并控制反應溫度在?3℃?6℃，進行反應，反應時間1h?2h；待反應結束后，反應液進行靜置分層，水層用濃鹽酸調pH=2?3析出白色固體，即得N?（氯乙酰）?L?谷氨酸甲酯。該方法反應時間短，使用設備少，產品純度高，適合工業(yè)化大生產。
【專利說明】
-種N-(氯乙醜)-L-谷氨酸甲醋的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于化工合成領域，具體設及一種N-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋的制備方法。
【背景技術】
[0002] N-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋，分子式:C祖12C1N05，分子量:237.64。
[0003]
N-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋是合成甘氨酷-心谷氨酷胺的主要中間體，甘氨酷-k谷氨 酷胺是一種人工合成的二膚類氨基酸，它是15種復方氨基酸雙膚注射液中的主要成分之 一。甘氨酷-1^-谷氨酷胺主要用于提供谷氨酷胺，W促進蛋白質的合成；同時它作為體內的 氮源運載工具，主要用于腸外營養(yǎng)，為接受腸外營養(yǎng)的病人提供谷氨酷胺，補充氨基酸。
[0004] N-(氯乙酷)寸-谷氨酸甲醋合成路線主要有谷氨酸甲醋加入一定量的去離子 水中，降溫至-4°C W下，滴加25%碳酸鋼水溶液，調pH=8-10，控制反應溫度-4°C W下，同時滴 加氯乙酷氯甲苯溶液和25%碳酸鋼水溶液，始終保持抑=8-10，溫度控制在-4°C-2°C，滴畢上 述兩種溶液后，在-4°C-2°C保溫反應化，反應液靜置15min分層，水層加入乙酸乙醋；分層， 有機相用去離子水洗涂，有機相用干燥劑干燥，過濾，濾液直接通氨氣，得到大量的類白色 固體，過濾，濾餅在45°C常壓烘干，得到N-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋。
[0005] 該路線的主要缺陷如下： (1)制備N-(氯乙酷)-レ谷氨酸甲醋反應過程中，需要同時滴加氯乙酷氯甲苯溶液和 25%碳酸鋼水溶液。無水碳酸鋼在水中溶解度如下表:_
因此25%的碳酸鋼水溶液溫度為20°C W上。
[0006] 首先，向反應液中滴加溫度需保持在20°CW上的水溶液，同時需要控制反應溫度， 運種滴加操作比較復雜，操作困難;其次，該反應屬于酸堿中和反應，反應過程中放出大量 的熱，一方面引起升溫過快，造成反應溫度及反應液的pH值難W控制；另一方面，當升溫過 快時，原料不能完全轉化需要的產品，同時增加副產物的生成，產品質量差，產品收率偏低。
[0007] (2)制備N-(氯乙酷)-心谷氨酸甲醋反應過程中，滴加氯乙酷氯甲苯溶液和25%的 碳酸鋼水溶液過程時間過長，增加了副產物的生成，同時使得反應不夠充分，產品收率偏 低。
[000引（3)制備N-(氯乙酷)寸-谷氨酸甲醋反應過程中，反應時間比較長，原料轉化率低， 副產物多，產品質量差，收率低，成本高，不適合工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0009] 為了解決上述的技術問題，本發(fā)明提供了一種N-(氯乙酷)-k谷氨酸甲醋的制備 方法。該制備方法解決了傳統(tǒng)的N-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋制備過程中反應時間長，反應液 溫度及溶液pH值不容易控制的問題，具有操作簡單、安全性高、收率高、產品純度高的優(yōu)點。
[0010] 本發(fā)明是通過下述的技術方案來實現的： 一種N-(氯乙酷)-L谷氨酸甲醋的制備方法，包括如下步驟： (a) 在水中加入無機堿，溶解，降溫至-6 °C-2°C，加入k谷氨酸甲醋，反應液降溫至-6 °C-2°C，形成水溶液； (b) 在步驟(a)得到的水溶液中，直接加入氯乙酷氯甲苯溶液，并控制反應溫度在-3°C- 6°C，進行反應，反應時間lh-2h;待反應結束后，反應液進行靜置分層，水層用濃鹽酸調pH= 2-3析出白色固體，即得N-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋。
[0011] 所述步驟(a)中無機堿為碳酸鋼或碳酸鐘的一種。
[0012] 優(yōu)選的，所述步驟(a)中無機堿為碳酸鋼，1^-谷氨酸甲醋與碳酸鋼的重量比為1: 0.65-0.85〇
[0013] 所述步驟(曰）中心谷氨酸甲醋與水的用量比為1:3.5-4.5。
[0014] 所述步驟(b)中氯乙酷氯甲苯溶液的重量百分比濃度為40%-55%。所述濃鹽酸質量 百分比濃度為36%-38%的鹽酸。
[0015] 所述步驟(6)中心谷氨酸甲醋與氯乙酷氯甲苯溶液的重量比為1:1.2-1.8。
[0016] 上述的N-(氯乙酷)寸-谷氨酸甲醋的制備方法，詳細步驟為： 在160g水中加入30g碳酸鋼，在1000ml的反應燒瓶中攬拌溶解，轉速為每分鐘80轉，所 得到的反應液降溫至-5°C，加入40gl^-谷氨酸甲醋攬拌溶解，反應液降溫至-5°C，加入45%氯 乙酷氯甲苯溶液74g，控制反應溫度為-2°C，反應時間1.化，待反應結束后，反應液進行靜置 lOmin分層，水層放入1000ml的反應燒瓶中，攬拌下用濃鹽酸調pH=2-3析出白色固體，攬拌 30min，過濾，濾液棄去，濾餅烘干得到48.3gN-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋。
[0017] 本發(fā)明的有益效果在于： (1)本發(fā)明的N-(氯乙酷)寸-谷氨酸甲醋的制備方法，是在無機堿的水溶液中加入心谷 氨酸甲醋，直接和氯乙酷氯甲苯溶液反應，經分層，酸化得到高純度的N-(氯乙酷)-k谷氨 酸甲醋。該過程不再另外配制和滴加25%的碳酸鋼水溶液，不需要反應過程中調節(jié)抑，簡化 了操作步驟，降低了操作難度，運一改進在工業(yè)生產中可W大大簡化設備，減少投入。
[0018] (2)本發(fā)明的N-(氯乙酷)-心谷氨酸甲醋的制備方法過程中，不需要另外配制25% 的碳酸鋼水溶液，減少了設備、人力的投入，從而降低了產品的成本，適合工業(yè)化大生產。
[0019] (3)本發(fā)明的N-(氯乙酷）-レ谷氨酸甲醋的制備方法，在反應過程中溫度容易控 審IJ，不會產生短時間內放出大量的熱，由于溫度控制的比較好，可W提供產品的收率和純 度。
[0020] (4)本發(fā)明的N-(氯乙酷)-心谷氨酸甲醋的制備方法，在反應過程中pH值容易控 審IJ，不會因 pH值不準確影響了原料的轉化和增加副產物的生成，同時，由于pH值控制的比較 好，可W提高產品的收率和純度。
[0021] (5)本發(fā)明的N-(氯乙酷)-心谷氨酸甲醋的制備方法，在反應的過程中，縮短了反 應時間，提高了生產工作效率。
[0022] (6)本發(fā)明的N-(氯乙酷)-心谷氨酸甲醋的制備方法，去掉了現有工藝中通氨氣 反應，本操作過程降低了危險系數，提高了生產安全性。
[0023] (7)本發(fā)明的N-(氯乙酷)-心谷氨酸甲醋的制備方法，原料轉化率高，制備出的N- 氯乙酷谷氨酷胺產品收率高，純度高。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，W便本領域的技術人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0025] 實施例1 在150g水中加入27.5g碳酸鋼，在1000ml的反應燒瓶中攬拌溶解，轉速為每分鐘80轉， 所得到的反應液降溫至-4°C，加入40gk谷氨酸甲醋攬拌溶解，反應液降溫至-5°C，加入53% 氯乙酷氯甲苯溶液62.5g，控制反應溫度為-2°C，反應時間1.化，待反應結束后，反應液進行 靜置lOmin分層，水層放入1000ml的反應燒瓶中，攬拌下用濃鹽酸調抑=2-3析出白色固體， 攬拌30min，過濾，濾液棄去，濾餅烘干得到46.7gN-(氯乙酷)-レ谷氨酸甲醋，收率79.18%， 按照高效液相色譜法(HPLC)測定，其N-(氯乙酷)寸-谷氨酸甲醋純度98.63%。
[00%] 實施例2 在160g水中加入30g碳酸鋼，在1000ml的反應燒瓶中攬拌溶解，轉速為每分鐘80轉，所 得到的反應液降溫至-5°C，加入40gl^-谷氨酸甲醋攬拌溶解，反應液降溫至-5°C，加入45%氯 乙酷氯甲苯溶液54.5g，控制反應溫度為-2°C，反應時間1.化，待反應結束后，反應液進行靜 置lOmin分層，水層放入1000ml的反應燒瓶中，攬拌下用濃鹽酸調抑=2-3析出白色固體，攬 拌30min，過濾，濾液棄去，濾餅烘干得到48.3gN-(氯乙酷)-レ谷氨酸甲醋，收率81.89%，按 照高效液相色譜法(HPLC)測定，其N-(氯乙酷)寸-谷氨酸甲醋純度98.72%。
[0027] 實施例3 在175g水中加入3：3g碳酸鋼，在1000ml的反應燒瓶中攬拌溶解，轉速為每分鐘80轉，所 得到的反應液降溫至-2°C，加入40gl^-谷氨酸甲醋攬拌溶解，反應液降溫至-5°C，加入45%氯 乙酷氯甲苯溶液68.3g，控制反應溫度為-2°C，反應時間2.化，待反應結束后，反應液進行靜 置lOmin分層，水層放入1000ml的反應燒瓶中，攬拌下用濃鹽酸調抑=2-3析出白色固體，攬 拌30min，過濾，濾液棄去，濾餅烘干得到46.9gN-(氯乙酷)A-谷氨酸甲醋，收率79.52%，按 照高效液相色譜法(HPLC)測定，其N-(氯乙酷)寸-谷氨酸甲醋純度98.59%。
[0028] 對比實例1 在1000ml的反應燒瓶中加入lOOg水和40gl^-谷氨酸甲醋攬拌溶解，轉速為每分鐘80轉， 降溫至-4°C W下，滴加25%碳酸鋼水溶液，調抑=8-10，控制反應溫度-4°C W下，同時滴加46% 氯乙酷氯甲苯溶液和25%碳酸鋼水溶液，始終保持抑=8-10,溫度控制在-4 °C-2°C，滴畢上述 兩種溶液后，在-4°C-2°C保溫反應化，反應液靜置15min分層，水層加入400g乙酸乙醋，分 層，有機相用200ml去離子水洗涂，有機相用干燥劑干燥，過濾，濾液直接通氨氣，得到大量 的類白色固體，過濾，濾餅在45°C常壓烘干，濾餅烘干得到35.6gN-(氯乙酷)-心谷氨酸甲 醋，收率60.36%，按照高效液相色譜法（胖LC)測定，其N-(氯乙酷）-^谷氨酸甲醋純度 93.08%〇
[00巧]對比實例2 在1000ml的反應燒瓶中加入120g水和40gl^-谷氨酸甲醋攬拌溶解，轉速為每分鐘80轉， 降溫至-5 °C W下，滴加25%碳酸鋼水溶液，調抑=8-10，控制反應溫度-4°C W下，同時滴加48% 氯乙酷氯甲苯溶液和25%碳酸鋼水溶液，始終保持抑=8-10，溫度控制在-3°C-2°C，滴畢上述 兩種溶液后，在-3°C-2°C保溫反應化，反應液靜置15min分層，水層加入400g乙酸乙醋，分 層，有機相用200ml去離子水洗涂，有機相用干燥劑干燥，過濾，濾液直接通氨氣，得到大量 的類白色固體，過濾，濾餅在45°C常壓烘干，濾餅烘干得到34.2gN-(氯乙酷)-心谷氨酸甲 醋，收率57.98%，按照高效液相色譜法（胖LC)測定，其N-(氯乙酷）-^谷氨酸甲醋純度 92.35%〇
[0030] 對比實例3 在1000ml的反應燒瓶中加入120g水和40gl^-谷氨酸甲醋攬拌溶解，轉速為每分鐘80轉， 降溫至-5°C W下，滴加25%碳酸鋼水溶液，調抑=8-10，控制反應溫度-4°C W下，同時滴加50% 氯乙酷氯甲苯溶液和25%碳酸鋼水溶液，始終保持抑=8-10，溫度控制在-3°C-2°C，滴畢上述 兩種溶液后，在-3°C-2°C保溫反應化，反應液靜置15min分層，水層加入400g乙酸乙醋，分 層，有機相用200ml去離子水洗涂，有機相用干燥劑干燥，過濾，濾液直接通氨氣，得到大量 的類白色固體，過濾，濾餅在45°C常壓烘干，濾餅烘干得到35.7gN-(氯乙酷)-心谷氨酸甲 醋，收率60.53%，按照高效液相色譜法（胖LC)測定，其N-(氯乙酷）-^谷氨酸甲醋純度 93.62%〇
[0031] 表1:本發(fā)明各實施例制備方法得到的產品與現有技術制備方法得到的產品收率 及純度
可見，本發(fā)明的制備方法與對比實例1、2、3現有技術相比，其收率高出全少17%?上；其 獲得N-氯乙酷A-谷氨酷胺純度至少高出5.0%W上。
【主權項】
1. 一種N-(氯乙酰)-L谷氨酸甲酯的制備方法，包括如下步驟： (a) 在水中加入無機堿，溶解，降溫至-6 °C_2°C，加入L-谷氨酸甲酯，反應液降溫至-6 °C_2°C，形成水溶液； (b) 在步驟(a)得到的水溶液中，直接加入氯乙酰氯甲苯溶液，并控制反應溫度在-3°C-6°C，進行反應，反應時間lh-2h;待反應結束后，反應液進行靜置分層，水層用濃鹽酸調pH= 2-3析出白色固體，即得N-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯。2. 根據權利要求1所述的N-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步 驟(a)中無機堿為碳酸鈉或碳酸鉀的一種。3. 根據權利要求2所述的N-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步 驟(a)中無機堿為碳酸鈉，L-谷氨酸甲酯與碳酸鈉的重量比為1:0.65-0.85。4. 根據權利要求1所述的N-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步 驟(a)中L-谷氨酸甲酯與水的用量比為1:3.5-4.5。5. 根據權利要求1所述的N-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步 驟(b)中氯乙酰氯甲苯溶液的重量百分比濃度為40%-55%。6. 根據權利要求1所述的N-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述步 驟(b)中L-谷氨酸甲酯與氯乙酰氯甲苯溶液的重量比為1:1.2-1.8。7. 根據權利要求1所述的N-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯的制備方法，其特征在于，詳細步 驟為： 在160g水中加入30g碳酸鈉，在1000ml的反應燒瓶中攪拌溶解，轉速為每分鐘80轉，所 得到的反應液降溫至-5°C，加入40gL-谷氨酸甲酯攪拌溶解，反應液降溫至-5°C，加入45%氯 乙酰氯甲苯溶液54.5g，控制反應溫度為-2°C，反應時間1.5h，待反應結束后，反應液進行靜 置lOmin分層，水層放入1000ml的反應燒瓶中，用鹽酸調pH=2-3析出白色固體，攪拌30min， 過濾，濾液棄去，濾餅烘干得到48.3gN-(氯乙酰)-L-谷氨酸甲酯。
【文檔編號】C07C231/02GK106083635SQ201610493990
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月30日
【發(fā)明人】王庭見, 劉晉仙, 汪壽江, 劉志文, 李躍東
【申請人】山東誠匯雙達藥業(yè)有限公司