溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系，是以聚賴氨酸?聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇?聚賴氨酸?聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸?聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22～34wt％，纈氨酸的含量是66～78wt％。所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47～57wt％，疏水性鏈段聚賴氨酸?聚纈氨酸的含量是43～53wt％。本發(fā)明公開了一種溫度和pH雙重敏感水凝膠體系具有良好的生物相容性和可降解性能，在生物材料領(lǐng)域具有較大應(yīng)用價值。
【專利說明】
溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系。
【背景技術(shù)】
[0002]水凝膠能夠在生物材料領(lǐng)域成功應(yīng)用，主要?dú)w功于自身的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建成分及自身的固有結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能對凝膠的物理性能、生物學(xué)特性起到關(guān)鍵的作用。聚氨基酸水凝膠作為一類超分子水凝膠，不僅具有傳統(tǒng)凝膠含水保濕的優(yōu)勢，同時因?yàn)榘被岱N類的多樣性、合成過程、自組裝過程的可精確操控，可以用來設(shè)計(jì)和制備成良好定義的材料。相對于以天然材料為來源構(gòu)建的水凝膠體系，聚氨基酸材料在不影響材料生物化學(xué)特性的情況下，在調(diào)節(jié)材料的力學(xué)性能方面具有更好的操作性。
[0003]聚氨基酸水凝膠的形成除了與材料本身的親疏水平衡有關(guān)系，還同聚氨基酸鏈段的二級結(jié)構(gòu)有直接關(guān)系，二級結(jié)構(gòu)的不同會顯著影響聚合物的自組裝形貌。因此，可以通過調(diào)整共聚物的親疏水鏈段平衡、鏈段分子量和長度、嵌段拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、氨基酸種類等，來設(shè)計(jì)具有特定二級結(jié)構(gòu)和自組裝形態(tài)的材料，制備具有特殊功能性的聚氨基酸水凝膠，達(dá)到控制凝膠轉(zhuǎn)變溫度、凝膠模量、降解周期等目的。
[0004]具有溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的溫敏性的聚氨基酸水凝膠，在室溫下是可流動的溶膠溶液，其粘度較低可以通過注射進(jìn)入人體，直達(dá)病灶。這種給藥方式簡單、安全、病人順受性強(qiáng)。當(dāng)載有藥物的聚氨基酸水凝膠進(jìn)入人體等活性組織后，在人體溫度的刺激作用下，溶膠會發(fā)生相變形成凝膠，滯留在人體注入部位，不容易游走。此外，還可以根據(jù)人體內(nèi)其它環(huán)境因素的不同進(jìn)行精確響應(yīng)，有利于藥物的靶向釋放和對特定組織的修復(fù)治療，甚至凝膠體系本身作為消炎藥物發(fā)揮治療效果。水凝膠在降解過程中釋放出的天然氨基酸小分子被人體吸收或分解，代謝產(chǎn)物對生物體無毒副作用，無免疫原性，顯示出良好的生物相容性和生物安全性。
[0005]在聚氨基酸鏈段上接入修飾鏈段或基團(tuán)，一般是為了增加體系的親水性，調(diào)節(jié)共聚物親疏水平衡，構(gòu)建凝膠網(wǎng)絡(luò)。修飾鏈段一般為高分子聚合物或長鏈烷基，修飾基團(tuán)主要為短鏈單元或刺激響應(yīng)性功能基團(tuán)，可以構(gòu)建單一或多重刺激響應(yīng)水凝膠。殼聚糖接枝的聚乙二醇-聚丙氨酸是一種典型的pH和溫度雙重敏感聚合物(Journal of materialschemistry2011,21(14): 5484-5491)，該聚合物的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度隨著pH的升高而升高，在患處酸性PH的作用下能形成穩(wěn)固凝膠，在中性pH下保持低粘性的溶膠狀態(tài)，可用于注射治療胃潰瘍等疾病。
[0006]基于多重敏感型的溫敏性聚氨基酸水凝膠在藥物裝載、組織工程應(yīng)用等方面的重要應(yīng)用價值，本發(fā)明擬以聚乙二醇、聚纈氨酸、聚賴氨酸為組分，通過調(diào)控組成和嵌段結(jié)構(gòu)，構(gòu)建具有pH、溫度雙響應(yīng)的聚氨基酸水凝膠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是基于聚醚、聚賴氨酸、聚纈氨酸，提供一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物及其合成方法和水凝膠體系。
[0008]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0009]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22?34wt%，繳氨酸的含量是66?78wt%。
[0010]進(jìn)一步地，所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47?57wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是43?53wt%。
[0011]為了達(dá)到更好的效果，進(jìn)一步地，所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是49?54wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是46?51wt%。
[0012]進(jìn)一步地，所述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為500?5000，優(yōu)選為1000-2000。
[0013]本發(fā)明還一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，包括以下步驟:
[0014]S1:按比例稱取以下材料:
[0015]引發(fā)劑:端氨基聚乙二醇單甲醚；
[0016]溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑；
[0017]反應(yīng)原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體和N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體；
[0018]S2:將稱取的引發(fā)劑加入帶有磁力攪拌的反應(yīng)容器中，并將反應(yīng)容器減壓抽成真空，隨后每個X小時通入高純氬氣置換體系，如此反復(fù)若干次；
[0019]S3:向反應(yīng)容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν_二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解，混合溶劑中，三氯甲烷與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為2: I;
[0020]S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體，然后將反應(yīng)容器置于一定溫度的油浴中，使混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)；
[0021]S5:向反應(yīng)容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐，繼續(xù)進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)；
[0022]S6:將S5的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0023]S7:按比例稱取以下材料:
[0024]反應(yīng)物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物，以及溴化氫乙酸溶液；
[0025]溶劑:三氟乙酸；
[0026]S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應(yīng)容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。
[0027]S9:置冰浴反應(yīng)條件，向反應(yīng)容器中加入溴化氫乙酸溶液，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)；
[0028]S10:將S9所得反應(yīng)產(chǎn)物用冰凍乙醚進(jìn)行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。
[0029]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述SI中各材料的重量份數(shù)為:端氨基聚乙二醇單甲醚X、溴化氫乙酸溶液A?B。
[0030]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S7中各材料的重量份數(shù)為:聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物X、N_羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體A?B、Ν_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體C?D。
[0031]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，油浴溫度均為20?40°C，優(yōu)選為25?35°C，進(jìn)一步優(yōu)選為25?30°C。。
[0032]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，反應(yīng)時間均為12?36h，優(yōu)選為16?36h，進(jìn)一步優(yōu)選為20?24h。
[0033]上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法中，所述S9中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)時，反應(yīng)時間為4?7h，優(yōu)選6h。
[0034]本發(fā)明的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由上述溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和PH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為I?1wt %，優(yōu)選為3?6wt%。
[0035]在本發(fā)明中，聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物的合成按照“胺基”機(jī)理，在不需要催化劑的條件下，以端氨基聚乙二醇單甲醚為引發(fā)劑，引發(fā)N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐、N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體發(fā)生開環(huán)聚合，制得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物，進(jìn)一步對得到的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物體系進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，分別脫去賴氨酸鏈段和谷氨酸鏈段上的芐氧羰基保護(hù)基團(tuán)最后獲得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0036]本發(fā)明的有益效果是:
[0037]1、本發(fā)明中的水凝膠具有pH、溫度雙敏感的特性，在較寬的pH范圍內(nèi)(比如pH 3?8之間)都顯示良好的溶膠-凝膠溫敏轉(zhuǎn)變性能，且轉(zhuǎn)變溫度在人體溫度附近，從而使得該凝膠在人體內(nèi)不同的PH環(huán)境下都能應(yīng)用。
[0038]2、本發(fā)明中的水凝膠的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度隨pH的降低而升高，具備一定的pH響應(yīng)的功能。
[0039]3、本發(fā)明提供的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，總體而言具有良好的生物相容性和可降解性能，在生物材料領(lǐng)域具有較大應(yīng)用價值。
【附圖說明】
[0040]圖1為實(shí)施例1不同濃度溫度和pH雙重敏感水凝膠體系的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變相圖；
[0041]圖2為實(shí)施例1濃度為5wt%溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在不同pH條件下凝膠轉(zhuǎn)變相圖。
【具體實(shí)施方式】
[0042]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)和附圖和實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0043]實(shí)施例1
[0044]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是27wt%，纈氨酸的含量是73wt%。
[0045]進(jìn)一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是51wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是49wt%。
[0046]本實(shí)施例前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為1000。
[0047]進(jìn)一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量還可以為500、2000或5000 ο
[0048]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法包括以下步驟:
[0049]S1:按比例稱取以下材料:
[0050]引發(fā)劑:端氨基聚乙二醇單甲醚，數(shù)均分子量為1000，質(zhì)量為1.0Og;
[0051 ] 溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑6ml，其中，三氯甲烷與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為2:1;
[0052]反應(yīng)原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體0.612g，N_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體1.0Olg；
[0053]S2:將稱取的引發(fā)劑加入帶有磁力攪拌的反應(yīng)容器中，并將反應(yīng)容器減壓抽成真空，隨后每隔半小時通入高純氬氣置換體系，如此反復(fù)若干次；
[0054]S3:向反應(yīng)容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν_二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解；
[0055]S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體，然后將反應(yīng)容器置于25°C的油浴中，使混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)；
[0056]S5:待反應(yīng)進(jìn)行24h后，向反應(yīng)容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐，繼續(xù)進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)；
[0057]S6:待反應(yīng)進(jìn)行24h后，將S5的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0058]S7:按比例稱取以下材料:
[0059]反應(yīng)物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物lg，以及濃度33%的溴化氫乙酸溶液2ml;
[0060]溶劑:三氟乙酸10ml;
[0061]S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應(yīng)容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。
[0062]S9:置冰浴反應(yīng)條件，向反應(yīng)容器中加入溴化氫乙酸溶液，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)；
[0063]S10:待反應(yīng)進(jìn)行6h后，將S9所得反應(yīng)產(chǎn)物用冰凍乙醚進(jìn)行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。
[0064]進(jìn)一步地，所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，油浴溫度還可以為:20 °C、30Γ、35Γ、40Γο
[0065]進(jìn)一步地，所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，反應(yīng)時間還可以為12h、16h、36h、48h。
[0066]進(jìn)一步地，所述S9中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)時，反應(yīng)時間還可以為4h、5h、7h。
[0067]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為5wt %。
[0068]進(jìn)一步地，所述的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為:Iwt %、3wt%、6wt%、10wt% ο
[0069]實(shí)施例2
[0070]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是34wt%，纈氨酸的含量是66wt%。
[0071]進(jìn)一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是57wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是43wt%。
[0072]進(jìn)一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為3500。
[0073]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實(shí)施例1相同。
[0074]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為4wt %。
[0075]實(shí)施例3
[0076]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22wt%，纈氨酸的含量是78wt%。
[0077]進(jìn)一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是53wt%。
[0078]進(jìn)一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為3000。
[0079]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實(shí)施例1相同。
[0080]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為9wt %。[0081 ] 實(shí)施例4
[0082]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是30wt%，纈氨酸的含量是70wt%。
[0083]進(jìn)一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是53wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是46wt%。
[0084]進(jìn)一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為5000。
[0085]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實(shí)施例1相同。
[0086]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為7.5wt %。
[0087]實(shí)施例5
[0088]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚(mPEG)為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是25wt%，纈氨酸的含量是75wt%。
[0089]進(jìn)一步地，前述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是49wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是51wt%。
[0090]進(jìn)一步地，前述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為1500。
[0091 ]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法與實(shí)施例1相同。
[0092]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為3wt %。
[0093]實(shí)施例6
[0094]—種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其組分與實(shí)施例1相同。
[0095]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法包括以下步驟:
[0096]S1:按比例稱取以下材料:
[0097]引發(fā)劑:端氨基聚乙二醇單甲醚，數(shù)均分子量為1000，質(zhì)量為1.0Og;
[0098]溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑6ml，其中，三氯甲烷與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為2:1;
[0099]反應(yīng)原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體0.612g，N_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體1.0Olg；
[0100]S2:將稱取的引發(fā)劑加入帶有磁力攪拌的反應(yīng)容器中，并將反應(yīng)容器減壓抽成真空，隨后每隔半小時通入高純氬氣置換體系，如此反復(fù)若干次；
[0101]S3:向反應(yīng)容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν-二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解；
[0102]S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體，然后將反應(yīng)容器置于35°C的油浴中，使混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)；
[0103]S5:待反應(yīng)進(jìn)行16h后，向反應(yīng)容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐，繼續(xù)進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)；
[0104]S6:待反應(yīng)進(jìn)行16h后，將S5的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。
[0105]S7:按比例稱取以下材料:
[0106]反應(yīng)物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物lg，以及濃度33%的溴化氫乙酸溶液2ml;
[0107]溶劑:三氟乙酸10ml;
[0108]S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應(yīng)容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。
[0109]S9:置冰浴反應(yīng)條件，向反應(yīng)容器中加入溴化氫乙酸溶液，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)；
[0110]S10:待反應(yīng)進(jìn)行4h后，將S9所得反應(yīng)產(chǎn)物用冰凍乙醚進(jìn)行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。
[0111]進(jìn)一步地，所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，油浴溫度還可以為:20°C、25。。、30。(:、40。(:。
[0112]進(jìn)一步地，所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，反應(yīng)時間還可以為12h、20h、24h、36h。
[0113]進(jìn)一步地，所述S9中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)時，反應(yīng)時間還可以為5h、6h、7h。
[0114]本實(shí)施例的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，由溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為5wt %。
[0115]進(jìn)一步地，所述的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為:Iwt %、3wt%、6wt%、10wt% ο
[0116]實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證:下面通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證本發(fā)明的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系的性能。
[0117]取實(shí)施例1制得溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物為原料，配置濃度為3wt5^%、6^%的溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，并分別測定其溶膠-凝膠熱轉(zhuǎn)變行為，得到溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變相圖，如圖1所示。由圖中可以看出，當(dāng)溫度和PH雙重敏感嵌段共聚物濃度為5wt %、6wt %時，兩種溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在室溫或室溫以下為可流動的液體，而在人體溫度時則以穩(wěn)定的凝膠態(tài)存在。
[0118]取實(shí)施例1制得的濃度為5wt%溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，并分別測定在pH值3-8.5區(qū)間的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變行為，得到溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變相圖，如圖2所示。由圖中可以看出，當(dāng)溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在pH值為3-8.5范圍時，溫度和pH雙重敏感水凝膠體系在室溫或室溫以下為可流動的液體，而在人體溫度時則以穩(wěn)定的凝膠態(tài)存在。
[0119]本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會意識到，這里所述的實(shí)施例是為了幫助讀者理解本發(fā)明的原理，應(yīng)被理解為本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于這樣的特別陳述和實(shí)施例。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明公開的這些技術(shù)啟示做出各種不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的其它各種具體變形和組合，這些變形和組合仍然在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其特征在于:是以聚賴氨酸-聚纈氨酸為疏水性鏈段、以聚乙二醇單甲醚為親水性鏈段構(gòu)成的聚乙二醇-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物，其中，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸中賴氨酸的含量是22?34wt%，纈氨酸的含量是66 ?78wt%。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其特征在于:所述嵌段共聚物中親水鏈段聚乙二醇單甲醚的含量是47?57wt%，疏水性鏈段聚賴氨酸-聚纈氨酸的含量是43?53wt%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物，其特征在于:所述親水性鏈段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為500?5000。4.一種權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: S1:按比例稱取以下材料: 引發(fā)劑:端氨基聚乙二醇單甲醚； 溶劑:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑； 反應(yīng)原料:N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體和N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體； S2:將稱取的引發(fā)劑加入帶有磁力攪拌的反應(yīng)容器中，并將反應(yīng)容器減壓抽成真空，隨后每隔半小時通入高純氬氣置換體系，如此反復(fù)3?5次； S3:向反應(yīng)容器中加入稱量的三氯甲烷/Ν，Ν-二甲基甲酰胺混合溶劑，使端氨基聚乙二醇單甲醚溶解； S4:待端氨基聚乙二醇單甲醚完全溶解后，加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體，然后將反應(yīng)容器置于一定溫度的油浴中，使混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)； S5:向反應(yīng)容器中加入稱量的N-羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐，繼續(xù)進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)； S6:將S5的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行溶解/沉淀處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物。 S7:按比例稱取以下材料: 反應(yīng)物:S6所得的聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物，以及溴化氫乙酸溶液； 溶劑:三氟乙酸； S8:將聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物加入帶有攪拌子的反應(yīng)容器中，加入三氟乙酸，開啟攪拌，使聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物完全溶解。 S9:置冰浴反應(yīng)條件，向反應(yīng)容器中加入溴化氫乙酸溶液，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)； S10:將S9所得反應(yīng)產(chǎn)物用冰凍乙醚進(jìn)行溶解處理，然后過濾，并在真空烘箱中干燥至恒重，得聚乙二醇單甲醚-聚賴氨酸-聚纈氨酸三嵌段共聚物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述SI中各材料的重量份數(shù)為:端氨基聚乙二醇單甲醚X、溴化氫乙酸溶液A?B。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S7中各材料的重量份數(shù)為:聚乙二醇單甲醚-聚芐氧羰基賴氨酸-聚纈氨酸共聚物X、N-羧基-α-氨基-L芐氧羰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體A?B、N_羧基-α-氨基-L-纈氨酸環(huán)內(nèi)酸酐單體C?D07.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，油浴溫度均為20?40°C。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S4、S5中混合單體進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)時，反應(yīng)時間均為12?36h。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的合成方法，其特征在于:所述S9中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)時，反應(yīng)時間為4?7h。10.—種溫度和pH雙重敏感水凝膠體系，其特征在于:由權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的溫度和PH雙重敏感嵌段共聚物制備而成，該溫度和pH雙重敏感水凝膠體系中溫度和pH雙重敏感嵌段共聚物的濃度為I?10wt%。
【文檔編號】C08G69/16GK106032405SQ201610345388
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2016年5月23日
【發(fā)明人】郝建原, 張寧, 劉鈺, 葉友全
【申請人】電子科技大學(xué)