一種瑞戈非尼新晶型的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種瑞戈非尼新晶型，其X-射線(xiàn)粉末衍射在2θ大約在9.25、12.06、12.88、13.23、14.68、14.96、15.76、17.46、18.44、19.02、21.47、22.97、24.69、25.11、25.83、27.12、27.41、29.66度的位置有特征峰。本發(fā)明的瑞戈非尼晶型具有較好的穩(wěn)定性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種瑞戈非尼新晶型
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物晶型領(lǐng)域，具體涉及一種瑞戈非尼的新晶型及其制備方法。 【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)的中文名為：N-(4_氯_3_(三氟甲基）苯 基）-N'-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?4-吡啶氧基）苯基）脲，其具有式I所示的結(jié) 構(gòu)
[0003]
[0004] 該藥物是一種新型的多激酶抑制劑，通過(guò)抑制多種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)蛋白質(zhì)激酶，靶 向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號(hào)傳導(dǎo)的維持。
[0005] 瑞戈非尼有多種晶型，如晶型I、II (參見(jiàn)PCT申請(qǐng)W02008058644)、III (參 見(jiàn)PCT申請(qǐng)W02008055629)，及一水合物晶型（參見(jiàn)CN101547903)。另外，在PCT申請(qǐng) W02008043446中公開(kāi)的瑞戈非尼水合物的制備方法，該方法需要由瑞戈非尼游離堿的特定 晶型（Form I)在含水溶劑（丙酮、乙腈等）中通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間（1~2周）的攪拌轉(zhuǎn)化而成，生 產(chǎn)周期長(zhǎng)，重復(fù)性差，不利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)瑞戈非尼一水合物穩(wěn)定性較差、吸濕性 大。在專(zhuān)利申請(qǐng)CN104250227A中還公開(kāi)了瑞戈非尼的多種晶型，包括晶型A、B、C。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明一方面提供一種瑞戈非尼的新晶型，該新晶型在本發(fā)明中描述為D晶型。
[0007] 本發(fā)明另一方面提供一種瑞戈非尼D晶型的制備方法。
[0008] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的瑞戈非尼D晶型，其X-射線(xiàn)粉末衍射在2 0大約在 19. 02、21. 47、25. 11度的位置有特征峰；進(jìn)一步的，本發(fā)明的瑞戈非尼D晶型還在14. 68、 14. 96、25. 83、27. 41度的位置有特征峰；再進(jìn)一步的，本發(fā)明的瑞戈非尼D晶型還在9. 25、 12. 06、12. 88、13. 23、15. 76、17. 46、18. 44、22. 97、24. 69、27. 12、29. 66 度的位置有特征峰； 進(jìn)一步的，本發(fā)明的瑞戈非尼D晶型，其X-射線(xiàn)粉末衍射在2 0具有如下的特征峰：
[0009]
[0010]
[0011] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的瑞戈非尼D晶型具有基本上如圖1所示的XPRD圖譜；
[0012] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明瑞戈非尼的D晶型具有如圖2所示的DSC圖譜，其最大吸 熱熔融溫度為203. 7 °C。
[0013] 本發(fā)明另一方面提供所述D晶型的制備方法，該方法包括將式III與式II在有機(jī) 溶劑中反應(yīng)，并直接結(jié)晶得到。在某些實(shí)施例中，所述制備方法是將式III溶于有機(jī)溶劑 中，與溶于有機(jī)溶劑的式II反應(yīng)，并直接結(jié)晶得到。在某些實(shí)施例中，所述制備方法是將式 III溶于丙酮、二氯甲烷或其混合溶劑中，與溶于丙酮、二氯甲烷的式II反應(yīng)，并直接結(jié)晶 得到。做為優(yōu)選的實(shí)施例，所述方法是將式III溶于丙酮或丙酮與二氯甲烷的混合物溶劑 中，加入到溶于丙酮或丙酮與二氯甲烷的混合溶劑的式II中反應(yīng)，并直接結(jié)晶得到。
[0014]
[0015] 本發(fā)明的瑞戈非尼D晶型具有制備工藝簡(jiǎn)單，晶型穩(wěn)定性好，本發(fā)明的瑞戈非尼D 晶型明顯的優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)已報(bào)道的晶型。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1瑞戈非尼D晶型的XRPD圖；
[0017] 圖2瑞戈非尼D晶型的DSC圖；
[0018] 圖3瑞戈非尼D晶型的TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于理解本發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明的限制。未作特別聲 明，本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域的常規(guī)含義，所用試劑均為市售購(gòu)得后直接使用。
[0020] 測(cè)定方法：
[0021] X-射線(xiàn)粉末衍射是由RigakuD/max2550VB_pc衍射儀測(cè)得，采用Cu/K-alphal (入 =1.54〇5984)輻射，功率：4〇1^\1〇〇滅在2 0〇°-6〇°范圍采集相關(guān)衍射數(shù)據(jù)，步寬 0.02°，掃描速度 6° /min。
[0022] DSC是由德國(guó)耐馳DSC 200F3檢測(cè)，溫度范圍30-350°C，升溫速度10.0 K/min，密封 扎孔，氮?dú)猸h(huán)境。
[0023] HPLC檢測(cè)方法：
[0024] 色譜柱：Phenomenex luna 5 u，4. 6mmX 250mm
[0025] 流速：1. OmL/min
[0026] 波長(zhǎng)：DAD檢測(cè)器，主要波長(zhǎng)以268nm
[0027] 柱溫：40°C
[0028] 流動(dòng)相A :0. 1 %三氟醋酸水溶液
[0029] 流動(dòng)相B:乙腈
[0030] 梯度程序如下表：
[0031]
[0032] Posttime ：5min
[0033] 以乙腈溶解樣品。
[0034] 實(shí)施例1 D晶型的制備
[0035] 將在10°C的溫度，將式III (4g)的丙酮溶液（50mL)滴入式II (3. 7g)的丙酮溶液 (35mL)中。滴完后，攪拌24h，有固體析出。過(guò)濾，用丙酮漂洗，抽干，在20°C減壓干燥，得到 5. 0g 的白色固體，XPRD 檢測(cè)為瑞戈非尼 D 晶型。HPLC :99. 6%。MS(ESI) :m/z = 483(M+H+)。
[0036] 實(shí)施例2 D晶型的制備
[0037] 將在20°C下，將式III(4g)的二氯甲烷與丙酮的混合溶液50mL(二氯甲烷：丙酮 =1:4)滴入式11(3. 7g)的二氯甲烷溶液（35mL)中。滴完后，攪拌24h，有固體析出。過(guò) 濾，用丙酮漂洗，抽干，在20°C減壓干燥，得到5. 5g的白色瑞戈非尼D晶型。HPLC :99. 5%。
[0038] 實(shí)施例3吸濕性和穩(wěn)定性測(cè)定
[0039] 測(cè)試方法：參照中國(guó)藥典2010版二部凡例XIX C，稱(chēng)取研成細(xì)粉的供試品于稱(chēng)量 瓶中，攤成厚度約為5mm厚的薄層，置于密閉容器中，在高濕（25°C溫度90%濕度）、高溫 (60°C )和光照（4500LX)條件下，分別于第5天和第10天取樣，并準(zhǔn)確稱(chēng)取重量，測(cè)定樣品 有關(guān)物質(zhì)、含量，測(cè)定X射線(xiàn)衍射確定樣品晶型，結(jié)果如下表。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種瑞戈非尼的D晶型，其X-射線(xiàn)粉末衍射在2 0大約在19. 02、21. 47、25. 11度的 位置有特征峰。2. 權(quán)利要求1所述的晶型，其X-射線(xiàn)粉末衍射2 0大約在14. 68、14. 96、19. 02、21. 47、 25. 11、25. 83、27. 41度的位置有特征峰。3. 權(quán)利要求1所述的晶型，其X-射線(xiàn)粉末衍射2 0大約在9. 25、12. 06、12. 88、13. 23、 14. 68、14. 96、15. 76、17. 46、18. 44、19. 02、21. 47、22. 97、24. 69、25. 11、25. 83、27. 12、 27. 41、29. 66度的位置有特征峰。4. 權(quán)利要求1所述的晶型，其X-射線(xiàn)粉末衍射在2 0具有如下的特征峰：5. 權(quán)利要求1所述的晶型，其具有基本上如圖1所示的XPRD圖譜。6. 權(quán)利要求1-5所述的晶型，其具有如圖2所示的DSC圖譜，其最大吸熱烙融溫度為 203. 7 °C。
【文檔編號(hào)】C07D213/81GK105985287SQ201510076275
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日
【發(fā)明人】戴向前, 沈金, 王成偉
【申請(qǐng)人】上海京新生物醫(yī)藥有限公司, 浙江京新藥業(yè)股份有限公司