濃縮器的制造方法
【專利摘要】濃縮器。將過濾體腔液而生成的蛋白質(zhì)水溶液進(jìn)行濃縮的濃縮器中，可實(shí)現(xiàn)高倍率的濃縮且確保蛋白質(zhì)的高回收率。濃縮器(22)的分離膜(60)如下構(gòu)成：60％以上且80％以下的孔隙率、利用毛細(xì)管上升法測定的分離膜的液面上升值換算為內(nèi)徑200μm的中空纖維膜時(shí)為60mm～150mm，在實(shí)施使?jié)舛?g/dL的蛋白質(zhì)水溶液原液以流速50mL/分鐘的速度通液而得到蛋白質(zhì)水溶液的濃縮液的濃縮工序時(shí)，滿足條件(1)、(2)。(1)將5L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的最大膜間壓力差為500mmHg以下，(2)將2L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A、將5L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為B時(shí)，B/A≤1.6。
【專利說明】
濃縮器
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及腹水、胸水、屯、包液等體腔液的濃縮器。
【背景技術(shù)】
[0002] 例如作為難治性腹水癥的治療法，有如下腹水過濾濃縮再靜注法(Ce 11 -free and Concentrated Ascites Reinfusion Therapy):從患者采集腹水，將該腹水過濾，去除癌細(xì) 胞、細(xì)菌等病因物質(zhì)，生成包含白蛋白等的蛋白質(zhì)水溶液，之后將該蛋白質(zhì)水溶液濃縮，將 該濃縮液再次注入至體內(nèi)。
[0003] 上述蛋白質(zhì)水溶液的濃縮中通常使用有與腹水處理回路連接的濃縮器(參照專利 文獻(xiàn)1、2)。該濃縮器在主體內(nèi)部具有中空纖維膜等分離膜，使蛋白質(zhì)水溶液的水分通過分 離膜而分離從而將蛋白質(zhì)水溶液濃縮。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)1:日本特開平5-220219號(hào)公報(bào)
[0007] 專利文獻(xiàn)2:日本特開平5-168699號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明要解決的問題
[0009] 然而，由腹水等過濾而生成的蛋白質(zhì)水溶液的粘度高、蛋白質(zhì)的粘附性高，因此， 即使為IL左右的少量的濃縮，蛋白質(zhì)也粘附于分離膜，分離膜開始產(chǎn)生堵塞的情況較多。開 始產(chǎn)生堵塞時(shí)，水分難W通過分離膜的空孔，因此，無法從蛋白質(zhì)水溶液充分地去除水分， 難W實(shí)現(xiàn)5倍左右的高倍率的濃縮。此處，濃縮倍率是指，濃縮前的蛋白質(zhì)水溶液量除W濃 縮液量而得到的值。另一方面，想要抑制堵塞時(shí)，如果提高分離膜的孔隙率，則目前蛋白質(zhì) 也會(huì)與水分一起通過分離膜的空孔而漏出。其結(jié)果，被濃縮的蛋白質(zhì)溶液(濃縮液）中的蛋 白質(zhì)的回收率變低。
[0010] 本申請是鑒于上述方面而作出的，其目的在于，將過濾腹水等體腔液而生成的蛋 白質(zhì)水溶液進(jìn)行濃縮的濃縮器中，實(shí)現(xiàn)高倍率的濃縮、且確保蛋白質(zhì)的高回收率。
[00"]用于解決問題的方案
[0012] 本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn):通過將濃縮器的分離膜的孔隙率和親水性程度調(diào)整為規(guī)定的范 圍，從而可W實(shí)現(xiàn)高倍率的濃縮、且實(shí)現(xiàn)高的蛋白質(zhì)回收率，至此完成了本發(fā)明。
[0013] 目P，本發(fā)明的方案包括W下。
[0014] (a)-種濃縮器，其為將過濾體腔液而生成的蛋白質(zhì)水溶液通過分離膜進(jìn)行濃縮 的濃縮器，
[0015] 前述分離膜如下構(gòu)成：60% W上且80% W下的孔隙率、W及利用毛細(xì)管上升法測 定的前述分離膜的液面上升值換算為內(nèi)徑200WI1的中空纖維膜時(shí)為60mm~150mm，在實(shí)施使 濃度3g/dL的蛋白質(zhì)水溶液原液W流速50mL/分鐘的速度通液而得到蛋白質(zhì)水溶液的濃縮 液的濃縮工序的情況下，滿足下述條件(I)、（2)。
[0016] (1)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的最大膜間壓力差為SOOmmHgW下，
[0017] (2)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A、將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃 縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為B的情況下，B/A < 1.6。
[0018] (b)根據(jù)(a)所述的濃縮器，其中，前述分離膜如下構(gòu)成:在實(shí)施前述濃縮工序的情 況下，進(jìn)一步滿足下述條件(3)、（4)。
[0019] (3)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)得到的濃縮液的蛋白質(zhì)回收率為40% W上，
[0020] (4)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)得到的濃縮液的蛋白質(zhì)回收率為70% W上。
[0021] (C)根據(jù)(b)所述的濃縮器，其中，在前述條件(4)中，將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮 時(shí)得到的濃縮液的白蛋白的回收率為80 % W上。
[0022] (d)根據(jù)(a)~（C)中任一項(xiàng)所述的濃縮器，其中，前述分離膜如下構(gòu)成:在實(shí)施前 述濃縮工序的情況下，進(jìn)一步滿足下述(5)。
[0023] (5)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A、將IOL蛋白質(zhì)水溶液原液 濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為C的情況下，C/A < 1.5。
[0024] (e)根據(jù)(a)~(d)中任一項(xiàng)所述的濃縮器，其中，前述分離膜所使用的基材為聚諷 系、乙締乙締醇系、醋酸纖維素系、聚乙締系、聚醋系聚合物合金(陽PA)、聚甲基丙締酸甲醋 系(PMMA)或聚丙締臘系。
[0025] (f)根據(jù)(a)~(e)中任一項(xiàng)所述的濃縮器，其中，前述分離膜為中空纖維膜。
[0026] (g)根據(jù)(f)所述的濃縮器，其中，前述分離膜為聚諷系的中空纖維膜。
[0027] 發(fā)明的效果
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，將過濾體腔液而生成的蛋白質(zhì)水溶液進(jìn)行濃縮的濃縮器中，可W實(shí) 現(xiàn)高倍率的濃縮、且確保蛋白質(zhì)的高回收率。
【附圖說明】
[0029] 圖1為示出腹水處理系統(tǒng)的構(gòu)成的概要的說明圖。
[0030] 圖2為濃縮器的縱截面的說明圖。
[0031 ]圖3為示出膜間壓力差相對(duì)于原液濃縮量的變動(dòng)的圖。
[0032] 圖4為放大了分離膜而得到的示意圖。
[0033] 圖5為示出實(shí)施例的腹水處理系統(tǒng)的概要的說明圖。
[0034] 附圖標(biāo)記說明
[0035] 1 腹水處理系統(tǒng)
[0036] 22濃縮器
[0037] 60分離膜
【具體實(shí)施方式】
[0038] W下，參照附圖，對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行說明。需要說明的是，附圖的上下 左右等位置關(guān)系只要沒有特別規(guī)定，就是基于附圖所示的位置關(guān)系。附圖的尺寸比率不限 定于圖示的比率。進(jìn)而，W下的實(shí)施方式為用于說明本發(fā)明的示例，不是將本發(fā)明僅限定于 該實(shí)施方式。另外，本發(fā)明只要不脫離其主旨就可W進(jìn)行各種變形。
[0039] 圖I為示出作為具備本實(shí)施方式的濃縮器22的體腔液處理系統(tǒng)的腹水處理系統(tǒng)I 的構(gòu)成的概要的說明圖。
[0040] 如圖1所示那樣，腹水處理系統(tǒng)1具備例如作為液體回路的腹水處理回路10。腹水 處理回路10具有:作為體腔液膽存部的腹水袋20;過濾器21;濃縮器22;作為濃縮液膽存部 的濃縮腹水袋23;連接腹水袋20和過濾器21的第一流路24;連接過濾器21和濃縮器22的第 二流路25;和，連接濃縮器22和濃縮腹水袋23的第=流路26。
[0041] 腹水袋20例如為由聚氯乙締等軟質(zhì)性的樹脂形成的容器，可W收納作為從患者采 集的體腔液的腹水。
[0042] 過濾器21具有過濾膜30,所述過濾膜30從腹水去除癌細(xì)胞、細(xì)菌等特定的病因物 質(zhì)，由使包含除此之外的白蛋白等蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)水溶液(過濾液)通過的中空纖維膜形 成。過濾器21中，例如腹水從過濾膜30的一次側(cè)（中空纖維膜的內(nèi)側(cè))的入口被供給，該腹水 通過過濾膜30向過濾膜30的二次側(cè)（中空纖維膜的外側(cè))排出，從而可W過濾腹水。過濾器 21的過濾膜30的一次側(cè)的出口與未通過過濾膜30的成分被排液的未作圖示的排液部連通。 另外，例如腹水從過濾膜30的二次側(cè)（中空纖維膜的外側(cè)）的入口被供給，該腹水通過過濾 膜30向過濾膜30的一次側(cè)（中空纖維膜的內(nèi)側(cè))排出，從而也可W過濾腹水。
[0043] 第一流路24例如為聚氯乙締等軟質(zhì)性的管，從腹水袋20的出口與過濾器21的過濾 膜30的一次側(cè)的入口連接。在第一流路24例如設(shè)有管累40,可W將腹水袋20的腹水送至過 濾器21。需要說明的是，也可W不設(shè)置管累40而將腹水袋20的腹水通過重力落下供給到過 濾器21。
[0044] 濃縮器22具有分離膜60,所述分離膜60由將通過過濾器21的過濾液中的水分去除 而進(jìn)行濃縮的中空纖維膜形成。濃縮器22具有筒狀容器50，在筒狀容器50的內(nèi)部，沿著其長 度方向配置有分離膜60。在筒狀容器50的上部和下部設(shè)置有通過分離膜60的內(nèi)側(cè)(空間）的 口 51、52,在筒狀容器50的側(cè)面部設(shè)置有通過分離膜60的外側(cè)(空間）的2個(gè)口 53、54。濃縮器 22的上部的口 51介由第二流路25與過濾器21連通。濃縮器22的下部的口 52介由第=流路26 與濃縮腹水袋23連通。濃縮器22的側(cè)面部的口 53與所去除的水分被排液的未作圖示的排液 部連通。另外，過濾器22的口54例如被封閉。濃縮器22中，例如蛋白質(zhì)水溶液從分離膜60的 一次側(cè)（中空纖維膜的內(nèi)側(cè))的入口被供給，該蛋白質(zhì)水溶液中所含的水分通過分離膜60向 分離膜60的二次側(cè)（中空纖維膜的外側(cè))脫離，從而可W濃縮蛋白質(zhì)水溶液。對(duì)于濃縮器22 的構(gòu)成的詳細(xì)情況后述。
[0045] 第二流路25例如為聚氯乙締等軟質(zhì)性管，從過濾器21的過濾膜30的二次側(cè)的出口 與濃縮器22的分離膜60的一次側(cè)的口 51連接。在第二流路25例如設(shè)置有管累70,可W將由 過濾器21過濾的過濾液送至濃縮器22。
[0046] 第S流路26例如為聚氯乙締等軟質(zhì)性管，從濃縮器22的分離膜60的一次側(cè)的口 52 與濃縮腹水袋23連接。
[0047] 濃縮腹水袋23例如為由聚氯乙締等軟質(zhì)性的樹脂形成的容器，可W收納包含由濃 縮器22濃縮的蛋白質(zhì)的濃縮液。
[0048] 接著，對(duì)于濃縮器22的構(gòu)成進(jìn)行說明。圖2為示出濃縮器22的構(gòu)成的概要的縱截面 的說明圖。
[0049] 濃縮器22如上述那樣具有筒狀容器50,在筒狀容器50的內(nèi)部，沿著其長度方向配 置有作為中空纖維膜的分離膜60。筒狀容器50由圓筒狀的容器主體部50a和封閉容器主體 部50a的兩端開口的頂蓋50b構(gòu)成。口 51、52形成于頂蓋50b，口 53、54形成于容器主體部50a。
[0050] 分離膜60的兩端部在筒狀容器50的兩端部通過固化性樹脂的灌封材料80被灌封 加工。由此，分離膜60的兩端部固定于筒狀容器50，在筒狀容器50的兩端部形成有分離膜60 的各中空纖維膜的內(nèi)側(cè)開口的開口端面81。筒狀容器50的內(nèi)部的分離膜60的中空纖維膜的 外側(cè)空間與筒狀容器50的側(cè)面部的口 53、54連通。分離膜60的中空纖維膜的內(nèi)側(cè)空間通過 開口端面81與口 51、52連通。通過上述構(gòu)成，作為過濾液的蛋白質(zhì)水溶液從口 51向分離膜60 的內(nèi)側(cè)空間流入，該蛋白質(zhì)水溶液的水分借助分離膜60向分離膜60的外側(cè)空間流出，可W 從蛋白質(zhì)水溶液去除水分而進(jìn)行濃縮。向分離膜60的外側(cè)空間流入的水分可W從口 53排 出。另外，通過分離膜60的內(nèi)側(cè)空間去除了水分的蛋白質(zhì)水溶液從口 52向濃縮腹水袋23W 濃縮液的形式被排出。
[0051] 分離膜60如下構(gòu)成：60% W上且80% W下的孔隙率、W及利用毛細(xì)管上升法測定 的前述分離膜的液面上升值換算為內(nèi)徑200皿的中空纖維膜時(shí)為60mm~150mm，在實(shí)施使?jié)?度3g/dL的蛋白質(zhì)水溶液原液W流速50mL/分鐘的速度通液而得到蛋白質(zhì)水溶液的濃縮液 的濃縮工序P的情況下，滿足下述條件(1 )、（2)。
[0052] (1)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的最大膜間壓力差為SOOmmHgW下。
[0053] (2)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A、將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃 縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為B的情況下，B/A < 1.6。
[0054] 目P，如圖3所示那樣，對(duì)于分離膜60,使?jié)舛?g/dL的蛋白質(zhì)水溶液原液W流速 SOmL/分鐘的速度在該分離膜60中通液并濃縮的情況下，W將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí) 的最大膜間壓力差(分離膜60的一次側(cè)的壓力與二次側(cè)的壓力之差的最大值)為SOOmmHg W 下、且B(將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差)/A(將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的 膜間壓力差)為1.6W下的方式調(diào)整孔隙率和親水性程度。圖3中的曲線S1、S2、S3示出滿足 上述條件(1)、（2)的分離膜，曲線S4、S5示出不滿足條件(1)、（2)的分離膜。
[0055] 需要說明的是，孔隙率通過下式定義。
[0化6]孔隙率=(Y-X) X 100/Y
[0化7] X:-定量的膜的重量
[0058] Y:假定X的一定量的膜被基材填滿時(shí)(沒有空隙時(shí))的重量。
[0化9] 本發(fā)明中，孔隙率必須為60% W上且80% W下。更優(yōu)選為65% W上且80% W下，如 果為65 % W上且75% W下則進(jìn)一步優(yōu)選。小于60%時(shí)，濃縮時(shí)容易產(chǎn)生堵塞，故不優(yōu)選。另 夕h大于80%時(shí)，濃縮時(shí)的蛋白質(zhì)漏出量變大，為不優(yōu)選。分離膜是平膜狀而不是中空纖維 膜狀時(shí)也利用上述式算出孔隙率。
[0060] 本發(fā)明中，親水性程度通過毛細(xì)管上升法測定。本發(fā)明中所謂毛細(xì)管上升法是指， 將中空纖維膜的中空開口部的一端(平膜的情況為平膜的一邊)浸潰于水溶液，一定時(shí)間后 測定距離利用毛細(xì)管現(xiàn)象上升的液面的水面的高度的方法。具體而言是指，在W下的前處 理(P)、（Q)、即將分離膜用注射用蒸饋水進(jìn)行清洗(P)、使分離膜充分干燥(Q)之后，將干燥 后的分離膜的一端浸潰于水溶液，在一定時(shí)間后測定距離利用毛細(xì)管現(xiàn)象上升的液面的水 面的高度的方法。
[0061] 管狀結(jié)構(gòu)的分離膜的情況下，關(guān)于毛細(xì)管上升，一般已知有W下的關(guān)系式。
[0062] h = 2 丫 cos目/rpg
[0063] h:距離液體面的上升高度
[0064] 丫：液體的表面張力
[0065] 0:接觸角(從固體與液體的接觸面至液體與氣體的接觸面的角度）
[0066] r:管半徑
[0067] P:液體的密度 [006引g:重力加速度
[0069] 目P，通過測定r(管半徑）、P(液體密度）、h(距離液體面的上升高度），從而可W測定 液體的表面張力，根據(jù)該關(guān)系式，管狀結(jié)構(gòu)體內(nèi)表面對(duì)液體的濕潤容易性、即親水性、疏水 性的程度可W根據(jù)毛細(xì)管中的液面上升的程度而評(píng)價(jià)。
[0070] 因此，分離膜的情況下也可W通過上述毛細(xì)管上升法，測定中空纖維內(nèi)表面對(duì)水 溶液的濕潤容易性、即親水性(疏水性）的程度。另外，即使為內(nèi)徑不同的分離膜，通過測定 各毛細(xì)管中的液面上升值和內(nèi)徑，進(jìn)行根據(jù)上式的關(guān)系換算為作為基準(zhǔn)的分離膜的內(nèi)徑的 校正，從而可W將各親水性(疏水性)的程度W作為基準(zhǔn)的內(nèi)徑的分離膜的液面上升值的形 式進(jìn)行絕對(duì)比較。本發(fā)明中，作為液面上升值，使用將中空纖維膜的內(nèi)徑換算為200WI1的校 正值。測定分離膜的毛細(xì)管上升值時(shí)，分離膜的水分率、內(nèi)徑對(duì)測定值造成影響，因此必須 預(yù)先測定水分率和內(nèi)徑。作為分離膜的水分率，必須為5% W下，水分率大于5%時(shí)，分離膜 難W體現(xiàn)出本質(zhì)上所具有的內(nèi)表面的疏水性的性質(zhì)，其毛細(xì)管上升值變得顯示出大的測定 值，無法進(jìn)行準(zhǔn)確的測定。
[0071] 測定基于毛細(xì)管現(xiàn)象的水溶液的液面上升值時(shí)，其測定時(shí)間也是重要的。分離膜 進(jìn)一步為親水性時(shí)，逐漸上升的水溶液的速度變快，短時(shí)間內(nèi)的測定中，測定值會(huì)產(chǎn)生波 動(dòng)。另外，難W-次性測定大量樣品。實(shí)用的測定時(shí)間優(yōu)選為將分離膜浸潰于水溶液后經(jīng)過 5秒W上的時(shí)刻，更實(shí)用地優(yōu)選設(shè)定為3分鐘W內(nèi)的適當(dāng)時(shí)間。本發(fā)明中，示出1分鐘后的值。
[0072] 分離膜為平膜的情況下，親水性程度由接觸角（化學(xué)便覽等)考察，或設(shè)為使用同 一材質(zhì).同一組成的內(nèi)徑200M1的中空纖維膜中的基于毛細(xì)管上升法的液面上升值。
[0073] 本發(fā)明中，通過毛細(xì)管上升法測定的水溶液的上升值的、將中空纖維膜的內(nèi)徑換 算為200皿的校正值必須為60mmW上且ISOmmW下。更優(yōu)選為65mmW上且145mmW下，如果為 70mmW上且HOmmW下則進(jìn)一步優(yōu)選。如后述那樣，低于60mm、即親水性過低的情況下，或者 高于150mm、即親水性過高的情況下，分離膜表面的束縛蛋白質(zhì)層Fl也變得過厚，濃縮倍率 降低，故不優(yōu)選。
[0074] 如圖4所示那樣，例如在分離膜60中通液蛋白質(zhì)水溶液時(shí)，60a部分的總體積即孔 隙率高時(shí)，分離時(shí)不易產(chǎn)生堵塞，可W進(jìn)行高倍率的濃縮，但另一方面是蛋白質(zhì)也與水分一 起通過，蛋白質(zhì)的回收率降低。認(rèn)為通過將孔隙率調(diào)整至合適的范圍，從而可W確保透水 量、且不使蛋白質(zhì)通過。
[0075] 進(jìn)而，通常會(huì)認(rèn)為，在分離膜60的表面可形成不可逆地堆積有蛋白質(zhì)水溶液的蛋 白質(zhì)的束縛蛋白質(zhì)層Fl和可逆地堆積有蛋白質(zhì)的自由蛋白質(zhì)層F2。該束縛蛋白質(zhì)層Fl和自 由蛋白質(zhì)層F2堆積而厚度增大時(shí)，產(chǎn)生分離膜60的堵塞，透過分離膜60的透水量減少，濃縮 率降低。此處，本申請發(fā)明人等認(rèn)為，將束縛蛋白層Fl的厚度調(diào)整為較薄來抑制堵塞。
[0076] 發(fā)現(xiàn)束縛蛋白質(zhì)層Fl的厚度依賴于分離膜60的親水性程度。即，發(fā)現(xiàn):膜整體的疏 水性過強(qiáng)的情況W及相反地膜整體的親水性過強(qiáng)的情況運(yùn)兩種情況下，蛋白質(zhì)容易粘附于 分離膜60,束縛蛋白質(zhì)層Fl變厚。由此，本發(fā)明通過將分離膜60的孔隙率和親水性程度調(diào)整 為合適的值，從而將束縛蛋白質(zhì)層Fl的厚度調(diào)整為合適的范圍，因而確保分離膜60的透水 量，實(shí)現(xiàn)高的濃縮率，且抑制蛋白質(zhì)從分離膜60的漏出，確保蛋白質(zhì)的高回收率。
[0077] 分離膜60所使用的基材為聚諷系、Eval等乙締乙締醇系、醋酸纖維素系、聚乙締 系、聚醋系聚合物合金(PEPA)、聚甲基丙締酸甲醋系(PMMA)或聚丙締臘系，特別優(yōu)選為聚諷 系的基材。另外，親水性程度通過實(shí)施向基材中添加親水化劑的親水化處理來進(jìn)行調(diào)整，作 為親水化劑，例如可W舉出：聚乙締化咯燒酬、聚乙二醇、聚乙締醇、聚丙二醇、Eval等乙締- 乙締醇共聚物、聚丙締酸徑乙醋等。分離膜60的親水性程度的調(diào)整通過調(diào)整例如基材的種 類、親水化劑的量、親水化劑的種類來進(jìn)行。
[0078] 另外，分離膜60的孔隙率例如在利用熱拉伸而開口的分離膜的情況下通過調(diào)整拉 伸溫度、拉伸速度、拉伸漉直徑來進(jìn)行。另外，使用雙噴絲頭等進(jìn)行濕式紡絲的情況下，通過 調(diào)整聚合物原液的排出速度、內(nèi)液的組成、紡絲溫度來進(jìn)行。
[0079] 根據(jù)本實(shí)施方式，最大膜間壓力差的值不會(huì)變大(規(guī)定條件的濃縮工序P中即使進(jìn) 行化濃縮也能維持在500mm化W下）、且膜間壓力差的上升率?。饪s工序P中B/A< 1.6 W 下），因此，可W認(rèn)為將分離膜60的孔隙率和親水性程度設(shè)定為特定的值的范圍的結(jié)果是， 可將束縛蛋白質(zhì)層Fl的厚度調(diào)整為合適值的范圍。由此，將過濾腹水而生成的蛋白質(zhì)水溶 液進(jìn)行濃縮的濃縮器中，可W確保分離膜60的透水量，抑制蛋白質(zhì)從分離膜60的漏出，因 此，可W實(shí)現(xiàn)高倍率的濃縮、且實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的高回收率。
[0080] 上述實(shí)施方式中，分離膜60如下構(gòu)成:60% W上且80% W下的孔隙率、W及利用毛 細(xì)管上升法測定的前述分離膜的液面上升值換算為內(nèi)徑20化m的中空纖維膜時(shí)為60mm~ 150mm，在實(shí)施使?jié)舛?g/dL的蛋白質(zhì)水溶液原液W流速50mL/分鐘的速度通液而得到蛋白 質(zhì)水溶液的濃縮液的濃縮工序P的情況下，可W進(jìn)一步滿足下述條件(3)、（4)。
[0081] (3)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)得到的濃縮液的蛋白質(zhì)回收率為40% W上。
[0082] (4)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)得到的濃縮液的蛋白質(zhì)回收率為70% W上。
[0083] 上述情況下，對(duì)于分離膜60,通過將孔隙率和親水性程度設(shè)定為合適值的范圍，從 而可W降低分離膜60中的蛋白質(zhì)的漏出，實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的高回收率。
[0084] 另外，對(duì)于分離膜60,可W W在上述條件(4)下將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)得到 的濃縮液的白蛋白的回收率進(jìn)一步為80% W上的方式設(shè)定孔隙率和親水性程度。
[0085] 另外，上述實(shí)施方式中，分離膜60如下構(gòu)成:60% W上且80% W下的孔隙率、W及 利用毛細(xì)管上升法測定的前述分離膜的液面上升值換算為內(nèi)徑20化m的中空纖維膜時(shí)為 60mm~150mm，在實(shí)施使?jié)舛?g/dL的蛋白質(zhì)水溶液原液W流速50mL/分鐘的速度通液而得 到蛋白質(zhì)水溶液的濃縮液的濃縮工序P的情況下，可W進(jìn)一步滿足下述條件(5)。
[0086] (5)將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A、將IOL蛋白質(zhì)水溶液原液 濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為C的情況下，C/A < 1.5。
[0087] 目P，對(duì)于分離膜60, W實(shí)施濃縮工序P的情況下的、C(將IOL蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮 時(shí)的膜間壓力差)/A(將化蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差)為1.5 W下的方式調(diào)整 孔隙率和親水性程度。
[0088] 可W認(rèn)為，上述情況下，可W將濃縮工序P中進(jìn)行IOL濃縮時(shí)的膜間壓力差的上升 率抑制為較小，因此即使長時(shí)間濃縮更多的蛋白質(zhì)水溶液，膜間壓力差也不會(huì)上升，可W將 致密層Fl的厚度維持為合適的值。由此，將過濾腹水而生成的蛋白質(zhì)水溶液進(jìn)行濃縮的濃 縮器中，可W確保分離膜60的透水量，抑制蛋白質(zhì)從分離膜60的漏出，因此可W實(shí)現(xiàn)高倍率 的濃縮，且實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的高回收率。
[0089] W上，邊參照附圖邊對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行說明，但本發(fā)明不限定于上述 例子。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見的是在權(quán)利要求所述的思想范圍內(nèi)可W想到各 種變更例或修正例，應(yīng)理解為對(duì)于運(yùn)些也當(dāng)然屬于本發(fā)明的技術(shù)范圍。
[0090] 例如上述實(shí)施方式中的濃縮器22的構(gòu)成不限定于此。另外，具有濃縮器22的腹水 處理系統(tǒng)1的構(gòu)成也不限定于此。濃縮器22的分離膜60可W為中空纖維膜，只要能夠分離蛋 白質(zhì)水溶液的水分即可，也可W為其他種類的膜、例如平膜。
[0091] 另外，本發(fā)明也可W應(yīng)用于將腹水W外的其他體腔液、例如胸水、屯、包液濃縮的濃 縮器。
[0092] 實(shí)施例
[0093] W下的實(shí)施例中，示出對(duì)本發(fā)明中的腹水濃縮倍率和最終的蛋白質(zhì)回收率進(jìn)行了 驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。本實(shí)施例中，將模擬濃縮前的蛋白質(zhì)水溶液的液體稱為"原液"。
[0094] 如圖5所示那樣，配置原液膽存部100、濃縮器101、濃縮液膽存部102、壓力計(jì)103、 104、105和累106、107,用回路進(jìn)行連接。作為壓力計(jì)，使用Manometer (NIDEC COPAL ELECTRONICS CORP.制造、PG-200-102GP-P)。累使用EYELA株式會(huì)社制的滾子累(RP-1000 )， 累106W流速為50mL/分鐘的方式進(jìn)行設(shè)定，累107W流速為40mL/分鐘的方式進(jìn)行設(shè)定。
[0095] <原液的制作方法>
[0096] 制作使用牛的血液的包含血球成分的模擬腹水。首先，將添加有作為抗凝劑的肝 素鋼注射液（1萬單位/牛血液1L)的牛血液進(jìn)行離屯、分離，得到血漿層、紅血球?qū)雍脱翖?黃層(buffy coat)的各溶液，將它們分別回收，由此得到血漿。接著，用過濾器(旭化成醫(yī)療 株式會(huì)社制造的腹水過濾器AHF-M0-W)過濾血漿，然后混和生理鹽水，從而制作制備成蛋白 質(zhì)濃度3.0(邑/化）、白蛋白濃度1.5(邑/化)的原液10L。
[0097] <蛋白質(zhì)濃度的測定方法和蛋白質(zhì)回收率的算出方法>
[0098] 蛋白質(zhì)濃度通過縮二脈法測定。使用自動(dòng)分析裝置（東京貿(mào)易醫(yī)療系統(tǒng)株式會(huì)社 制造、Biolis24i)，作為測定用試劑使用Iatro TPIIlXSI Medience Co巧oration制造）。
[0099] 將原液中的蛋白質(zhì)量設(shè)為TP1、濃縮液的蛋白質(zhì)量設(shè)為TP2時(shí)，蛋白質(zhì)回收率使用 W下的式子算出。
[0100] 蛋白質(zhì)回收率= TP2/TP1X100(%)
[0101 ] <白蛋白濃度的測定方法和白蛋白回收率的算出方法>
[0102] 白蛋白濃度通過BCG法測定。使用自動(dòng)分析裝置（東京貿(mào)易醫(yī)療系統(tǒng)株式會(huì)社制 造、Biolis24i)，作為測定用試劑使用Iahofine ALBIKLSI Medience Corporation制 造)。
[0103] 將原液中的白蛋白量設(shè)為ALBl、濃縮液中的白蛋白量設(shè)為ALB2時(shí)，白蛋白回收率 使用W下的式子算出。
[0104] 白蛋白回收率=ALB2/ALB1X100(%)
[0105] <膜間壓力差的測定方法>
[0106] 將壓力計(jì)103、壓力計(jì)104、壓力計(jì)105所示的壓力分別設(shè)為Pl、P2、P3時(shí)，膜間壓力 差使用W下的式子算出。
[0107] 膜間壓力差= (Pl+P2)/2-P3(mmHg)
[0108] <膜間壓力差之比(B/A、C/A)的算出方法>
[0109] 將原液化處理時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A(mm化）、原液化處理時(shí)的膜間壓力差設(shè)為B (mmHg)、原液IOL處理時(shí)的膜間壓力差設(shè)為C(mmHg)。膜間壓力差之比設(shè)為上述B和邱余WA、 將小數(shù)點(diǎn)第2位四舍五入而得到的值。
[0110] <濃縮倍率>
[0111] 將原液量設(shè)為10L，將其除W濃縮液量X所得的值作為濃縮倍率，如W下那樣進(jìn)行 判定。
[0112] 濃縮倍率為5倍...〇
[0113] 濃縮倍率小于5倍...X
[0114] 本實(shí)施例中，累106的流量為50mL/分鐘，而累107的流量為40mL/分鐘，因此如果在 沒有堵塞的情況下可W進(jìn)行總量濃縮，則濃縮液量為化，濃縮倍率為5倍。
[0115] <最終蛋白質(zhì)回收率>
[0116] 將原液中的蛋白質(zhì)量設(shè)為TPl、最終得到的濃縮液中的蛋白質(zhì)量設(shè)為TP3時(shí)，最終 蛋白質(zhì)回收率使用W下的式子算出。
[0117] 最終蛋白質(zhì)回收率=TP3/TP1X100(%)
[0118] 另外，如W下那樣判定最終蛋白回收率。
[0119] 最終蛋白回收率為50% W上??? O
[0120] 最終蛋白回收率小于50% ??? X
[0121] (實(shí)施例1)
[0122] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑200皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率78%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值IlOmm的由聚諷/聚乙締化咯燒酬中空纖維9000根形成的中空纖維膜型濃 縮器。將結(jié)果示于表1。
[0123] (實(shí)施例2)
[0124] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑185皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率73%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值120mm(W內(nèi)徑200WI1換算的值)的由聚諷/聚乙締化咯燒酬中空纖維10600 根形成的中空纖維膜型濃縮器，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表1。
[0125] (實(shí)施例3)
[0126] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑185皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率60%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值120mm(W內(nèi)徑200WI1換算的值)的由聚諷/聚乙締化咯燒酬中空纖維10600 根形成的中空纖維膜型濃縮器，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表1。
[0127] (實(shí)施例4)
[012引作為濃縮器，使用內(nèi)徑185皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率72%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值150mm( W內(nèi)徑200皿換算的值）的由乙締-乙締醇共聚物化val)中空纖維 10600根形成的中空纖維膜型濃縮器，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表 Io
[0129](實(shí)施例5)
[0130] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑200皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率80%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值IlOmm的由聚諷/聚乙締化咯燒酬中空纖維9000根形成的中空纖維膜型濃 縮器，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表1。
[0131] (實(shí)施例6)
[0132] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑200皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率63%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值70mm的由聚酸諷/聚乙締化咯燒酬中空纖維9000根形成的中空纖維膜型濃 縮器，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表1。
[0133] (實(shí)施例7)
[0134] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑200皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率70%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值60mm的由=醋酸纖維素中空纖維9000根形成的中空纖維膜型濃縮器，除此 之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表1。
[0135] (比較例1)
[0136] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑200皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率52%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值180mm的由乙締-乙締醇共聚物化val)中空纖維9000根形成的中空纖維膜 型濃縮器，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表1。
[0137] (比較例2)
[0138] 作為濃縮器，使用內(nèi)徑185皿、膜厚45WH、長度330mm、孔隙率55%、基于毛細(xì)管上升 法的液面上升值ll〇mm(W內(nèi)徑200WI1換算的值)的由聚諷/聚乙締化咯燒酬中空纖維10600 根形成的中空纖維膜型濃縮器，除此之外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的實(shí)驗(yàn)。將結(jié)果示于表1。
[0139] [表 1]
[0140]
[0141] 產(chǎn)業(yè)上的可利用性
[0142] 本發(fā)明在將過濾體腔液而生成的蛋白質(zhì)水溶液進(jìn)行濃縮的濃縮器中實(shí)現(xiàn)高倍率 的濃縮、且確保蛋白質(zhì)的高回收率時(shí)是有用的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種濃縮器，其為將過濾體腔液而生成的蛋白質(zhì)水溶液通過分離膜進(jìn)行濃縮的濃縮 器， 所述分離膜如下構(gòu)成：60%以上且80%以下的孔隙率、以及利用毛細(xì)管上升法測定的 所述分離膜的液面上升值換算為內(nèi)徑200μηι的中空纖維膜時(shí)為60mm~150mm，在實(shí)施使?jié)舛?3g/dL的蛋白質(zhì)水溶液原液以流速50mL/分鐘的速度通液而得到蛋白質(zhì)水溶液的濃縮液的 濃縮工序的情況下，滿足下述條件(1 )、（2)， (1) 將5L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的最大膜間壓力差為500mmHg以下， (2) 將2L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A、將5L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí) 的膜間壓力差設(shè)為B的情況下，B/A < 1.6。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濃縮器，其中，所述分離膜如下構(gòu)成：在實(shí)施所述濃縮工序的 情況下，進(jìn)一步滿足下述條件(3)、（4)， (3) 將2L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)得到的濃縮液的蛋白質(zhì)回收率為40 %以上， (4) 將5L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)得到的濃縮液的蛋白質(zhì)回收率為70 %以上。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的濃縮器，其中，在所述條件(4)中，將5L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮 時(shí)得到的濃縮液的白蛋白的回收率為80 %以上。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的濃縮器，其中，所述分離膜如下構(gòu)成:在實(shí)施所述 濃縮工序的情況下，進(jìn)一步滿足下述(5)， (5) 將2L蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮時(shí)的膜間壓力差設(shè)為A、將IOL蛋白質(zhì)水溶液原液濃縮 時(shí)的膜間壓力差設(shè)為C的情況下，C/A < 1.5。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的濃縮器，其中，所述分離膜所使用的基材為聚砜 系、乙烯乙烯醇系、醋酸纖維素系、聚乙烯系、聚酯系聚合物合金(PEPA)、聚甲基丙烯酸甲酯 系(PMMA)或聚丙烯腈系。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的濃縮器，其中，所述分離膜為中空纖維膜。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的濃縮器，其中，所述分離膜為聚砜系的中空纖維膜。
【文檔編號(hào)】C07K1/34GK105924497SQ201610108598
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年2月26日
【發(fā)明人】佐藤康子, 小林亞矢子
【申請人】旭化成醫(yī)療株式會(huì)社