一種呋賽米的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種呋塞米的制備方法:將2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和縛酸劑投入到合適溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下，升到一定溫度，滴加糠胺，反應(yīng)結(jié)束后，用酸調(diào)PH值，析出晶體，濾出得呋塞米粗品，粗品精制采用有機(jī)溶劑和水做混合溶劑，先調(diào)節(jié)PH值至堿性，升溫使粗品溶解，加活性炭脫色，熱過(guò)濾，濾液用酸調(diào)PH后，析出固體，經(jīng)過(guò)濾、干燥得呋塞米。本發(fā)明具有原料便宜易得，轉(zhuǎn)化率高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)物純度高，工藝流程簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)HPLC分析，純度≥99.0%，總收率可達(dá)71.2%。
【專利說(shuō)明】
一種呋賽米的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種呋塞米的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 呋塞米，別名速尿、速尿靈、利尿靈、呋喃苯胺酸、利尿磺胺、腹安酸。化學(xué)名稱： 2- (2-呋喃甲基）氨基-5-(磺酰氨基）-4-氯苯甲酸。其結(jié)構(gòu)式如下（I ):
呋塞米可抑制髓袢升支髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)C1-和Na+再吸收而起利尿作用。其利尿 作用迅速、強(qiáng)大，多用于其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重病例。由于水、電解質(zhì)丟失明顯等原因，故不 宜常規(guī)使用。藥物中毒時(shí)可用于加速毒物的排泄。臨床上主要用于治療心臟性水腫、腎性 水腫、肝硬化腹水、功能障礙或血管障礙所引起的周圍性水腫，并可促使上部尿道結(jié)石的排 出。
[0003] 美國(guó)專利 US5739361 報(bào)道了 Angelo Signor， Alfredo Guerrato 用 4-氯-2-氟-5-氨磺?；郊姿岷涂钒贩磻?yīng)，制備呋塞米。但所用原料4-氯-2-氟-5-氨 磺?；郊姿醿r(jià)格昂貴，合成成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明目的： 本發(fā)明的目的是提供了一種工藝合理，生產(chǎn)安全性高，反應(yīng)條件溫和，原料便宜易得的 制備呋塞米的制備工藝，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 技術(shù)方案： 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的技術(shù)方案如下： a.將2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和縛酸劑投入到溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下，升到 反應(yīng)溫度，滴加糠胺，反應(yīng)3-6小時(shí)。2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸：糠胺：縛酸劑(摩爾 t匕）=1:1~4:1~1. 5。反應(yīng)結(jié)束后，降溫，用酸調(diào)PH值，析出晶體，濾出得呋塞米粗品，精 制采用有機(jī)溶劑和水做混合溶劑，調(diào)節(jié)PH值至堿性，升溫使溶解，加活性炭脫色，熱過(guò)濾， 濾液用酸調(diào)PH后，析出固體，經(jīng)過(guò)濾干燥得呋塞米。
[0006] b.本發(fā)明所提供的呋塞米的反應(yīng)方程式如下：
技術(shù)效果：本方法具有工藝簡(jiǎn)單，操作方便，原料易得，成本低，收率高，適合工業(yè)化 生產(chǎn)的特點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明【具體實(shí)施方式】如下： 實(shí)施例1. 將二甲亞砜150ml加入到反應(yīng)瓶中，再將2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸81g、碳酸氫 鈉30g加入，充入氮?dú)庵脫Q三次，然后升溫到反應(yīng)溫度130°C，開(kāi)始滴加糠胺87g，滴畢后保 溫反應(yīng)6小時(shí)，降溫至30°C，用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH=3-4,降溫至20°C，保持2小時(shí)，析出晶體， 濾出得呋塞米粗品，將粗品投入三口瓶中，加入乙醇200ml、水200ml，氫氧化鈉10g，攪拌 升溫至70°C溶清后，加入活性炭5g，30分鐘后熱過(guò)濾，濾液降至室溫，用15%鹽酸調(diào)PH值， 析出固體，至PH=3-4,保持2小時(shí)，抽濾，濾餅經(jīng)干燥后得呋塞米70. 5g，經(jīng)HPLC分析，純度 > 99. 0%。總收率 7L 2%。
[0008] 實(shí)施例2. 將N，N-二甲基甲酰胺150ml加入到反應(yīng)瓶中，再將2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸8lg、 碳酸氫鈉30g加入，充入氮?dú)庵脫Q，然后升溫到反應(yīng)溫度130°C，開(kāi)始滴加糠胺87g，滴畢后 保溫反應(yīng)5小時(shí)，降溫至30°C，用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH=3-4,降溫至20°C，保持2小時(shí)，析出晶 體，濾出得呋塞米粗品，將粗品投入三口瓶中，加入乙醇200ml、水200ml，氫氧化鈉12g，攪 拌升溫至70°C溶清后，加入活性炭5g，60分鐘后熱過(guò)濾，濾液降至室溫，用15%鹽酸調(diào)PH 值，析出固體，至PH=3-4,保持1小時(shí)，抽濾，濾餅經(jīng)干燥后得呋塞米64. 2g，經(jīng)HPLC分析，純 度彡99. 0%?？偸章?4. 8%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種巧賽米的制備方法，其特征在于：將2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸(式II)和 縛酸劑投入到溶劑中，充入惰性保護(hù)氣體，升溫到反應(yīng)溫度，滴加織胺(式III)，反應(yīng)3-6小 時(shí)，2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸：織胺：小蘇打(摩爾比）=1:1~4:1~1.5,反應(yīng)結(jié)束 后，降溫，用酸調(diào)PH值，析出晶體，濾出得巧塞米粗品，精制采用有機(jī)溶劑和水做混合溶劑， 調(diào)節(jié)PH值升溫使粗品溶解，加活性炭脫色，濾液用酸調(diào)PH后析出固體，經(jīng)過(guò)濾干燥后得巧 塞2. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：先將2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸 和縛酸劑投入到溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下，升溫后再滴加織醒。3. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：所述的縛酸劑為碳酸鐘、碳酸鋼、碳 酸氨鋼、化巧、咪哇、H己胺，優(yōu)選碳酸氨鋼。4. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：所述的溶劑為非質(zhì)子極性溶劑，包括 N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺、二甲亞諷、甲醜胺W及1，3-二甲基-2-咪哇晰麗， 優(yōu)選二甲亞諷。5. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：所述的惰性氣體包括氮?dú)狻⒌獨(dú)夂偷?氣，優(yōu)選氮?dú)狻?. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溫度為8(TC -16(TC，優(yōu) 選 13(TC。7. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：所述的反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)，優(yōu)選5 小時(shí)。8. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于；所述的溶劑和2, 4-二氯-5-礙醜氨 基苯甲酸的摩爾比為1~50:1，反應(yīng)物的物料比為2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸：織胺： 小蘇打(摩爾比）==1:1~4:1~1.5,優(yōu)選2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸：織胺：小蘇打 (摩爾比）==1:3:1. 2。9. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)PH值所用酸為鹽酸、 硫酸、磯酸、甲酸、己酸，優(yōu)選鹽酸。10. 如權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于：精制采用有機(jī)溶劑和水做混合溶 劑，其中有機(jī)溶劑為己醇、甲醇、異丙醇、丙麗易和水互溶的單一溶劑或混合溶劑，優(yōu)選己 醇。
【文檔編號(hào)】C07D307/52GK105906589SQ201510682715
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2015年10月22日
【發(fā)明人】朱文祥, 劉云霞
【申請(qǐng)人】菏澤市方明制藥有限公司