制備高結(jié)晶度、粒徑大的肌醇的結(jié)晶工藝及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物結(jié)晶工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種制備高結(jié)晶度、粒徑大的肌醇 的結(jié)晶工藝及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 肌醇(1117〇-111〇31*〇1)的化學(xué)名為:順-1，2,3,5-反-4,6-環(huán)己六醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如下：
[0003]
[0004] 最初由Scherer于1850年從肌肉組織中分離得到，故得肌醇之名。肌醇主要W憐酸 酷肌醇和肌醇六憐酸鹽兩種形式存在于自然界，前者主要分布于動(dòng)物和微生物細(xì)胞內(nèi)，作 為細(xì)胞的組成成分;而后者主要存在于天然植物中。
[0005] 如今，肌醇已被應(yīng)用于食品工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、飼料工業(yè)及化妝品工業(yè)等領(lǐng)域，市場(chǎng) 前景非常廣闊。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肌醇的主要消費(fèi)市場(chǎng)是美國(guó)、西歐、東南亞各國(guó)，總的需求量在每年 6000噸左右，而且近幾年全世界對(duì)肌醇的需求量呈逐年上漲的趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)肌醇的年銷(xiāo)量也 在逐漸增加，主要用于醫(yī)藥和食品方面。
[0006] 在醫(yī)藥方面，肌醇對(duì)脂肪肝、肝炎、肝硬化、高血壓和高血脂有一定的預(yù)防及治療 效果。在食品方面，肌醇常作為食品添加劑和營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑應(yīng)用于保健品、飲料和奶制品等食 品中，提高免疫、預(yù)防和治療某些疾病等作用。在飼料方面，肌醇同樣也是動(dòng)物必需的營(yíng)養(yǎng) 物質(zhì)之一。如果動(dòng)物缺乏肌醇，就會(huì)出現(xiàn)毛發(fā)脫落、生長(zhǎng)停滯、體內(nèi)生理活動(dòng)失去平衡等一 系列癥狀。在飼料中加入肌醇后，可明顯促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)。在化妝品方面，利用肌醇能促進(jìn) 細(xì)胞生長(zhǎng)和防止衰老的作用，在化妝品中添加一定量的肌醇可抑制黑色素的產(chǎn)生，防止雀 斑的形成。
[0007] 目前，我國(guó)肌醇生產(chǎn)的主要原料為農(nóng)產(chǎn)品加工過(guò)程中產(chǎn)生的附產(chǎn)物，如玉米浸潰 水、米慷浸泡水等，經(jīng)過(guò)植酸鹽的形式從中提取。其中，CN 103664532 A和CN 102634428 A 分別報(bào)道了 W稻慷和紅葡萄酒渣為原料來(lái)制備肌醇的方法。加壓水解法是肌醇的傳統(tǒng)生產(chǎn) 方法，近年來(lái)又開(kāi)發(fā)了常壓水解的新工藝，目前的研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向微生物酶解法和化學(xué)合成 法。高壓水解法在專(zhuān)利CN 103664532 A中有提及，而低壓水解法于2014年在專(zhuān)利CN 103922895 A中被報(bào)道。低壓水解法相對(duì)于高壓水解法，具有低壓、低溫、低能耗等優(yōu)勢(shì)。專(zhuān) 利CN 1717490 A和CN 102634428 A分別報(bào)道了用肌醇六憐酸酶和酵母菌來(lái)制備肌醇的生 物酶解法。由于條件溫和，而且能提高肌醇的產(chǎn)率和產(chǎn)品的質(zhì)量，又能降低生產(chǎn)成本，所W 生物酶解法被認(rèn)為是生產(chǎn)肌醇的發(fā)展趨勢(shì)?；瘜W(xué)合成方法制得的肌醇一般都是W同分異構(gòu) 體存在的，且產(chǎn)率較低，所W-直未能進(jìn)行工業(yè)性試驗(yàn)。
[000引對(duì)于肌醇的制備已有很多專(zhuān)利報(bào)道過(guò)，其多晶型也得到了充分地研究。文獻(xiàn)中已 經(jīng)報(bào)道的有兩種無(wú)水結(jié)晶形態(tài)和一種水合物(含有2個(gè)結(jié)晶水），在本發(fā)明中分別命名為I、 II和H。晶型I (Acta CrystalIogra地ica, 1964,17,159-168)屬于單斜晶系，其空間群為 P21/n，晶胞參數(shù)關(guān)
，0 = 93.9797 (5)。，一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單元中包含兩個(gè)肌醇分子。晶型II(Acta Ciystallographica Section E-Structure Reports Online, 2007,63,0530-0532)屬于正交晶系，其空間群為F*na21，晶 胞參數(shù)為
3 = 6= 丫 =90% - 個(gè)不對(duì)稱(chēng)單元中包含一個(gè)肌醇分子。晶型]^(4(31曰0巧31曰11〇邑扣911；[。曰56(31:;[0]1￡-St;ruc1:ure Reports Online, 2006,62,02902-02904)屬于單斜晶系，其空間群為P21/n，晶 胞參數(shù)3
目=110.7510(10)°， 一個(gè)不對(duì)稱(chēng)單元中包含一個(gè)肌醇分子和兩個(gè)水分子。同時(shí)，專(zhuān)利CN 103408400 A報(bào)道了一 個(gè)新晶型在本發(fā)明中命名為晶型III。
[0009] 通過(guò)測(cè)定肌醇在甲醇一水中的溶解度發(fā)現(xiàn)，其水活度為0.81(見(jiàn)圖1)。當(dāng)水活度小 于0.81時(shí)，最終生成的是無(wú)水晶型I;當(dāng)水活度大于0.81時(shí)，最終生成的是水合物晶型H。說(shuō) 明肌醇在水中結(jié)晶出來(lái)是二水合物晶型H(肌醇濕品），經(jīng)過(guò)干燥后脫水為無(wú)水晶型1(肌醇 產(chǎn)品）。在脫溶劑過(guò)程中，即干燥過(guò)程中，二水合物帶有兩分子水，極易在高溫下溶解后析出 而結(jié)團(tuán)結(jié)塊，不利于后續(xù)的過(guò)篩。同時(shí)，二水合物晶型胡兌水過(guò)程需要大量的能量，從而需要 更嚴(yán)格的干燥條件和更長(zhǎng)的干燥時(shí)間，提高了生產(chǎn)成本。然而無(wú)水晶型I只需除去少量表面 水即可（見(jiàn)圖2)，可W顯著縮短干燥時(shí)間，節(jié)約生產(chǎn)成本。如何在現(xiàn)有工藝中避免二水合物 晶型H的產(chǎn)生，成為直接影響工藝成本及產(chǎn)品品質(zhì)的關(guān)鍵因素。
[0010] 現(xiàn)有的制備肌醇的方法W粉狀產(chǎn)品居多。專(zhuān)利CN 1075800討良道的粉狀肌醇的生 產(chǎn)方法，雖然具有工藝簡(jiǎn)化、成本降低、基本無(wú)污染的優(yōu)點(diǎn)，但是其同時(shí)也存在純度低、運(yùn)輸 及儲(chǔ)存條件下易結(jié)團(tuán)、流動(dòng)性差等缺陷。近年來(lái)，隨著肌醇的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，行業(yè)內(nèi)對(duì)其 純度及物理性能要求越來(lái)越高。日本專(zhuān)利名為"無(wú)水結(jié)晶體的制造方法"，公開(kāi)了一種肌醇 水溶液維持在高于40°C條件下制備晶體肌醇的方法。其主要優(yōu)點(diǎn)為節(jié)省能耗，但存在產(chǎn)率 低、晶體小、成本高等缺點(diǎn)。中國(guó)專(zhuān)利CN 1389447 A公開(kāi)了一種無(wú)色透明針狀晶體肌醇的制 備方法，該方法W濕精制肌醇為原料，在結(jié)晶床內(nèi)加水溶解，在催結(jié)晶劑的作用下催化結(jié) 晶。該方法相對(duì)于日本專(zhuān)利的方法，克服了產(chǎn)率低、成本高等不足。該方法不足的地方是引 入了催結(jié)晶劑（乙醇、甘油或甘油醋），對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求高，并提高了生產(chǎn)成本。甘油或甘油 醋的使用，可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品中其殘留無(wú)法去除，而導(dǎo)致肌醇含量降低。同時(shí)，上述兩種制備 肌醇晶體的方法均未避免二水合物晶型H的產(chǎn)生，仍不能避免干燥過(guò)程的結(jié)塊和晶體碎裂 現(xiàn)象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的之一在于:針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種高結(jié)晶度、粒徑大， 可避免二水合物晶型H的產(chǎn)生，避免干燥過(guò)程中結(jié)塊結(jié)團(tuán)和晶體碎裂的肌醇的結(jié)晶工藝。
[0012] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0013] 所述結(jié)晶工藝包括W下步驟:將肌醇混懸于溶劑中，升溫溶解，過(guò)濾，在澄清狀態(tài) 下加入I型肌醇晶核，緩慢降溫，析出晶體，過(guò)濾，濾餅干燥，得到肌醇晶體。所加的I型肌醇 晶核的目的在于，在水中直接誘導(dǎo)無(wú)水晶型I的肌醇顆粒產(chǎn)生，避免了二水合物晶型H的產(chǎn) 生，避免干燥過(guò)程中的結(jié)塊及晶體碎裂，縮短抽濾及干燥時(shí)間，節(jié)約能耗，降低生產(chǎn)成本。
[0014] 作為一種改進(jìn)，所述肌醇與所述溶劑的重量比在1:1-10范圍內(nèi)。
[0015] 作為一種改進(jìn)，所述緩慢降溫的速度在0.1-60°C A之間。通過(guò)對(duì)肌醇晶體成核及 生長(zhǎng)的過(guò)程研究發(fā)現(xiàn)，降溫速率越慢，其生長(zhǎng)速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成核速率，肌醇晶體顆粒越大。 可W通過(guò)控制降溫速率，來(lái)制備不同粒徑分布的肌醇晶體。
[0016] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，優(yōu)選的緩慢降溫的速度為：rcA。
[0017] 作為一種改進(jìn)，所述溶劑為甲醇、乙醇或水中的一種或兩種W上。優(yōu)選為水，肌醇 在水中的溶解度最大，成本低，對(duì)工藝設(shè)備無(wú)需防爆要求。
[0018] 作為一種改進(jìn)，所述干燥為自然干燥、鼓風(fēng)干燥、真空干燥、冷凍干燥、氣流干燥、 微波干燥、紅外線干燥、高頻率干燥或流化床干燥中的一種或兩種W上方式。
[0019] 作為一種改進(jìn)，所述肌醇為肌醇粗品或肌醇精品，其中肌醇含量在30-100%之間。
[0020] 本發(fā)明的目的之二在于：提供上述肌醇的結(jié)晶工藝在藥品制備工藝過(guò)程中的應(yīng) 用。
[0021] 本發(fā)明的目的之=在于：提供上述肌醇的結(jié)晶工藝制得的肌醇晶體在食品、化妝 品及藥品中的應(yīng)用。
[0022] 由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：
[0023] 本發(fā)明提供的結(jié)晶工藝，其工藝成本相對(duì)較低，工藝過(guò)程相對(duì)較簡(jiǎn)單、對(duì)工藝設(shè)備 要求較低，該工藝能避免二水合物晶型H的產(chǎn)生，避免干燥過(guò)程中結(jié)塊結(jié)團(tuán)和晶體碎裂;該 工藝所制得的肌醇晶體，其流動(dòng)性和高溫高濕穩(wěn)定性明顯優(yōu)于粉狀肌醇，流動(dòng)性提高有助 于其后續(xù)在配方中的使用。同時(shí)，肌醇晶體的高溫高濕穩(wěn)定性提高，使其不易在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中 結(jié)塊而影響使用。
[0024] 綜上所述，本發(fā)明提供的結(jié)晶工藝具有工藝簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求低等特點(diǎn)，可W得到 大顆粒的肌醇產(chǎn)品，并避免了過(guò)程中二水合物晶型H的產(chǎn)生，避免干燥過(guò)程中的結(jié)塊及晶體 碎裂，縮短抽濾及干燥時(shí)間，節(jié)省工藝成本。制備的肌醇產(chǎn)品顆粒大，粒徑大于100微米，粒 徑分布均一，透明，流動(dòng)性好，在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程下不易結(jié)塊。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1是肌醇晶型I和晶型哺勺濃度曲線；
[0026] 圖2是肌醇四種晶型的差示掃描量熱對(duì)比圖；
[0027] 圖3是實(shí)施例1中肌醇濕品及干品的X-射線粉末衍射圖；
[0028] 圖4是實(shí)施例1中制備的肌醇的粒徑分布圖；
[0029] 圖5是實(shí)施例1中制備的肌醇的掃描電子顯微鏡圖；
[0030] 圖6是實(shí)施例1中制備的肌醇晶體與粉狀肌醇的高濕穩(wěn)定性對(duì)照?qǐng)D。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，W下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用W解釋本發(fā)明，并 不用于限定本發(fā)明。
[0032] 下述實(shí)施例中的肌醇粗品、肌醇精品及I型肌醇晶種均由諸城浩天藥業(yè)有限公司 提供。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 將200g的肌醇精品混懸于200g超純水中，升溫至95°C，過(guò)濾，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶種，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度為3°C/h，當(dāng)溫度降至室溫時(shí)，過(guò)濾， 肌醇濕品于50°C鼓風(fēng)干燥箱中干燥，得肌醇晶體190g，收率為95%。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 將200g的肌醇精品混懸于300g超純水中，升溫至85°C，過(guò)濾，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶種，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度為3°C/h，當(dāng)溫度降至室溫時(shí)，過(guò)濾， 肌醇濕品于50°C鼓風(fēng)干燥箱中干燥，得肌醇晶體176g，收率為88%。
[0037] 實(shí)施例3
[0038] 將200g的肌醇精品混懸于500g超純水中，升溫至65°C，過(guò)濾，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶種，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度為3°C/h，當(dāng)溫度降至室溫時(shí)，過(guò)濾， 肌醇濕品于50°C鼓風(fēng)干燥箱中干燥，得肌醇晶體164g，收率為82%。
[0039] 實(shí)施例4