一種全鹵代衍生物的工業(yè)制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種全鹵代衍生物的工業(yè)制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹵代反應(yīng)是一類重要的有機(jī)反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥中間體、農(nóng)藥中間體等精細(xì)化 學(xué)品合成領(lǐng)域。鹵代化合物就是鹵素取代烴基上的氫原子或羥基等官能團(tuán)后得到的化合 物。更準(zhǔn)確地說是在有機(jī)化合物中的一個(gè)官能團(tuán)被鹵基所取代，從而形成的新的化合物。
[0003] 通過鹵代反應(yīng)獲得的全鹵化合物是一類活性中間體，常作為醫(yī)藥中間體來使用。 如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0004]
[0005] 在傳統(tǒng)可查到的合成工藝中，該化合物的制備方法往往通過五氯苯氰作為起始原 料，經(jīng)氟代，成酸后獲得目標(biāo)產(chǎn)物，具體合成路線如下所示：
[0006]
[0007] 但是，從實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，采用該路線合成的過程中，往往出現(xiàn)大量的副產(chǎn)物，且脫羧 反應(yīng)困難，且由于實(shí)驗(yàn)條件苛刻，難以控制緣故，最后的產(chǎn)物往往很難得到。故而，阻礙了該 化合物工業(yè)化制造的進(jìn)程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明旨在克服上述缺陷，提供一種成本低廉、環(huán)保、副產(chǎn)物少、成功率高的合成 一種全鹵代衍生物的工業(yè)制造方法。
[0009] 具體地，本發(fā)明提供的全鹵代衍生物的工業(yè)制造方法，其特征在于：由五氯硝基苯 為原料，經(jīng)氟代、還原、碘代的過程獲得目標(biāo)產(chǎn)物；
[0010] 其中，上述五氯硝基苯為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0011] α ；：
[0012] 上述經(jīng)氟代后的中間產(chǎn)物為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0013]
[0014] 上述經(jīng)還原后的中間產(chǎn)物為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0015]
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[0016] 上述目標(biāo)產(chǎn)物為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0017]
[0018] 上述合成方法的具體工藝步驟如下所示：
[0019] 步驟一、將五氯硝基苯、含氟試劑、溶劑投入反應(yīng)釜中，回流過夜；
[0020] 進(jìn)一步地:上述五氯硝基苯與含氟試劑的摩爾比為1: 3-6;最優(yōu)比例為1: 3-3.5;實(shí) 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即使大量過量的含氟試劑也無法進(jìn)一步的取代其他氯原子。
[0021] 上述氟試劑選自 n-BmNF，NaF，KF，AgF、CsF;
[0022] 該溶劑可以為DMF，DMSO，氯苯，甲苯，對甲苯等沸點(diǎn)在80-180 °C的溶劑，溶劑的添 加量為溶質(zhì)質(zhì)量的5-30倍，回流反應(yīng)的時(shí)間為6-18小時(shí)不等。
[0023]進(jìn)一步地，為了更有效的進(jìn)行下一步的反應(yīng)過程，在本步驟中還可采用后處理的 方法獲取純度>99 %的中間氟代產(chǎn)物；
[0024]該后處理的過程可以為反應(yīng)完成后，冷卻或直接投入相當(dāng)于反應(yīng)液體積1-10倍的 冰水，采用軟酸性溶劑調(diào)節(jié)pH至5-6后，經(jīng)水洗或醇洗、和/或重結(jié)晶、和/或柱層析獲得高純 度中間體。
[0025] 步驟二、在0-150°C的條件下，還原反應(yīng)1-12小時(shí)；
[0026]進(jìn)一步地，上述還原反應(yīng)所選用的還原劑為肼試劑、Pd-C-氫氣(使用該還原體系 時(shí)，需考慮其還原選擇性）、鐵-氯化銨等可用于將苯環(huán)上的硝基還原為氨基的還原體系。 [0027]步驟三、經(jīng)過濾、濃縮后備用；
[0028]該后處理的過程可以為反應(yīng)完成后，經(jīng)過濾、調(diào)酸、萃取或重結(jié)晶獲得高純度產(chǎn) 物。
[0029]步驟四、將步驟三的產(chǎn)物、水和質(zhì)子酸投入反應(yīng)釜中，混合均勻；
[0030]上述質(zhì)子酸可以為鹽酸、硫酸等質(zhì)子酸，其濃度為30-98%不等。
[0031] 步驟五、冷卻至0°C以下，緩慢加入亞硝酸鹽，保持-10_25°C的溫度下反應(yīng)10-60分 鐘；
[0032]從成本和后處理的角度考慮，該亞硝酸鹽最優(yōu)選為亞硝酸鈉。
[0033]在該步驟四和五的過程中，可獲得重氮鹽(N2+Cr)的中間產(chǎn)物。
[0034] 步驟六、加入碘化試劑后，于-10_35°C的溫度下反應(yīng)2-12小時(shí)；
[0035]在該反應(yīng)的過程中可通過淀粉碘化鉀試紙來判斷反應(yīng)的終點(diǎn)；
[0036] 上述五氯硝基苯、質(zhì)子酸、亞硝酸鹽、碘化試劑的摩爾比為1:0.1-1:0.1-1:1.5-3; [0037]上述碘化試劑選自 KI、NaI、ICl、I2、KI3、NaI3;
[0038]在該過程中，還可通過加入銅等金屬來催化反應(yīng)。
[0039]步驟七、水浴加熱反應(yīng)1-6小時(shí)；
[0040]步驟八、經(jīng)后處理獲得目標(biāo)產(chǎn)物；
[0041] 該后處理的過程包括冷卻、至少一次的酸洗、至少一次的水洗、酸堿精制和/或重 結(jié)晶的過程。
[0042] 另外，本發(fā)明還提供了上述全鹵代衍生物的另一種工業(yè)制造方法，其特征在于：由 五氯硝基苯為原料，經(jīng)氟代、還原、脫氨、碘代的過程獲得目標(biāo)產(chǎn)物；
[0043] 其中，上述五氯硝基苯為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0044]
[0045] 上述經(jīng)氟代后的中間產(chǎn)物為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0046]
[0047] 上述經(jīng)還原后的中間產(chǎn)物為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0048]
[0049] 上述經(jīng)脫氨后的中間產(chǎn)物為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0050] ?·'
[0051] 上述目標(biāo)產(chǎn)物為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
[0052]
[0053] 上邊明垣力汰的共件丄乙少驟卯卜所示：
[0054]步驟一、將五氯硝基苯、含氟試劑、溶劑投入反應(yīng)釜中，回流過夜；
[0055]進(jìn)一步地:上述五氯硝基苯與含氟試劑的摩爾比為1: 3-6;最優(yōu)比例為1: 3-3.5;實(shí) 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即使大量過量的氟試劑也無法進(jìn)一步的取代其他氯原子。
[0056]上述氟試劑選自 n-BmNF，NaF，KF，AgF，CsF;
[0057] 該溶劑可以為DMF，DMSO，氯苯，甲苯，對甲苯等沸點(diǎn)在80-180 °C的溶劑，溶劑的添 加量為溶質(zhì)質(zhì)量的5-30倍，回流反應(yīng)的時(shí)間為6-18小時(shí)不等。
[0058]進(jìn)一步地，為了更有效的進(jìn)行下一步的反應(yīng)過程，在本步驟中還可采用后處理的 方法獲取純度>99 %的中間氟代產(chǎn)物；
[0059] 該后處理的過程可以為反應(yīng)完成后，冷卻或直接投入相當(dāng)于反應(yīng)液體積1-10倍的 冰水，采用軟酸性溶劑調(diào)節(jié)pH至5-6后，經(jīng)水洗或醇洗、和/或柱層析、和/或重結(jié)晶獲得高純 度中間體。
[0060] 步驟二、在0-150°C的條件下，還原反應(yīng)1-12小時(shí)；
[0061] 進(jìn)一步地，上述還原反應(yīng)所選用的還原劑為肼試劑、Pd-C-氫氣、鐵-氯化銨等可用 于將苯環(huán)上的硝基還原為氨基的還原體系。
[0062]步驟三、經(jīng)過濾、濃縮后備用；
[0063]進(jìn)一步地，為了更有效的進(jìn)行下一步的反應(yīng)過程，在本步驟中還可采用后處理的 方法獲取純度>99 %的還原物；
[0064]該后處理的過程可以為反應(yīng)完成后，經(jīng)過濾、調(diào)酸、萃取或重結(jié)晶獲得高純度產(chǎn) 物。
[0065]步驟四、將步驟三的產(chǎn)物、亞磷酸或其酸式鹽/次磷酸或其酸式鹽/醇投入反應(yīng)釜 中，混合均勻；
[0066]進(jìn)一步地，上述五氯硝基苯、亞磷酸或其酸式鹽/次磷酸或其酸式鹽/醇的摩爾比 為1:0.8-3:卜20;
[0067]上述醇可以為乙醇、甲醇、丙醇等碳原子數(shù)不大于10的脂肪醇。
[0068] 步驟五、保持-10_65°C的溫度下反應(yīng)1-12小時(shí)；
[0069] 步驟六、將碘化試劑投入反應(yīng)釜中，保持-10_65°C的溫度下反應(yīng)1-12小時(shí)；
[0070]上述碘化試劑選自自 KI、NaI、ICl、I2、KI3、NaI3。
[0071 ]上述五氯硝基苯與碘化試劑的摩爾比為1:1-3。
[0072]步驟八、經(jīng)后處理獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0073]該后處理的過程包括冷卻、至少一次的酸洗、至少一次的水洗、酸堿精制和/或重 結(jié)晶的過程。
[0074] 上述兩種方法的合成路線如下所示：
[0075]
[0076] 本發(fā)明的作用和效果:
[0077] 本發(fā)明提供的生產(chǎn)方法簡單，區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)中復(fù)雜的生產(chǎn)方式，大量的副反應(yīng)、 苛刻的生產(chǎn)條件。從下述反應(yīng)方程式中可以看出，在本發(fā)明中，不但可采用一鍋法即可實(shí)現(xiàn) 目標(biāo)產(chǎn)物的合成，而且副反應(yīng)少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高。
[0078]此外，其產(chǎn)率可高達(dá)75%及以上，相對于現(xiàn)有技術(shù)的多步合成來說，能提高至少 50%。且由于本發(fā)明對生產(chǎn)