1-(β-D-吡喃葡糖基)-1H-吲哚化合物的制作方法
【專利說明】1-(0-〇-化喃葡糖基)-川-間噪化合物
[0001] 新的脈化合物
[0002] 本發(fā)明設(shè)及新的脈化合物、包含該化合物的藥物組合物、使用該化合物治療生理 性障礙的方法和用于合成該化合物的中間體和方法。
[0003] 本發(fā)明屬于治療糖尿病和其它疾病和與高血糖癥相關(guān)的障礙的領(lǐng)域。糖尿病是一 組特征在于高水平血糖的疾病。其影響美國的約2500萬人，并且根據(jù)2011年化tional Diabetes Fact 化eet(美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部（U.S.Department of 胎alth and Human Services),疾病控制和預(yù)防中屯、），其還是美國第7位的致死原因。鋼偶聯(lián)葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運 蛋白（S化T's)是已知負責(zé)碳水化合物例如葡萄糖吸收的轉(zhuǎn)運蛋白之一。更具體地，SGLT1負 責(zé)葡萄糖轉(zhuǎn)運通過小腸的刷狀緣膜。抑制SGLT1可W導(dǎo)致葡萄糖在小腸中的吸收減少，由此 提供治療糖尿病的有用方法。
[0004] 美國專利申請公開號US 2008/0139484 A1公開了具有SGLT1和/或SGLT2抑制活性 的1-(β-0-化喃葡糖基)-3-取代的含氮雜環(huán)化合物，進一步將其公開為用于預(yù)防或治療與 高血糖癥相關(guān)的疾病，例如糖尿病。此外，美國專利US 7,851，617公開了為561；1'抑制劑的嗎| 噪衍生物并且進一步將其公開為用于治療或預(yù)防糖尿病和相關(guān)病癥。
[000引對于用于糖尿病的備選藥物和治療方法存在需求。本發(fā)明提供一些可W適合于治 療糖尿病的SGLT1的新的抑制劑。
[0006] 因此，本發(fā)明提供式I的化合物：
[0007]
[0008] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0009] 本發(fā)明還提供了在患者中治療糖尿病的方法，包括對有運種治療需要的患者施用 有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供治療患者的1型糖尿病的方 法，包括對有運種治療需要的患者施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā) 明還提供了在患者中治療2型糖尿病的方法，包括對有運種治療需要的患者施用有效量的 式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供治療患者的葡萄糖耐量降低（IGT)、空 腹葡萄糖受損（IFG)或代謝綜合征的方法，包括對有運種治療需要的患者施用有效量的式I 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010] 本發(fā)明還提供了用于療法的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特別地用于 治療糖尿病。此外，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療1型糖尿病中 的用途。本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療2型糖尿病中的用途。 本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療糖尿病的藥物中的用 途。本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療1型糖尿病的藥物 中的用途。本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療2型糖尿病 的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療 IGT、IFG或代謝綜合征的藥物中的用途。
[0011] 本發(fā)明還提供包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還包含用于合成式I的化合物的新中間體 和方法。
[0012] 本文所用的術(shù)語"治療"包括抑制、緩解、終止或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)存癥狀或障礙的發(fā)展或嚴 重性。
[0013] 本文所用的術(shù)語"患者"是指哺乳動物，例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。應(yīng)當(dāng)理解， 優(yōu)選的患者是人。
[0014] 本文所用的術(shù)語"有效量"是指本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在單一或 多劑量施用于患者時給處于診斷或治療中的患者提供期望的作用的用量或劑量。
[0015] 有效量易于由作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的主治的診斷醫(yī)師通過使用公知技術(shù)并且通 過觀察在類似情況中得到的結(jié)果確定。在確定針對患者的有效量的過程中，主治的診斷醫(yī) 師考慮多個因素，包括、但不限于:哺乳動物種類;其大小、年齡和一般健康狀況;牽設(shè)的具 體疾病或障礙;疾病或障礙的牽設(shè)程度或嚴重性;個體患者響應(yīng);施用的具體化合物;施用 模式;施用的制劑的生物利用度特征;選擇的劑量方案;伴隨藥物的應(yīng)用;和其它相關(guān)情況。
[0016] 式I的化合物通常在寬劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，每日劑量通常落入約0.01-約 30mg/kg體重的范圍。在一些情況中，低于上述范圍的下限的劑量水平可能就超過了足夠的 水平，而在其它情況中，仍然可W使用較大的劑量，而不會導(dǎo)致任何有害的副作用，且由此 上述劑量范圍并不預(yù)期W任何方式限定本發(fā)明的范圍。
[0017] 優(yōu)選地將本發(fā)明的化合物配制成通過使化合物可生物利用的任意路徑施用的藥 物組合物。更優(yōu)選地，運類組合物用于口服施用。運類藥物組合物及其制備方法是本領(lǐng)域眾 所周知的。（參見，例如Remington:The Science and Practice of 曲 a;rmacy(D.B.Troy， Editor，第21版，Lippincott，Williams&Wnkins ,2006)。
[0018] 在本發(fā)明的另一個方面中，將本發(fā)明的化合物與一種或多種治療劑例如抗糖尿病 藥組合施用。組合施用包括同時或依次施用。此外，組合的同時施用可W為單一組合劑量或 單獨劑量的每種治療劑。抗糖尿病藥的實例包括二甲雙脈;DPPIV抑制劑，例如西格列汀或 利格列汀;橫酷脈，例如格列美脈;嚷挫燒二酬，例如化格列酬;基礎(chǔ)膜島素，例如甘精膜島 素;速效膜島素，例如優(yōu)泌樂或NOWLOG ;GLP-1激動劑，例如艾塞那膚或利拉糖膚;S化T2抑 制劑，例如達格列凈或艾帕列凈(empagliflozin);膜高血糖素括抗劑，例如LY2409021等。
[0019] 如下文制備、實施例和方案中所示例的制備式I的化合物。試劑和原料對于本領(lǐng)域 技術(shù)人員易于得到。除非另有指定，否則所有的取代基如上文所定義。應(yīng)當(dāng)理解，運些方案、 制備和實施例不預(yù)期W任何方式限定本發(fā)明的范圍。
[0020] 拆分的實例包括選擇性結(jié)晶技術(shù)或手性色譜法。（參見，例如J Jacques等人/ Enantiomers,Racemates and Resolutions"，John Wiley and Sons，Inc .，1981和 E.L. Elie1和S.H.Wi1en，"Stereochemistry of organic Compounds"，Wi1ey- Interscience，1994)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)進一步明確，可W在本合成的任意便利的 時間點通過色譜法、手性色譜法或選擇性結(jié)晶對式I的各非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或得 到式I的中間體的各非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體進行分離。
[0021] 本文所用的"δ"是指來自四甲基硅烷的低場的百萬分之份數(shù)；"min"是指分鐘或數(shù) 分鐘；"虹s"是指小時；"THF"是指四氨巧喃；"EtOAc"是指乙酸乙醋；"MeOH"是指甲醇；叮FA" 是指Ξ氣乙酸；"DPPA"是指二苯基憐酷基疊氮化物；"HATU"是指0-(7-氮雜苯并Ξ挫-1- 基)-N，N，N'，N'四甲基脈鐵六氣憐酸鹽；"CDI"是指1，1^-幾基二咪挫；"DDQ"是指2,3-二氯- 5,6-二氯基-1,4-苯釀；氣地〇3"是指2-二環(huán)己基麟基-2' ,4' ,6'-Ξ異丙基聯(lián)苯；"MTBE"是 指甲基叔下基酸；"mins"是指分鐘；"HPLC'是指高效液相色譜法；"Ac"是指如下結(jié)構(gòu)的乙酷 基取代基：
[0022]
[0023] 且術(shù)語"B0C'是指叔下氧幾基保護基。
[0024] 用于制備它們的藥學(xué)上可接受的鹽和常用方法是本領(lǐng)域眾所周知的。參見例如 Gould，P.L.，（'Salt selection for basic drugs/'International Journal of Pharmaceutics，33:201-217(1986) ;Bastin等人('Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities/'Organic Process Research and Development ,4:427-435(2000);和S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts，，' Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月D合成領(lǐng)域普通技術(shù)人 員可W理解，作為胺類的式I的化合物是有機堿，且它們易于使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知 的技術(shù)和條件被轉(zhuǎn)化并且分離為藥學(xué)上可接受的鹽。
[00巧]方案I
[0026]
巧027] 制備1
[002引 3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基-1H-日引噪
[0029]
[0030] 方案I，步驟A:將TFA( 114.4mmol)加入到用冰浴預(yù)冷卻的4-漠苯甲醒(76.2mmol)、 4-甲基日引噪（76.2mmo 1)和Ξ乙基硅烷(228.4mmo 1)在二氯甲燒（1 OmL)中的溶液中。將該混 合物溫?zé)嶂潦覝?，攬?小時。再加入Ξ乙基硅烷(228.4mmol )，用油浴將該混合物溫?zé)嶂?0 °C過夜。用水（lOOmL)稀釋該反應(yīng)體系，用二氯甲燒(2X100mL)萃取。分離，用水(2X100mL)和 鹽水(lOOmL)洗涂有機相。用硫酸鋼干燥有機相，過濾，減壓濃縮。通過硅膠(120g柱)快速色 譜法純化殘余物，用0-10%乙酸乙醋的石油酸溶液洗脫，得到標題化合物(8g，26.6mmol): MS(m/z):301(M+l)。
[0031 ]制備 2
[0032] 3-[ (4-漠苯基）甲基]-4-甲基-二氨嗎I噪
[0033]
[0034] 方案I，步驟B:將氯基棚氨化鋼（13.3mmol)加入到3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基- 1H-嗎I噪（26.6mmo 1)在乙酸（20mL)中的溶液中，在室溫攬拌過夜。用水(200mL)稀釋該反應(yīng) 體系，且加入碳酸氨鋼至達到pH = 6。用乙酸乙醋（3X100mL)萃取，用水（2X100mL)和鹽水 (lOOmL)洗涂合并的有機層。用硫酸鋼干燥有機層，過濾，減壓濃縮。通過快速色譜法純化 (120g硅膠柱），用0-15 %乙酸乙醋的石油酸溶液洗脫，得到標題化合物(2.2g，7.3mmo 1): MS (m/z):302(M+l)。
[003引 制備3
[0036] 乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-Ξ乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基- 二氨嗎l噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋
[0037]
[003引方案I，步驟C:將乙酸[(23,45,51?，65)-3,4,5,6-四乙酷氧基四氨化喃-2-基]甲醋 (10.6111111〇1)和3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基-二氨嗎|噪（10.6111111〇1)加入到乙酸（69.8111111〇1) 在甲醇（80mL)中的溶液中。在室溫攬拌過夜。通過玻璃釉料過濾該反應(yīng)混合物，用甲醇 (2X10mL)洗涂濾餅。真空干燥濾餅，得到標題化合物(2.3g，3.6mmol):MS(m/z): 632(M+H)。
[0039] 制備 4
[0040] 乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-Ξ乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基- 嗎隙-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋
[0041]
[0042] 方案 I，步驟 D:將氧化儘（IV)(172.5mmol)加入到乙酸[(2R，3R，4S，5R，6R)-3,4,5- Ξ乙酷氧基-6-[3-[(4-漠苯基）甲基]-4-甲基-二氨嗎|噪-1-基]四氨化喃-2-基]甲醋 (5.85mmol)在二氯甲燒(20mL)中的溶液中。在室溫攬拌48小時。通過娃藻±過濾該反應(yīng)體 系，減壓濃縮。用二氯甲燒/甲醇(30mL 10:1)處理粗產(chǎn)物，攬拌15分鐘。過濾得到的沉淀，用 甲醇(2X10mU沖洗濾餅。真空干燥濾餅，得到標題化合物，為無色固體(2.5g 3.97mmol):MS (m/z):630